一种盐酸罗沙替丁醋酸酯关键中间体的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种合成盐酸罗沙替丁醋酸酯关键中间体N-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羟基乙酰胺的制备方法，其反应安全，条件温和，工艺简便，产品纯度高，从而更利于产业化。解决了传统方法制备条件苛刻，对工业设备、能耗和操作控制要求很高，安全隐患严重等问题。
【专利说明】一种盐酸罗沙替丁醋酸酯关键中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种合成化学原料药盐酸罗沙替丁醋酸酯关键中间体Ν-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羟基乙酰胺的制备方法，属于药物合成领域。
【背景技术】
[0002]盐酸罗沙替丁醋酸酯(Roxatidine acetate hydrochloride)为第四代H2受体拮抗剂，是一种优良的抗溃疡药物。用于治疗因消化性溃疡、应激性溃疡、出血性胃炎引起的上消化道出血。上市后以其临床疗效显著、迅速起效、副作用低、耐受性好等突出优势迅速占领市场。
[0003]目前，盐酸罗沙替丁醋酸酯的合成工艺大多采用以间羟基苯甲醛为起始原料，经四步反应得到产物，反应路线如式一:
[0004]尽管该路线比较成熟，但其中由2合成3步骤的反应条件为180°C以上高温、减压除水，不但对工业设备要求复杂，能耗大，操作不易控制，抬高了生产成本，而且生产中存在极大的易燃易爆安全隐患，多年来一直是困扰生产企业的技术难题。
[0005]4-二甲氨基吡啶(DMAP)是近年来广泛用于化学合成的新型高效催化剂，二环己基碳二亚胺(DCC)为常用的脱水剂，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)是个可溶于水的碳二亚胺，在酰胺合成中用作羧基的活化试剂。DMAP-DCC体系和DMAP-EDC体系都经常用来促进酯化和酰胺化等反应，有较高的催化能力，能够明显提高收率，反应条件温和，溶媒选择范围广，且副反应少、气味小、三废少，已成为有机合成中最常用的催化体系O
【发明内容】
[0006]传统的盐酸罗沙替丁醋酸酯合成工艺路线中，Ν-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羟基乙酰胺的制备条件苛刻，对工业设备、能耗和操作控制要求很高，安全隐患严重。针对该问题，本发明提供了一种合成盐酸罗沙替丁醋酸酯关键中间体Ν-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羟基乙酰胺的制备方法，其反应条件温和，工艺简便，产品纯度高，从而更利于产业化。
[0007]本发明的目的是这样实现的:以DMAP为催化剂，DCC为脱水剂，使3_哌啶甲基-苯氧基丙胺(I)与羟基乙酸反应生成酰胺，经过滤、洗涤、浓缩制得Ν-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羟基乙酰胺(II)。具体反应式如式二。
[0008]一种合成盐酸罗沙替丁醋酸酯关键中间体Ν-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羟基乙酰胺的制备方法，其实现方式包括下列步骤:
[0009](I)制备
[0010]将(I)与羟基乙酸溶于无水有机溶剂，控制体系温度，搅拌下缓慢滴加DMAP-DCC或DMAP-EDC溶于有机溶剂的混合液，滴加完毕后继续搅拌反应。
[0011]其中，有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、丙酮中的一种；(I)与羟基乙酸的投料摩尔比为1:1.0?1.2 ;DMAP摩尔用量为(I)的0.05?0.25当量；DCC或EDC的摩尔用量为(I)的0.8?1.2当量；滴加过程体系温度控制在O?25°C ;反应温度控制在10?40°C ;反应时间为2?8小时。
[0012]⑵纯化
[0013]将反应液过滤，反复水洗并过滤，在依次用酸、碱、水洗涤，干燥，蒸干溶剂得目标产物(II)。
[0014]其中，酸选择乙酸、盐酸中的一种；碱选择氨水、NaOH中的一种。
[0015]本发明具有以下优点:
[0016]1、本发明方法中的反应操作简便，常用装置即可反应，降低了对设备的要求，有利于工业过程的开发与应用。
[0017]2、本发明方法反应条件温和，不需高温加热，也不需减压蒸馏出体系生成的水分，节省了能源，大幅度地降低了生产成本，更使反应平稳地进行，为安全生产提供技术保障。
[0018]3、本发明方法中使用的催化体系易于分离，洗涤萃取便可除去，副产物少，得到的产品纯度高。
【具体实施方式】
[0019]实施例一:配制含0.29g DMAP和2.61g DCC的15mL无水氯仿混合溶液备用。向三颈烧瓶中加入3-哌唳甲基-苯氧基丙胺(1)3.0g、轻基乙酸1.02g和无水氯仿15mL,搅拌溶解。冰水浴下逐滴加入已配好的DMAP-DCC混合液。滴加完毕继续在冰水浴中搅拌30分钟，然后室温反应4小时。
[0020]过滤反应液。向滤液中加入60mL水，充分搅拌后过滤，并弃去水相，重复三次。有机相加入60mL水,用乙酸调pH至4?5,静置后分液。水相用氨水调pH至9?10,再用40mL氯仿提取3次。40mL水洗有机相，用无水硫酸镁干燥，最后蒸干溶剂，得到淡黄色油状产物3.41g，色谱纯度大于95%。
[0021]实施例二:配制含0.29g DMAP和2.32g EDC的15mL无水二氯甲烷混合溶液备用。向三颈烧瓶中加入3-哌啶甲基-苯氧基丙胺(I) 3.0g、羟基乙酸1.02g和无水二氯甲烷15mL,搅拌溶解。冰水浴下逐滴加入已配好的DMAP-EDC混合液。滴加完毕继续在冰水浴中搅拌30分钟，然后室温反应4小时。
[0022]过滤反应液。向滤液中加入60mL水，充分搅拌后过滤，并弃去水相，重复三次。有机相加入60mL水,用乙酸调pH至4?5,静置后分液。水相用氨水调pH至9?10,再用40mL 二氯甲烷提取3次。40mL水洗有机相，用无水硫酸镁干燥，最后蒸干溶剂，得到淡黄色油状产物3.08g,色谱纯度大于95 %。
【权利要求】
1.一种合成盐酸罗沙替丁醋酸酯关键中间体N-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羟基乙酰胺的制备方法，其特征在于中间体Ν-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羟基乙酰胺的制备与纯化。
2.根据权利要求1所述的中间体Ν-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羟基乙酰胺的制备与纯化，其特征在于以下步骤: ⑴制备 将3-哌啶甲基-苯氧基丙胺与羟基乙酸溶于无水有机溶剂，控制体系温度，搅拌下缓慢滴加DMAP-DCC或DMAP-EDC溶于有机溶剂的混合液，滴加完毕后继续搅拌反应。 (2)纯化 将反应液过滤，反复水洗并过滤，在依次用酸、碱、水洗涤，干燥，蒸干溶剂得目标产物Ν-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羟基乙酰胺。
3.根据权利要求1或2所述的中间体Ν-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羟基乙酰胺的制备，其特征在于有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、丙酮中的一种。
4.根据权利要求1、2或3所述的中间体Ν-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羟基乙酰胺的制备，其特征在于3-哌啶甲基-苯氧基丙胺与羟基乙酸的投料摩尔比为1:1.0?1.2 ；
5.根据权利要求1、2、3或4所述的中间体Ν-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羟基乙酰胺的制备，其特征在于DMAP摩尔用量为3-哌啶甲基-苯氧基丙胺的0.05?0.25当量；DCC或EDC的摩尔用量为3-哌啶甲基-苯氧基丙胺的0.8?1.2当量；
6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的中间体Ν-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羟基乙酰胺的制备，其特征在于滴加过程体系温度控制在O?25°C ;反应温度控制在10?400C ;反应时间为2?8小时。
7.根据权利要求1或2所述的中间体Ν-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}羟基乙酰胺的纯化，其特征在于酸选择乙酸、盐酸中的一种；碱选择氨水、NaOH中的一种。
【文档编号】C07D295/096GK104311510SQ201410478195
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2014年9月18日 优先权日:2014年9月18日
【发明者】刘春凤, 秦雅英, 范宁, 张晓霞, 王敬伟 申请人:哈药集团三精制药股份有限公司