专利名称：：达那唑阴道片制法及质量控制方法
技术领域：
：本发明涉及一种妇科痛经症状明显，但体征较轻的子宫内膜异位症新药达那唑阴道片制法及质量控制方法。技术背景目前，痛经及子宫内膜异位症严重威胁妇女健康。尽管妇科用药品种颇多，但使用及治疗均存在一定的问题:另外，目前已有达那唑栓上市，其存在贮存变形，遇体温融溶流失，污染衣物的问题；影响阴道生理PH值的问题。本发明的目的是克服现有品种的不足，提供一种光谱、髙效、速效、稳定、患者顺应性好的新型制剂并提供质量控制方法。
发明内容本发明是一种主要用于痛经症状明显，但体征较轻的子宫内膜异位症的新药物，阴道片较之栓剂、洗液、阴道泡腾片使用便利、直接、迅速，药物与病灶局部接触后，微量生理性分泌物使阴道片润湿崩解，弥掛分布，直接与病灶接触，发挥治疗作用.达那唑用于用于痛经症状明显，但体征较轻的子宫内膜异位症。使用方便，干净，不影响日常工作学习。本发明优点在于腔道局部用药，避免或减少全身用药可能的不良反应，病变部位药物有效浓度高，有利于发挥治疗作用，其加入的乳酸，乳酸钙缓冲体系使药物的PH与阴道生理ra相近的3.54,0之间，有效维护阴道生理环境，提供阴道有益菌群适宜的生存条件，促进疾病康复。本发明是这样实现的(1)(IOOO个制剂单位)达那唑25100g、填充剂乳糖30~180g、淀粉60500g、PH值缓冲物质乳酸钙60g、乳酸82g、粘合剂羟丙甲纤维素210g,助流剂二氣化硅650g、崩解剂微晶纤维素30300g、交联聚维酮20~200g，润滑剂硬脂酸镁l10g制成。本品的处方中辅料主要选自但不仅限于由填充剂白陶土、鄉石、淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精、甘露醇、转化糖、磷酸氢钙，PH缓冲体系乳酸/乳酸钙、枸樣酸/枸據酸盐、富马酸/富马酸盐、磷酸/磷酸盐、乙酸/乙酸盐，朋解剂羧甲基淀粉钠、微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素、羟丙基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钩铵，助流润滑剂二氧化硅、硬脂酸及其盐、精制氢化植物油、轻质液体石蜡、聚乙二醉4000和6000、滑石粉、十二烷基硫酸盐和视情况加入的表面活性剂如吐温-80、司齒:-60、溴化十六烷基钾铵制成的阴道片。达那唑阴道片优化处方为达那唑50g、乳糖65g、淀粉180.0g、乳酸钙60g、乳酸82g、羟丙甲纤维素3.0g、二氧化硅15.0g、微晶纤维素90.0g交联聚维酮60g(外加20g)、硬脂酸镁2.Og.本品主要制备步骤A预处理除乳酸外，将达那唑及辅料分别过7号筛。B达那唑阴道片颗粒制备称取处方量的达那唑和填充剂、PH值缓冲物质、部分崩解剂，选用适宜的黏合剂(可将表面活性剂加入其中)制粒，16目制粒，6070"C干燥，16目筛整粒，再加入处方量的助流润滑剂和剩余崩解剂，混匀。测颗粒含药量，计算标准片重。C压片选择适宜大小的梭形冲压片，片剂硬度控制在56kg。可以对以上制法进行不违背本发明实质的改进，也属于本发明的范畴。(2)本品的质量标准主要包括①酸度取本品适量(相当F1个单位制剂量)，研细，加水100ml，振摇10分钟后依法测定(中国药典2005年版二部附录VIH〉，pH值应为3.5~4.0。②融变时限取本品3片，依法检査(中国药典2005年版二部附录XB〉，均应在30分钟内全部融化，开孔金属圆盘可残留部分无固体硬心的软性团块。③含量测定照髙效液相色谱法(中国药典2005年版附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂乙腈-甲醇-水(4:4:3)为流动相；检测波长为285咖。理论板数按达那唑峰计算应不低于2500。测定法取本品5片，精密称定，取适量(相当于5mg达那唑)，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，滤过，取续滤液作为供试品溶液，另取经60匸减压干燥至恒重的达那唑对照品，制成每lml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液，取上述溶液各lOul,注入液相色谱仪，记录色谱图；。按外标法以峰面积计算，即得。每片含达那唑应为标示量的90.0110.0%具体实施方式实施例(1)处方达那唑50g、乳糖65g、淀粉180.0g、乳酸钙60g、乳酸82g、羟丙甲纤维素3.0g、二氧化硅15.0g、微晶纤维素90.Og交联聚维酮60g(外加20g)、硬脂酸镁2.0g.(2)制法A预处理除乳酸外，将达那唑、乳糖、淀粉、乳酸钙、二氧化硅、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过7号筛。B达那唑阴道片颗粒制备称取处方量的达那唑和乳糖、淀粉、乳酸钙、乳酸、微晶纤维素、交联聚维酮40g，用2條丙甲纤维素水溶液为黏合剂，16目制粒，607(TC干燥，16目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁、二氧化硅、和外加的交联聚维酮20g,混匀。测颗粒含药量，计算标准片重。C压片选择适宜大小的梭形冲压片，片剂硬度控制在56kg。稳定性试验1、主要试验仪器髙效液相色谱仪SPD"10ATVP岛津LC-10ATVP分析天平AY120岛津紫外可见分光光度计FWZ800-D犯岛津UV-24502、药品供试样品达那唑阴道片自制批号为070621070622070623对照品达那唑Danazol，批号100126-2004023、加速稳定性试验方法将达那唑阴道片(070621070622070623)双铝包装(拟上市售包装)，在温度40土21C,相对湿度75%±5%(饱和食盐水)的条件下放置6个月，分别于0个月、l个月末、2个月末、3个月末、6个月取样一次，按稳定性重点考察项目(性状、融变时限、含量)检测。4、长期稳定性试验方法将达那唑阴道片(070621070622070623)双铝包装(拟市售包装)在温度25士21C，相对湿度60%±10%的条件下放置。分别于0个月、3个月末、6个月末，按稳定性重点考察项目(性状、融变时限、含量)进行检测。5、稳定性试验结果达那唑阴道片加速试验(相对湿度75%±5*，温度40"C土2'C)下试验，长期试验(相对湿度60%±10%,温度25^C土2X:)分别连续观察6个月，其对性状、融变时限、含量等项目进行了检测，并在0月、6月末对微生物限度进行了考察，均无明显变化，符合质量标准的规定，达那唑阴道片质量稳定，长期稳定性试验仍在进行中，已完成的12个月表明质量稳定。包装材料对质量无影响，有效期暂定24个月。6、影响因素试验根据中国药典2005年版附录XIXC"药物稳定性试验指导原则"规定，采用中试产品的一批样品(批号070621)进行试验，试验条件分别为商温60"、髙湿9096(250、强光(4500Lx土500Lx)，分别于5、10天取样进行测定，与O天测定结果相比较。(1)高温试验取本品适量置于培养皿中，置60TC恒温箱中放置10天，分别于第5、IO天取样测定，与O天测定结果相比较。(2)高湿W验取样品适量置培养皿中，精密称定重量，再露置于恒湿的容器中，在温度25TC,相对湿度90%的条件下放置，于5、IO夭取样测定，与O天测定结果相比较。(3)强光照射取适量样品摊f培养皿中，露置于4500土500Lx照度放置，并于5、IO天取样测定，与O天测定结果相比较。结果依照药典规定，将达那唑阴道片在髙温、髙湿、强光照射下裸K放置10天，并在第5天、10天对性状、片重、含量进行了考察，与O犬结果相比较，除片重和髙湿环境下的片吸湿增重外，含量无明显变化，符合质量标准的规定。达那唑阴道片在高温、高湿、强光照射下质量稳定。安全性试验1、达那唑阴道片粘膜刺激性试验l.l试验目的观察达那唑阴道片多次置入兔阴道后，对家兔阴道粘膜产生的刺激反应情况，提示药物临床应用后粘膜可能出现的炎症、组织变性等不良反应。1.2试验材料1.2.l受试药物达那唑阴道片批号070621，阴性对照品除不含治疗药物外，其余同达那唑阴道片.1.2.2实验动物动物品种日本大耳白兔，提供单位河南省科学技术交流中心提供，许可证号scxk2005-0002,动物级别普通级，体重、性别2.02.5kg,雌性、无孕。动物数12只饲养条件普通级动物房.每笼l只，温度20±31C:湿度50%_70*:光照时间12小时.自由饮食，在实验室观察3天，未见异常。1.3试验方法将动物随即分成2组，每组6只，分别为用药组和阴性对照组。用特制的工具，缓慢将it那唑阴道片置入家兔阴道深部，阴性对照组用相同方法给药。每天给药1次，连续给药7天。末次给药24小时、48小时分别处死半数动物，剖开阴道，温水沖去残留物，观察给药处粘膜变化情况并取材，置10%的甲醛中固定后，进行病理组织学检査。1,4试驗果给药助间，各组家兔全身状况良好，动物活动自如，毛发光泽，进食及大小便正常，阴道口处无异常分泌物，未见明显异常反应各组家兔阴道黏膜组织肉眼观察未见充血、红肿、破损及糜烂等现象，病理纟月织学检査结果，用药组及阴性对照组各例阴道黏膜组织结构完整，未见出血、炎症及坏死，结果见表l。_表l达那唑阴道片局部给药后对兔阴道黏膜组织肉眼及组织学检査结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>1.5评价与结论在本试验条件下，达那唑阴道片对受试动物阴道粘膜无刺激性作用。2达那唑阴道片皮肤过敏性试验2.1试验目的通过动物皮肤重复接触受试物后，观察机体免疫系统反应在皮肤上的表现。2.2试验材料2.2.1受试药物:达那唑阴道片批号070621;试验用药将达那唑阴道片研成粉末状，用0.讽氯化钠注射液调成糊状(浓度约40%〉，用前配制:对照品O.讽氯化钠注射液，06082630,河南竹林众生制药有限公司提供。2.2.2实验动物动物品种皿Hartley豚鼠。提供单位河南省科学技术交流中心提供。体重、性别300~350g，雌雄各半。动物数40只'饲养条件昝通级动物房，每笼5只，温度20土3"C:湿度30%-70%;光照时间12小时，自由饮食。在实验室观察5天，未见异常。阳性致敏物2，4-二硝基氯代苯(DNCB)，天津市光复精细化工研究所生产，批号20030217。致敏用70先乙醇配成11fe溶液备甩。激发将上液稀释成0.1%备用。2.3试验方法2.3.1试验分组将豚鼠按体噩性别随机分成三组，第一组20只，给受试物达那唑阴道片，第二组10只，为空白对照(给生理盐水)，第三組10只，为阳性物对照组(给DNCB)。2.3.2试验主要步骤2.3.2.1.于给受试物前24小时将豚鼠背部两侧毛用电动剃刀去除，去毛范围每侧约4X6平方厘米。2.3.2.2.致敏接触取达那唑阴道片糊状物0.2ml均匀涂在动物左侧脱毛区。用薄膜覆盖，外敷纱布，而后用胶布粘贴固定，持续6小时。第7犬和第14天，以同样方法重复一次。空白对照组给生理盐水0.2ml;阳性对照组给196二硝基氯代苯0.2ml，方法同上。2.3.2.3激发接触于末次给受试物致敏后14天，将达那唑阴道片糊状物0.2ml涂于豚鼠背部右侧脱毛区，空白对照组用生理盐水0.2ml、阳性对照组用0.196二硝基氯代苯0.2ml，给药方法同上。6小时后去掉受试物，即刻观察，然后f24、48、72小时再次观察皮肤过敏反应情况，按表1评分。表l皮肤过敏反应评分标准<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>2.4、结果判断与评价根据试验组与对照组豚鼠皮肤反应的差别，按表l判断达那唑阴道片对皮肤过敏反应性质。结果首次致敏后6小时，除去覆盖物后观察，生理盐水对照组、用药组动物皮肤无明显变化，阳性对照组有6只出现轻度红斑，72小时后逐渐消退；第二次致敏后，生理盐水对照组、用药组动物皮肤无明显变化，阳性对照组有5只出现中度红斑3只出现轻度水肿第三次致敏后，生理盐水对照组、用药组动物皮肤无明显变化；m性对照组有7只出现中度红斑4只水肿。激发后不同时间观察，生理盐水对照组、用药组动物皮肤无红斑及水肿，无皮肤过敏反应；阳性组不同时间观察结果见表2表2达那唑阴道片皮肤过敏试验反应评价<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>2.5结论各组动物按上述方法给药后，用药组、生理盐水组均未有红斑和水肿形成，达那唑阴道片皮肤过敏反应呈阴性。权利要求1达那唑阴道片制法及质量控制方法，其特征在于处方为(1000个制剂单位)达那唑25～100g、填充剂乳糖30～180g、淀粉60～500g、PH值缓冲物质乳酸钙60g、乳酸82g、粘合剂羟丙甲纤维素2～10g，助流剂二氧化硅6～50g、崩解剂微晶纤维素30～300g、交联聚维酮20～200g，润滑剂硬脂酸镁1～10g制成。辅料主要选自但不仅限于由填充剂白陶土、蒙脱石、淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精、甘露醇、转化糖、磷酸氢钙，PH缓冲体系乳酸/乳酸钙、枸橼酸/枸橼酸盐、富马酸/富马酸盐、磷酸/磷酸盐、乙酸/乙酸盐，崩解剂羧甲基淀粉钠、微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素、羟丙基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钨铵，助流润滑剂二氧化硅、硬脂酸及其盐、精制氢化植物油、轻质液体石蜡、聚乙二醇4000和6000、滑石粉、十二烷基硫酸盐和视情况加入的表面活性剂如吐温-80、司盘-60、溴化十六烷基钾铵制成的阴道片。2.权利要求1所述的达那唑阴道片制法及质量控制方法,其特征在于优化处方为达那唑50g、乳糖65g、淀粉180.0g、乳酸钙60g、乳酸82g、羟丙甲纤维素3.0g、二氧化硅15.0g、微晶纤维素90.0g交联聚维酮60g(外加20g)、硬脂酸镁2.0g。3.权利要求1所述的达那哇阴道片制法及质量控制方法，其特征在于主要制备步骤为A预处理除乳酸外，将达那唑及辅料分别过7号筛。B达那唑阴道片颗粒制备称取处方量的达那唑和填充剂、PH值缓冲物质、部分崩解剂，选用适宜的黏合剂(可将表面活性剂加入其中)制粒，16目制粒，6070'C干燥，16目筛整粒，再加入处方量的助流润滑剂和剩余崩解剂，混匀。测颗粒含药量，计算标准片重。C压片选择适宜大小的梭形冲压片。4.权利要求1所述的达那唑阴道片制法及质量控制方法，其特征在于质量标准主要包括①酸度取本品适量(相当于1个单位制剂量)，研细，加水100ml，振摇10分钟后依法测定(中国药典2005年版二部附录VIH),pH值应为3.54.0。②融变时限取本品3片，依法检査(中国药典2005年版二部附录XB),均应在30分钟内全部融化，开孔金属圆盘可残留部分无固体硬心的软性团块。③含量测定照髙效液相色谱法(中国药典2005年版附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅垸键合硅胶为填充剂；乙腈-甲醇-水(4:4:3)为流动相；检测波长为285nm。理论板数按达那唑峰计算应不低于2500。测定法取本品5片，精密称定，取适量(相当于5mg达那唑)，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，滤过，取续滤液作为供试品溶液，另取经60'C减压干燥至恒重的达那唑对照品，制成每lml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液，取上述溶液各10lU,注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，即得。每片含达那唑应为标示量的90.0110.0%。全文摘要本发明涉及一种妇科痛经症状明显，但体征较轻的子宫内膜异位症治疗的新药达那唑阴道片的制法及质量控制方法。主要用于痛经症状明显，但体征较轻的子宫内膜异位症；优点在于腔道局部用药，避免或减少全身用药可能的不良反应，病变部位药物有效浓度高，有利于发挥治疗作用，其加入的乳酸，乳酸钙缓冲体系使药物的PH与阴道生理PH相近的3.5～4.0之间，有效维护阴道生理环境，提供阴道有益菌群适宜的生存条件，促进疾病康复。文档编号A61P15/02GK101283988SQ20081004927公开日2008年10月15日申请日期2008年2月28日优先权日2008年2月28日发明者王世锋申请人:王世锋