Hdac抑制剂的制作方法
【专利摘要】抑制HDAC活性的式(I)的化合物：式中，A、B和D独立代表＝C-或＝N-；W是二价基团-CH＝CH-或CH2CH2-；R1是羧酸基(-COOH)，或可被一种或多种胞内羧酸酯酶水解成羧酸基的酯基；R2是天然或非天然α氨基酸的侧链；z是0或1；Y、L1和X1如权利要求中所定义。
【专利说明】HDAC抑制剂
[0001] 本发明专利申请是国际申请号为PCT/GB2007/003504,国际申请日为2007年9月 14日，进入中国国家阶段的申请号为200780037335. 9,名称为"HDAC抑制剂"的发明专利申 请的分案申请。
【技术领域】
[0002] 本发明涉及抑制组蛋白脱乙酰酶家族成员的化合物以及该化合物在治疗包括癌 症在内的细胞增殖疾病、聚谷氨酰胺病如亨廷顿病、神经变性疾病如阿耳茨海默病、自身免 疫性疾病如类风湿性关节炎和器官移植排斥、糖尿病、血液学疾病、炎性疾病、心血管疾病、 动脉粥样硬化以及感染的炎性后遗症中的应用。
【背景技术】
[0003] 在真核细胞中，DNA被组蛋白包裹以形成染色质。大约150个DNA碱基对在组蛋 白八聚体（组蛋白2A、2B、3和4各两个）周围被包裹两次从而形成染色质的基本单位一核 小体。染色质的有序结构需要被修饰以转录相关基因。转录调节是分化、增殖和凋亡的关 键，因此被密切控制。对染色质结构改变的控制（以及因此对转录的控制）受组蛋白的共价 修饰调节，最显著的是N-末端尾巴。对氨基酸侧链的共价修饰（例如甲基化、乙酰化、磷酸 化和泛素化）是由酶介导的（有关组蛋白的修饰以及它们在转录调节中的作用的综述可在 S.L Berger，Oncogene，2001，20, 3007-3013中找到。对于组蛋白的乙酰化和转录的综述， 参见 M. Grunstein，Nature, 1997, 389, 349-352 ;Α· P. Wolffe，Science, 1996, 272, 371-372 ; 以及 P. A. Wade 等，Trends Biochem Sci，1997, 22,128-132)。
[0004] 组蛋白的乙酰化与具有转录活性的染色质区域有关，而具有低乙酰化水平的核小 体通常是转录沉默的。组蛋白的乙酰化状态受两类活性相对的酶控制：组蛋白乙酰转移酶 (HAT)和组蛋白脱乙酰酶（HDAC)。在转化的细胞中，据信HDAC的不适当的表达导致肿瘤 抑制因子沉默（关于HDAC在肿瘤发生中的作用的综述，可参见S. G. Gray和B. T. The，Curr Mol Med，2001，1,401-429)。该文献中已经描述了 HDAC酶抑制剂并显示它可诱导某些基因 的转录再激活，从而导致抑制癌细胞增殖、诱导凋亡和抑制肿瘤在动物中生长（相关综述， 可参见W.K. Kelly 等，Expert Opin Investig Drugs，2002,11，1695-1713)。这种发现提不， HDAC抑制剂有治疗癌症等增殖性疾病的治疗潜能（0. H. Kramer等，Trends Endocrinol, 2001,12, 294-300, D. M. Vigushin 和 R. C. Coombes, Anticancer Drugs,2002,13,1-13)。
[0005] 此外，其他人还提到异常的HDAC活性或组蛋白乙酰化与以下疾病和紊乱有关： 聚谷氨酰胺病如亨廷顿病（R.E. Hughes，Curr Biol，2002,12, R141-R143 ;A.McCampbell 等，Proc Soc Natl Acad 3。;[，2001，98，15179-15184 出.！10。1^17等，？1'0。300似1:1六。&(1 Sci，2003,100, 2041-2046)，其它神经变性疾病如阿耳茨海默病（B. Hempen和J. P. fcion， J Neuropathol Exp Neurol，1996,55,964-972)，自身免疫性疾病和器官移植排斥（S.Skov 等，Blood，2003,101，1430-1438 ;N.Mishra 等，J Clin Invest，2003,111，539-552)，糖 尿病（A. L. Mosley 和 S.Ozcan，J Biol Chem，2003, 278,19660-19666)和糖尿病并发症， 感染（包括原生动物感染（S. J.Darkin-Rattray 等，Proc Soc Natl Acad Sci，1996,93， 13143-13147))和血液学疾病包括地中海贫血（0. Witt 等，Blood，2003,101,2001-2007)。 这些文献中的观察结果提示，抑制HDAC对于这些疾病以及其它相关疾病应具有治疗益处。
[0006] 已经提出过许多类型的HDAC抑制剂化合物，这些化合物中的一些目前正在接受 关于治疗癌症的临床评价。例如，以下专利公开揭示了这种化合物：
[0007] US 5, 369, 108 WO 01/70675 WO 02/30879 WO 01/18171 WO01/38322 WO 02/26703 US 4, 254, 220 WO 02/069947 WO 02/26696 WO 03/082288 WO 02/22577 WO 03/075929 WO 03/076395 WO 03/()76400 WO 03/076401 WO 03/076421 WO 03/076430 WO 03/076422 WO 03/082288 WO 03/()87057 WO 03/092686 WO 03/066579 WO 03/011851 WO 04/013130 WO 04/110989 WO 04/092115 WO 04/224991 WO 04/076386 WO 05/() 14588 WO 05/018578 WO 05/019174 WO 05/004861 WO 05/007091 WO 05/030704 WO 05/013958 WO 05/028447 WO 05/026907 WO 06/0166
[0008] 本领域已知的HDAC抑制剂中有许多具有式（A)所示的结构模板：
[0009]
【权利要求】
1. 式α)的化合物或其盐、N-氧化物，水合物或溶剂合物：
其中 A、B和D独立代表=C-或=N-; W 是二价基团-CH = CH-或-CH2CH2-; 札是羧酸基（-COOH)，或可被一种或多种胞内羧酸酯酶水解成羧酸基的酯基； R2是天然或非天然α氨基酸的侧链； Υ 是键、_C( = 0)-、_S( = 0)2-、-C( = 0)0-、-C( = 0)NR3-、-C( = S)-NR3、-C( = ΝΗ) NR3或-S ( = 0) 2NR3-，其中R3是氢或任选取代的CrC 6烷基； L1是式-(△让1)111(〇)11仏11^ 2)1)-的二价基团，其中 m、η和p独立为0或1， Q是：（i)具有5-13个环成员的任选取代的二价单环或双环碳环或杂环基团，或（ii), 当m和p都是0时是式-Χ2-。1-或-Q1-^-的二价基团，其中X 2是-〇-、S_或NRA-，其中RA是 氢或任选取代的Ci-Q烷基，Q 1是具有5-13个环成员的任选取代的二价单环或双环碳环或 杂环基团， Aik1和Aik2独立代表任选取代的二价C3-C7环烷基，或任选取代的直链或支链的Q-C； 亚烷基、C2-C6亚烯基或(：2-(：6亚炔基，所述基团可任选含有或终止于醚（-0-)、硫醚（-S-)或 氨基（-NR a_)连接，其中RA是氢或任选取代的烷基； X1 代表键；-c( = 0);或-s( = o)2- ;-nr4c( = 〇)-、-c( = o)nr4-、-nr4c( = 0) nr5-、-nr4s( = o)2-或-s( = 0)2nr4-，其中R4和R5独立为氢或任选取代的Ci-C；烷基；和 Z是0或1 ; 前提是，当A、B和D各自为=C-，且W是-CH = CH-，Ri是羧酸基或其甲酯或叔丁酯时， R2不是色氨酸的侧链，即不是吲哚-3-基甲基。
2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A、B和D各自为=C-。
3. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A、B和D中的一个是=N-，而其他的各自 为=C-。
4. 如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，基团H0NHC( = 0)-W-连接到 含有A、B和C的环并位于基团R^CHNHYLl1 [CH2]Z-的间位或对位。
5. 如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，在基团RACHNHYLUoy z_中，z是0。
6. 如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，在基团RACHNHYLUoy z-中，Y是键。
7. 如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其特征在于，在基团R^CHNHYLUoy z-中，X1是键。
8. 如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其特征在于，在基团R^CHNHYLUoy z-中，Y和X1中的一个不是键，而L1是键。
9. 如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其特征在于，在基团R^CHNHYLUoy z-中，z是0, Y和X1各自为键，而L1是式- (AlkOjQKAlk%-的二价基团，其中m和p中 的一个是〇而另一个是1，且η是1。
10. 如权利要求9所述的化合物，其特征在于，Q选自下组：
其中Ε和G独立为CH或Ν。
11. 如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其特征在于，基团R^CHNHYLUoy,-选 自下组 A^CHNHSOf，R^CHNHCO-，R^CHNHC%-，R^CHMKCHlO-，和以下：
12. 如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其特征在于，基团-YLl1 [CH2] z-是-CH2-。
13. 如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，&是式-(C = 0) 0R9的酯基， 其中馬是'1?211?22(：，其中 (i) R2。是氢或任选取代的（Ci-C3)烧基烧基]b-或（C2_C 3)烯基-(Z1) a_[ (CfC3)烧基]b-，其中a和b独立为0或1，Z1是-〇-、_S-或-NR C_，其中Rc是氢或（CfC3) 烷基；且R21和R 22独立为氢或（C「C3)烷基-; (ii) R2Q是氢或任选取代的R12R13N-(CrC 3)烷基-，其中R12是氢或（CrC3)烷基和R 13是 氢或（Q-Cj烧基；或R12和R13与它们所结合的氮一起形成任选取代的5-或6-个环原子 的单环杂环或8-10个环原子的二环杂环系统，且R 21和R22独立为氢或沁-(：3)烷基-;或 (iii) R2CI和R21与它们所结合的碳一起形成任选取代的3-7个环原子的单环碳环或 8-10个环原子的二环碳环系统，且R 22是氢。
14. 如权利要求13所述的化合物，其特征在于，馬是甲基，乙基，正丙基或异丙基，正 丁基、仲丁基或叔丁基，环己基，烯丙基，苯基，苄基，2_，3-或4-吡啶基甲基，N-甲基哌 啶-4-基，四氢呋喃-3-基或甲氧基乙基。
15. 如权利要求13所述的化合物，其特征在于，R9是环戊基。
16. 如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，R2是环己基甲基、环己基、批 陡_3 -基甲基、仲丁基、叔丁基、I-节硫基甲基乙基、I-甲硫基甲基乙基或I-疏 基甲基乙基。
17. 如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其特征在于，R2是苯基、苄基、苯乙基、叔 丁氧基甲基或异丁基。
18. 如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其特征在于，馬是-01(013)2、环己 基、-CH 20 (t-Bu)、-CH2S (t-Bu)或苯基。
19. 如权利要求1所述的化合物，其选自下组： (2S)-环己基（{4-[(1Ε)-3-(羟氨基）-3-氧代丙-1-烯-1-基]苄基}氨基）乙酸环 戊酯， N- {4- [ (1E) -3-(羟氨基）-3-氧代丙-1-烯-1-基]苄基} -L-亮氨酸环戊酯， (2S)-环己基（{4-[3-(羟氨基）-3-氧代丙基]苄基}氨基）乙酸环戊酯， N- {4- [3-(羟氨基）-3-氧代丙基]苄基} -L-亮氨酸环戊酯， N- {4- [3-(羟氨基）-3-氧代丙基]苄基} -L-亮氨酸叔丁酯， (2S)-环己基[({6- [ (1E) -3-(羟氨基）-3-氧代丙-1-烯-1-基]吡啶-3-基}甲基） 氨基]乙酸环戊酯， N-({6-[(IE)-3-(羟氨基）-3-氧代丙-1-烯-1-基]吡啶-3-基}甲基）-L-亮氨酸 环戊酯， (2S)-环己基[({6-[3-(羟氨基）-3-氧代丙基]吡啶-3-基}甲基）氨基]乙酸环戊 酯， N-({6-[3-(羟氨基）-3-氧代丙基]吡啶-3-基}甲基）-L-亮氨酸叔丁酯， (2S)-环己基[({5- [ (1E) -3-(羟氨基）-3-氧代丙-1-烯-1-基]吡啶-2-基}甲基） 氨基]乙酸环戊酯， N-({5-[(IE)-3-(羟氨基）-3-氧代丙-1-烯-1-基]吡啶-2-基}甲基）-L-亮氨酸 叔丁酯， (2S)-环己基[({5-[3-(羟氨基）-3-氧代丙基]吡啶_2_基}甲基）氨基]乙酸环戊 酯， N-({5-[3-(羟氨基）-3-氧代丙基]吡啶-2-基}甲基）-L-亮氨酸叔丁酯， 以及其盐、N-氧化物、水合物或溶剂合物。
20. -种包含上述权利要求中任一项所述化合物以及药学上可接受的载体的药物组合 物。
21. 如权利要求1-19中任一项所述的化合物在制备用于治疗细胞增殖疾病、聚谷氨酰 胺病、神经变性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、器官移植排斥、糖尿病、血液学疾病或感 染的药物中的应用。
22. -种治疗细胞增殖疾病、聚谷氨酰胺病、神经变性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾 病、器官移植排斥、糖尿病、血液学疾病或感染的方法，该方法包括给患有这种疾病的对象 施用有效量的如权利要求1-19中任一项所述的化合物。
23. 如权利要求21所述的应用或如权利要求22所述的方法，其特征在于，用于治疗癌 细胞增殖、亨廷顿病或阿耳茨海默病。
24. 如权利要求21所述的应用或如权利要求22所述的方法，其特征在于，用于治疗类 风湿性关节炎。
25. 如权利要求20所述的药物组合物，所述药物组合物适合局部给药，且在化合物中， R2通过亚甲基-ch2-连接到与其连接的碳原子上。
【文档编号】C07D213/56GK104151200SQ201410312767
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2007年9月14日 优先权日:2006年10月6日
【发明者】A·H·戴维森, D·F·C·莫法特, F·A·戴, A·D·G·唐纳德 申请人:葛兰素史克知识产权发展有限公司