专利名称：1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种1，5- 二氮杂环辛烷-I-甲酸叔丁酯的合成方法。
背景技术：
I, 5- 二氮杂环辛烷-I-甲酸叔丁酯是一个比较重要的中间体，其衍生物具有很高的生物活性，能作为组胺Hl受体拮抗剂(US5624948A)治疗支气管哮喘；能促进智力发展，抗老年痴呆症和儿童多动症(Bioorg. Med. Chem. Lett.，2012，22，1936-1939)。1，5_ 二氮杂环辛烷-I-甲酸叔丁酯的合成方法，如氨基丙醇和氯丙醇在碳酸二叔丁酯存在下，通过缩合反应生成双3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯，然后与对甲苯磺酰氯反应，与对甲苯磺酰胺关环生成两个氮原子都连有对甲苯磺酰基的1，5-二氮杂环辛烷衍生物，该化合物经氢溴酸处理后得到1，5- 二氮杂环辛烷二氢溴酸盐，然后与碳酸二叔丁酯反应得到1，5- 二氮杂环辛烧 _1_ 甲酸叔丁酯(Acta Chemica Scandinavica, 1991，45 (6)，621),该方法合 成路线较长，后处理麻烦，不能较大规模生产；用氢溴酸脱对甲苯磺酰基对反应设备抗腐蚀要求高，不利于环保；最后一步与碳酸二叔丁酯反应收率只有10%，收率太低，后处理太难。还有人通过丙二醇与对甲苯磺酰氯反应后与对甲苯磺酰胺缩合生成两个氮原子都连有对甲苯磺酰基的1，5-二氮杂环辛烷衍生物，该化合物经氢溴酸处理后得到1，5_ 二氮杂环辛烷二氢溴酸盐，然后与碳酸二叔丁酯反应得到1，5- 二氮杂环辛烷-I-甲酸叔丁酯(J. M. C.，2006，49(11), 3159; Indian J. Chem. section B, 1988，27，790)。该方法缺点如下(O丙二醇与对甲苯磺酰氯反应后与对甲苯磺酰胺进行缩合反应的收率只有20%，后处理麻烦；(2)用氢溴酸脱对甲苯磺酰基对反应设备抗腐蚀要求高，不利于环保(3)最后一步与碳酸二叔丁酯反应收率只有10%，收率太低，后处理太难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种1，5-二氮杂环辛烷-I-甲酸叔丁酯的合成方法，克服现有方法收率低，操作复杂，后处理麻烦，对设备和环保要求高，不适合大规模生产等缺点。本发明的反应原理如下通过氨基丙醇和氯丙醇在碳酸二叔丁酯(BOC2O)存在下通过缩合生成双3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯，和对甲烷磺酸酰氯(MsCl)生成对甲烷磺酸酰酯，然后与对甲苯磺酸酰胺(TsNH2)反应得到5-对甲苯磺酰基1，5-二氮杂环辛烷-I-甲酸叔丁酯，最后经钠在异丙醇中反应得到1，5- 二氮杂环辛烷-I-甲酸叔丁酯。反应式如下
权利要求
1.1，5-二氮杂环辛烷-I-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于反应式如下
2.根据权利要求I所述的1，5-二氮杂环辛烷-I-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于步骤(I)的所用到的反应溶剂为水和甲醇，反应温度为加热回流，反应时间为15-24小时，3-氨基-丙醇和3-氯-I-丙醇的的摩尔比是2:1。
3.根据权利要求I所述的1，5-二氮杂环辛烷-I-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于步骤(2)双3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯和甲磺酰试剂，在缚酸剂作用下发生甲磺酰化反应，甲磺酰试剂为甲烷磺酰氯，缚酸剂为三乙胺，反应温度为0°C，反应时间为I小时；甲烷磺酰氯和双3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯的摩尔比是I. 9: I。
4.根据权利要求I所述的1，5-二氮杂环辛烷-I-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于步骤(3)在氮气保护下，化合物3在碱的作用下与对甲苯磺酸酰胺反应，分子间关环，反应溶剂为DMF,所用碱为氢化钠，反应温度为80°C，反应时间为搅拌过夜。
5.根据权利要求I所述的1，5-二氮杂环辛烷-I-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于步骤(4)化合物4脱除保护基对甲苯磺酰基，反应试剂为金属钠，溶剂为异丙醇，加热回流，反应时间为3小时；金属钠和1，5-二氮杂环辛烷-I-甲酸叔丁酯的比例为摩尔比53:1。
全文摘要
本发明涉及一种1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于步骤如下:(1)氨基丙醇和氯丙醇在碳酸二叔丁酯存在下通过缩合生成双3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯；(2)双3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯和对甲烷磺酸酰氯发生甲磺酰化反应生产化合物3,甲磺酰试剂为甲烷磺酰氯,缚酸剂为三乙胺,反应温度为0℃,反应时间为1小时；(3)在氮气保护下，化合物3与对甲苯磺酸酰胺反应得到5-对甲苯磺酰基1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯，该反应为分子间关环反应;(4)步骤(3)的产物脱除保护基对甲苯磺酰基，得到终产物。本发明路线简洁,操作和后处理方便，原料易得、成本低,总收率高。
文档编号C07D245/02GK102924390SQ20121032809
公开日2013年2月13日 申请日期2012年9月7日 优先权日2012年9月7日
发明者徐卫良, 左兵, 徐炜政 申请人:苏州康润医药有限公司