2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：（a）N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺与多聚甲醛在有机溶剂中，在酸存在的条件下在回流温度下发生还原反应，得到2-（N-异丁氧基甲酰胺基）乙烷基异氰；（b）2-（N-异丁氧基甲酰胺基）乙烷基异氰与硼氢化钠在非质子溶剂中，在20℃~30℃下发生还原反应，得到式2-(甲基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯。本发明的方法的两步反应收率相对都较高，且成本较低，产生的废液较少，便于工业化生产。该方法的反应式如下：。
【专利说明】2-(甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药中间体，更特别涉及一种2-(甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯的 合成方法。
【背景技术】
[0002] 甲基乙二胺是重要的精细化工及医药中间体，可用于制备抗生素利福平 (rifampicin)、抗均药培氟沙星（pefloxacin)、二氟沙星（difloxacin)等，由于裸露的氨 基容易发生氧化和取代反应导致生成伯氨基和仲氨基的混合物，为了使分子能够进行单氨 基化反应，需要对氨基进行选择性保护，2-(甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯就是Boc保护 基选择性保护伯胺基的产物，用2-(甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯取代N-甲基乙二胺进 行反应，能有效提高反甲基N烷基烷基化的指向性，避免N-甲基乙二胺裸露N原子参与N 烷基化引入单烷基与二烷基副产物，进而提高反应收率与产物纯度。
[0003] 目前，2-(甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成路线主要有以下几条： (1) 乙醇胺为原料与二碳酸二叔丁酯反应得到N-B0C-乙醇胺，N-B0C-乙醇胺与甲 基磺酰氯反应得到的产物与甲胺反应得到2_(甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯（Patent : Purkayastha Subhasish ；Dey,Subhakar,Sewell Street,North Billerica,W02008/105896 A2)。但是，该方法中第二步反应选择性差，反应同时生产大量的二烷基化副产物，通过重结 晶提纯很难得到纯品，具体路线如下：
【权利要求】
1. 一种2-(甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： (a) 式（1)化合物N-叔丁氧羰基-1，2-乙二胺与多聚甲醛在有机溶剂中，在酸存在的 条件下在回流温度下发生还原反应，得到式（II)化合物2- (N-异丁氧基甲酰胺基）乙烷基 异氰，所述有机溶剂为甲苯或苯； (b) 步骤（a)中得到的式（II)化合物2- (N-异丁氧基甲酰胺基）乙烷基异氰与硼氢化 钠在非质子溶剂中，在20°C ~30°C下发生还原反应，得到式（III)化合物2-(甲基氨基）乙 基氨基甲酸叔丁酯； 该方法的反应式路线如下：
2. 根据权利要求1所述的2-(甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在 于：在步骤（a)中，所述酸为乙酸或对甲苯磺酸。
3. 根据权利要求2所述的2-(甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在 于：所述乙酸或对甲苯磺酸的用量为多聚甲醛的质量的〇. 59Γ2%。
4. 根据权利要求3所述的2-(甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在 于：所述乙酸或对甲苯磺酸的用量为多聚甲醛的质量的1%。
5. 根据权利要求1所述的2-(甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在 于：在步骤（b)中，所述非质子溶剂选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的一种或两种。
6. 根据权利要求1所述的2-(甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在 于：在步骤（a)中，所述还原反应的时间为4~6小时。
7. 根据权利要求1所述的2-(甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在 于：在步骤（b)中，所述还原反应的时间为：Γ5小时。
【文档编号】C07C271/20GK104086460SQ201410301872
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2014年6月30日 优先权日:2014年6月30日
【发明者】吕敏杰, 张海燕, 王桂春, 孙方超 申请人:苏州昊帆生物科技有限公司