一种富马酸卢帕他定杂质j的制备及检测方法
【专利摘要】一种富马酸卢帕他定杂质J的制备方法，它主要包括一化学结构式(1)所示的富马酸卢帕他定杂质J，它包括如下步骤：a)式(2)化合物富马酸卢帕他定与双氧水溶液反应，得到式(1)化合物3-{[4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11-烯基-)-1-哌啶基]甲基]}-1-丙酸-5-甲基吡啶内盐粗品，即富马酸卢帕他定杂质J粗品；b)式(1)富马酸卢帕他定杂质J粗品经过提纯得到富马酸卢帕他定杂质J纯品；通过对此富马酸卢帕他定杂质的制备，为富马酸卢帕他定杂质的定性及定量分析提供对照品，从而提高富马酸卢帕他定的质量标准，为富马酸卢帕他定的安全用药提供了指导。
【专利说明】一种富马酸卢帕他定杂质J的制备及检测方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及的是一种抗过敏药物富马酸卢帕他定杂质的制备及检测方法，属于药 物化学【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 富马酸卢帕他定作为一种组胺和血小板凝聚的双重拮抗剂，主要应用于治疗过敏 性鼻炎和荨麻疹等过敏性疾病。富马酸卢帕他定自2003年3月以片剂方式首次在西班牙上 市以来，至今已经英国、各欧盟成员国、中美洲多个国家等全球多个国家上市，我国在2013 年批准了国内制药企业生产富马酸卢帕他定原料药及制剂。该药品的具有广阔的市场前 旦 -5^ 〇
[0003] 任何影响药物纯度的物质均称为杂质，一般而言，杂质是指在生产和储存过程中 引进或产生的药物以外的其他化学物质，其来源大致可分两类，一是由其生产工艺和原辅 料带入的杂质，称之为工艺杂质；二是经稳定性实验确证的在存储过程中产生的降解产物， 即降解杂质。
[0004] 杂质检测是药品质量控制的一个重要环节，通过杂质的检测，弄清楚药品中杂质 的来源、性质、检测方法及其限量，可以优化药品制造工艺，进而避免杂质的产生或将杂质 降低到最低限度，从多方面保证和提高药品质量。
[0005] 药品的不良反应除与活性成分自身的生理活性有关外，与药品中存在的杂质有密 切的关系。所以规范地进行药品杂质的研究，并将杂质控制在一个安全、合理的限度范围之 内，将直接关系到富马酸卢帕他定的质量和安全性。
[0006] 开发药品过程中的杂质研究，应严格按照国家有关药品注册申报的要求进行研 究，也可以参照ICH的文本Q3A (新原料药中的杂质）和Q3B (新制剂中的杂质）进行研究， 并对杂质的安全性和降解杂质进行安全性评价，其具体要求有如下几点：
[0007] 1.对合成、纯化和储存中实际存在的杂质和潜在的杂质，应采用有效的分析方法 进行检测；
[0008] 2.对于表观含量在0. 1 %及其以上的杂质以及表观含量在0. 1 %以下的具有强烈 生物作用的杂质或毒性杂质予以定性或确证其结构；
[0009] 3.对在稳定性试验中出现的降解杂质，也应按上述要求进行研究；
[0010] 4.新药质量标准中的杂质检查项目应包括经研究和稳定性考察检出的，并且在批 量生产中出现的杂质和降解杂质，并包括相应的限度；
[0011] 5.除降解杂质和毒性杂质外，在原料药中已经控制的杂质，在制剂中一般不再控 制；
[0012] 为了保证用药安全，原料药和制剂中的每一个杂质都必须进行安全性评估，即必 须建立确保安全性的杂质限度，ICH准则要求：药物中杂质的限度为0. 1% (对毒性药物限 度更低），高于此水平的所有未知杂质应鉴别出来。
[0013] 对于富马酸卢帕他定杂质的制备方法研究意义重大，它可以用于富马酸卢帕他定 原料药和制剂生产中的杂质定性及定量分析，从而可以提高富马酸卢帕他定原料药及制剂 的质量标准，为人民群众的用药安全提供指导。
[0014] 本发明公开的富马酸卢帕他定的杂质3-{[4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6] 环庚烷[l，2-b]批啶-11-烯基-)-1-哌啶基]甲基]}-1_丙酸-5-甲基吡啶内盐，是新发 现的富马酸卢帕他定降解杂质，该化合物未见文献报道。世界专利W02012001120描述了 另外一种富马酸卢帕他定的降解杂质3-{[4-(8_氯-5, 6-二氢-11H-苯并[5, 6]环庚烷 [l，2-b]吡啶-11-烯基-)-1-哌啶基]甲基]}-1-(1,2-二羧乙基）-5-甲基吡啶内盐，该 杂质与本发明公开的杂质J不同。
【发明内容】
[0015] 本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，而提供一种富马酸卢帕他定杂质J 的制备及检测方法，它针对式（1)化合物对富马酸卢帕他定的质量和安全性的影响，通过 对富马酸卢帕他定降解杂质式（1)化合物的制备及结构鉴定，为富马酸卢帕他定的定性和 定量分析提供对照品，从而提高富马酸卢帕他定的质量标准，为富马酸卢帕他定的安全用 药提供指导。
[0016] 本发明在富马酸卢帕他定合成过程中，分离出一种富马酸卢帕他定杂质化合物 3_ {[4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5, 6]环庚烷[l，2-b]批啶-11-烯基-)-1-哌啶基] 甲基]}-1-丙酸-5-甲基吡啶内盐，并提供了一种制备该杂质的合成方法。
[0017] 本发明的目的是通过如下技术方案来完成的，一种富马酸卢帕他定杂质J的制备 方法，它主要包括一化学结构式（1)所示的富马酸卢帕他定杂质J，所述的制备方法包括如 下步骤：
[0018]
【权利要求】
1. 一种富马酸卢帕他定杂质J的制备方法，它主要包括一化学结构式（1)所示的富马 酸卢帕他定杂质J，其特征在于所述的制备方法包括如下步骤：
a) 式（2)化合物富马酸卢帕他定与双氧水溶液反应，得到式⑴化合物 3_ {[4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5, 6]环庚烷[l，2-b]批啶-11-烯基-)-1-哌啶基] 甲基]}-1-丙酸-5-甲基吡啶内盐粗品，即富马酸卢帕他定杂质J粗品； b) 式（1)富马酸卢帕他定杂质J粗品经过提纯得到富马酸卢帕他定杂质J纯品。
2. 根据权利要求1所述的富马酸卢帕他定杂质J的制备方法，其特征在于： 所述步骤a)中所采用方法是：取富马酸卢帕他定10g，置1000ml三颈瓶中，加入30? 60倍重量的浓度30%?50%的双氧水溶液，控制反应温度70?90°C，搅拌反应6?12小 时，反应结束后放冷至室温，取出过滤，滤液减压浓缩蒸干，得式（1)富马酸卢帕他定杂质J 粗品。
3. 根据权利要求1或2所述的富马酸卢帕他定杂质J的制备方法，其特征在于： 所述步骤b)所采用的方法是：将式（1)富马酸卢帕他定杂质J粗品用54%?70%甲 醇水溶液溶解，加2g活性炭脱色，通过制备色谱法进一步纯化，HPLC跟踪检测，收集液蒸干 后再经半制备色谱脱盐，蒸干收集液得式（1)所示富马酸卢帕他定杂质J纯品。
4. 根据权利要求3所述的富马酸卢帕他定杂质J的制备方法，其特征在于： 所述的步骤b)中，所述半制备色谱脱盐所采用的条件为： 色谱柱：采用粒径10 μ m的C18填料，用异丙醇勻楽后装柱（250mmX80mm); 流动相：62%的甲醇水溶液，其中含0. 6%的冰醋酸和0. 4%的三乙胺； 流动相流速：200ml/min ; 检测波长：247nm ; 进样量：80ml ; 收集保留时间为13. 5min处的峰相对应的被分析物。
5. 根据权利要求3所述的富马酸卢帕他定杂质J的制备方法，其特征在于： 所述的步骤b)中，所述半制备色谱脱盐所采用的条件为： 色谱柱：YMC C1810ym 10X250mm; 检测波长：247nm ; 流动相（梯度洗脱）：
流速：3ml/min ;进样量：2ml ; 收集保留时间为19min处的峰相对应的被分析物。
6. -种如权利要求1或2或3或4或5所述富马酸卢帕他定杂质J的检测方法，它采 用HPLC检测方法，其特征在于它主要包括以下步骤： 步骤1，式（1)富马酸卢帕他定杂质J对照溶液配制：取式（1)富马酸卢帕他定杂质 JlOmg，精密称取，置于50ml容量瓶中，加甲醇适量使其溶解并稀释至刻度，摇匀即得； 步骤2,供试品溶液的配制：富马酸卢帕他定原料药供试品溶液的配制：取富马酸卢帕 他定样品l〇mg，精密称定，置于50ml容量瓶中，加流动相适量使其溶解并稀释至刻度，摇匀 即得； 富马酸卢帕他定片供试品溶液的配制：取本品细粉适量，精密称定，加流动相溶解并稀 释制成每lml中含卢帕他定约0. 2mg的溶液，滤过，滤液作为供试品溶液； 步骤3,式（1)富马酸卢帕他定杂质J的含量测定：取以上对照溶液和供试品溶液 20 μ 1注入液相色谱仪，得到色谱图； 按外标法，计算式（1)富马酸卢帕他定杂质J的含量； 其中的色谱条件如下：以C18柱（250mmX4. 6mm，5 μ m)作为色谱柱，流动相为 0.005mol/L的庚烷磺酸钠溶液（含0.4%冰乙酸和0.4%三乙胺）-甲醇（30:70)，流动相 流速为1. Oml/min，检测波长为247nm，柱温为25°C。
【文档编号】C07D413/14GK104098557SQ201410313487
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2014年7月2日 优先权日:2014年7月2日
【发明者】徐承智, 朱金梁, 冯乾健, 李福高, 邵婷婷, 张翀, 陈丹龙, 赵源, 虞英民 申请人:杭州澳医保灵药业有限公司