1-没食子酸乙酯-2-取代苯氧甲基苯并咪唑类化合物及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一类1-没食子酸乙酯-2-取代苯氧甲基苯并咪唑化合物，其合成方法如下：以1-羟乙基-2-取代苯氧甲基苯并咪唑类化合物和3,4,5-三乙酰没食子酰氯为反应物，在三乙胺作条件下进行酯化反应，再经过脱乙酰作用得到1-没食子酸乙酯-2-取代苯氧甲基苯并咪唑类化合物。本发明公开的1-没食子酸乙酯-2-取代苯氧甲基苯并咪唑类化合物中既含有没食子酸酯活性结构又含有2-取代苯氧甲基苯并咪唑活性结构，通过活性叠加或协同作用，使其生物活性得到进一步曾强。本发明采用乙酰保护酯化法，避免了没食子酸三个活性羟基上副反应的产生，为合成没食子酸酯化苯并咪唑类化合物提供了一种新的途径。另外，本发明所用的溶剂可回收利用，且合成条件简单、工艺成熟，具有非常强的可操作性。
【专利说明】1-没食子酸乙酯-2-取代苯氧甲基苯并咪唑类化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机化合物及其制备【技术领域】，具体涉及一类1-没食子酸乙酯-2-取代苯氧甲基苯并咪唑类化合物以及它们的制备方法。
【背景技术】
[0002]没食子酸，又称五倍子酸、掊酸，化学名称为3，4，5-三羟基苯甲酸，具有抗病原微生物、抗氧化、抗辐射、抗肿瘤等多种生物活性，且可以通过酯化、甲基化、脱羧、酰化等多种反应制备其衍生物，在医药、食品和化工等领域有广泛的应用。当没食子酸的羧基与醇反应形成酯化产物后，其脂溶性可以得到增加。没食子酸酯类化合物主要用于油脂或油基食品的抗氧化、水果及蔬菜的保鲜。另外，没食子酸酯类化合物还可用于抗微生物(如沙门氏菌等)、抑制生物酶(如角鲨烯环氧化酶等)、病毒性疾病、对心脑血管疾患、胃溃疡、细菌性感染性疾病、病毒性肝炎等 均有一定的疗效，在化妆品、饲料、光敏热敏材料等领域也有着广泛的用途，因此，没食子酸酯类化合物的合成及产物的应用性能研究受到人们越来越多的重视。尽管如此，没食子酸类化合物的生物活性，尤其是在抗菌作用方面，其效果还有待进一步提闻。
[0003]苯并咪唑类化合物是一种含有两个氮原子的苯并杂环化合物，具有抗菌、抗癌、镇痛消炎、抗风湿、驱虫等多种生物活性，例如，苯并咪唑类化合物作为一类高效、低毒、广谱的有机抗菌剂，在农药和医药领域有着广泛的应用。在农业上可防治麦类黑穗病、赤霉病、水稻稻瘟病、纹枯病、瓜类白粉病、炭疽病、灰霉病和花卉病害等多种真菌病害，常用的有苯菌灵、多菌灵、硫菌灵、甲基硫菌灵、噻菌灵、麦穗宁等。在医药领域，以苯并咪唑环构筑的药物分子，呈现出广泛的生物活性，如作为组胺受体拮抗剂、质子泵抑制剂、抗高血压、抗寄生虫、抗菌、抗真菌、抗病毒、抗癌、镇痛等。由于苯并咪唑类化合物具有特殊的结构、生理活性和反应活性等，几十年来，人们不断对其结构进行修饰，期望活得活性更高、毒性更低的新化合物。
[0004]如果通过酯化反应将苯并咪唑类化合物与没食子酸拼接到一个分子中，便能得到一类同时具有苯并咪唑类化合物和没食子酸酯类化合物的双重生物活性的化合物，进一步提高新化合物的生物活性。但是，到目前为止，这样一类既具有苯并咪唑类结构，又具有没食子酸酯类结构的1-没食子酸乙酯-2-取代苯氧甲基苯并咪唑化合物还未曾有人报道。
[0005]没食子酸酯的合成方法主要有直接酯化法、羟基保护酯化法和生物酶合成法。直接酯化法主要用于没食子酸烷基酯的合成；生物酶合成法主要是利用单宁酶在非水相中合成没食子酸烷基酯；而非没食子酸烷基酯化合物的合成多采用羟基保护酯化法。由于没食子酸的三个羟基有较强的反应活性，为了避免大量副产物的出现，采用乙酰化保护酯化法合成1-没食子酸乙酯-2-取代苯氧甲基苯并咪唑类化合物是非常有必要的。
[0006]因此，采用乙酰保护酯化法，将1-羟乙基-2-取代苯氧甲基苯并咪唑类化合物与3,4, 5-三乙酰没食子酰氯化合物反应，再通过去乙酰作用，可以制备出一类同时具有苯并咪唑化合物生物活性和没食子酸酯化合物生物活性的新的苯并咪唑类衍生物。
【发明内容】
[0007]本发明的目的之一在于提供一种新的1-没食子酸乙酯-2-取代苯氧甲基苯并咪唑类化合物。
[0008]本发明的目的之二是提供一种合成上述1-没食子酸乙酯-2-取代苯氧甲基苯并咪唑类化合物的方法。
[0009]为了达到本发明的目的，本发明人根据活性基团叠加原理和分子设计原理，一方面考虑将具有多种生物活性的苯并咪唑结构引入到没食子酸类化合物中，以产生加合或协同作用，使其具有更强的生物活性；另一方面，考虑到取代基的类型对苯并咪唑类化合物生物活性的影响，我们设计了一类含2-取代苯氧甲基苯并咪唑结构的没食子酸酯类化合物，将没食子酸酯结构固定在苯并咪唑的N位的羟乙基上，期望提高产物的生物活性。
[0010]根据以上的设计指导思想，本发明提供了一类1-没食子酸乙酯-2-取代苯氧甲基苯并咪唑类化合物，该类化合物具有(I)所示的结构通式:
【权利要求】
1.权利要求1、1-没食子酸乙酯-2-取代苯氧甲基苯并咪唑类化合物，该类化合具有下列化学结构:
2.权利要求2、一种权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于该方法的反应路线和步骤如下:
3.第二，停止反应，静置至室温后，加入与三乙胺等摩尔的体积分数为10%的盐酸水溶液，搅拌5分钟，分液，弃去水相，收集溶剂相。
4.第三，将溶剂相置于反应容器中，加入摩尔数为3，4，5-三乙酰没食子酰氯化合物(2)的I~9倍的水合肼溶液，常温下搅拌反应0.5小时，再加入与水合肼等摩尔的质量分数为5%的乙酸水溶液，常温搅拌反应10分钟，过滤，得到固相粗产物，然后提纯得到化合物(I)的纯品。
5.权利要求3、根据权利要求2中所述的制备权利要求1中化合物(I)的方法，其特征在于该方法中所用溶剂为N、N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯化碳、三氯化碳、四氯化碳或戊烷中的任一种。
【文档编号】C07D235/12GK104016926SQ201410281844
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2014年6月23日 优先权日:2014年6月23日
【发明者】辜海彬, 王治远, 陈武勇 申请人:四川大学