黄体酮的制备方法
【专利摘要】黄体酮的制备方法，以4-雄烯二酮为原料，其工艺路线是，A、合成醚化物，先将4-雄烯二酮与原甲酸三乙酯在二氯甲烷、低碳醇等有机溶剂中，酸催化反应得醚化物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮；B、合成硝基物，是将醚化物在有机溶剂中与硝基乙烷在乙二胺催化下，17位加成得硝基物3-乙氧基-20-硝基-孕甾-3,5,17（20）-三烯；C、合成黄体酮，是将硝基物在醋酸、低碳醇等有机溶剂中，用锌粉还原，再酸水解得黄体酮粗品,黄体酮粗品用酒精、活性碳脱色精制得黄体酮，HPLC含量99.5%以上，熔点128～131℃，合成重量总收率83～87%。本发明方法生产黄体酮，收率高，纯度好，质量稳定，溶剂回收率高，经济环保。
【专利说明】黄体酮的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于留体激素药物的制备工艺技术，具体涉及到一种孕激素药物黄体酮的 制备方法。
【背景技术】
[0002] 黄体酮是一种人体内生性孕激素，在人类生育过程中起重要作用。临床上广泛应 用于功能性子宫出血，先兆性流产与习惯性流产，月经过多，痛经、闭经，以及子宫内膜异位 症和晚期乳腺癌，同时也用于计划生育，是一种最基础的孕激素药物。
[0003] 黄体酮的传统生产方法，是从薯蓣植物中提取薯蓣皂素，经保护、氧化裂解、消除， 获得的关键中间体醋酸妊娠双烯醇酮（简称双烯）为原料，经催化加氢、水解、奥氏氧化三 步反应制得，其合成路线见附图1。申请号为CN201210432390. 0和CN201110007899. 1公 布的黄体酮的生产方法均是上述传统方法。其中薯蓣皂素的提取、氧化裂解、双烯的环氧 化等工艺，产生废水较多，且不易处理，易污染环境；黄体酮生产的奥氏氧化工艺，采用水蒸 汽蒸馏，水耗、能耗大；采用活性镍或钯炭催化加氢，存在安全隐患。更重要的是，随着野生 薯蓣植物资源日益枯竭，而人工种植薯蓣植物，也因人工、化肥等种植成本的日益上升，导 致皂素、双烯的生产成本成倍增长，致使黄体酮生产成本与市场价格大幅增长，业已对全球 黄体酮药物市场产生了重大影响；专利申请号CN201210468281. 4公布了一种以17a-羟基 黄体酮为原料，经酸催化脱羟，活性镍或钯炭催化加氢两步合成黄体酮的新工艺，工艺方法 虽简单方便，但生产成本更高。因此寻找新的来源广泛、价廉易得的薯蓣皂素替代资源，低 成本生产黄体酮原料药，具有重大意义。国外曾有文献报道，利用从大豆油生产的残渣中 提取豆留醇，经现代生物发酵技术，可得到合成留体激素药物的另一关键中间体4-雄烯二 酮，简称4AD。4AD生产工艺技术目前已相当成熟，在中国已实现大规模工业化生产，由4AD 可生产大多数留体激素药物。显然，该方法具有原料来源广泛，价廉易得，关键中间体生产 操作简便，收率较高，相对环保，总成本大幅下降等优点，是替代薯蓣皂素资源生产留体激 素药物的最理想方法。申请号CN201310615259. 2的中国专利公布了一种以1，4_雄烯二 酮为原料制备黄体酮的方法（注：原文有错，1，4-雄烯二酮应为4AD)，是以4AD为原料经3 位醚化保护，17位魏惕希反应，酸性水解三步反应合成黄体酮的工艺方法，其合成路线见附 图2。其具体操作工艺如下：将4AD、无水乙醇、原甲酸三乙酯、对甲苯磺酸加入反应瓶中，在 40°C保温反应3小时，用吡啶中和至pH7. 0,冷却至0°C，过滤，少量乙醇洗，得中间体3-乙 氧基-雄留-3, 5-二烯-17-酮；再将（1-甲氧乙基）-三苯基膦四氟硼酸盐的四氢呋喃溶 液冷却至_50°C，然后加入叔丁醇钾，保温反应2小时后，加入上述中间体3-乙氧基-雄 甾-3, 5-二烯-17-酮的四氢呋喃溶液，加完后慢慢升温至室温，用盐酸调pH至1，减压浓缩 部分溶剂，将体系冷至〇°C析晶，过滤，碱洗后再水洗，得黄体酮粗品，粗品用乙醇重结晶，得 黄体酮，纯度96. 5 %，以4AD计，重量总收率75 %。显然，该专利申请以4AD为原料合成黄 体酮，合成路线短，操作简单，收率较高，相对传统生产方法，成本显著降低。但所得杂质多， 质量差，纯化困难。若反复精制，直至质量合格，重量总收率则只有60-65%，成本优势不明 显。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种新的黄体酮的制备方法，解决现有黄体酮生产技术存在 的缺陷，降低黄体酮的生产成本。
[0005] 本发明的技术方案是：黄体酮的制备方法，以4-雄烯二酮（简称4AD)为原料，先 合成醚化物，次合成硝基物，再合成黄体酮；
[0006] A合成醚化物，是将4AD与原甲酸三乙酯在低碳醇有机溶剂中，酸催化反应得醚化 物3-乙氧基-雄留-3, 5-二烯-17-酮；
[0007] B合成硝基物，是将醚化物在有机溶剂中与硝基甲烷在乙二胺催化下，17位加成 得硝基物3-乙氧基-20-硝基-孕留-3, 5, 17 (20)-二烯；
[0008] C合成黄体酮，是将硝基物在低碳醇有机溶剂中，用锌粉还原，再酸水解得黄体酮 粗品，黄体酮粗品用酒精、活性碳脱色精制得黄体酮，HPLC含量99. 5%以上，熔点128? 131 °C，合成重量总收率83?87%。
[0009] 其中：A醚化物的合成反应式如下：
【权利要求】
1. 黄体酮的制备方法，其特征在于：以4-雄烯二酮为原料，先合成醚化物，次合成硝基 物，再合成黄体酮； A合成醚化物，先将4-雄烯二酮与原甲酸三乙酯在低碳醇有机溶剂中，酸催化反应得 醚化物3-乙氧基-雄留-3, 5-二烯-17-酮； B合成硝基物，是将醚化物在有机溶剂中与硝基乙烷在乙二胺催化下，17位加成得硝 基物3-乙氧基-20-硝基-孕留-3, 5，17 (20)-二稀； C合成黄体酮，是将硝基物在低碳醇有机溶剂中，用锌粉还原，再酸水解得黄体酮粗 品，黄体酮粗品用酒精、活性碳脱色精制得黄体酮，HPLC含量99. 5%以上，熔点128? 131 °C，合成重量总收率83?87%。
2. 根据权利要求1所述黄体酮的制备方法，其特征是，醚化物的合成反应式如下：
将4AD在有机溶剂中与原甲酸三乙酯在酸催化下，于20?50°C搅拌反应12?16小 时，反应完后，加入〇. 〇2g弱碱中和至pH7?7. 5,进一步后处理，得醚化物3-乙氧基-雄 甾-3, 5二烯-17-酮，其HPLC含量98. 5?99. 5%，重量收率100?102% ; 以上所述有机溶剂，包括二氯甲烷、甲苯、C4以下低碳醇如甲醇、乙醇；反应所用的酸 催化剂包括无机酸如盐酸、硫酸、磷酸，或有机酸如醋酸、对甲苯磺酸、草酸；中和所用弱碱 包括无机弱碱如碳酸钠，或有机弱碱如吡啶，反应温度20?50°C ;反应物的重量配比是： 4AD :原甲酸三乙酯：酸=1 :0. 5?1. 0:0. 01?0. 05 ;反应物与溶剂间的配比是：4AD :有机 溶剂=Ig :2?8ml。
3. 根据权利要求1所述的黄体酮的制备方法,其特征是,硝基物的合成反应式如下：
将上述醚化物溶解于有机溶剂中，加入硝基乙烷，在二乙胺类碱催化下，升温至60? KKTC反应6?8小时，反应完后，回收有机溶剂，然后以酒精、活性炭脱色重结晶，得3乙 氧基-20-硝基-孕留3, 5, 17 (20)-三烯硝基物，HPLC含量99. 0 %以上，重量收率100? 105% ； 上述技术方案中所述有机溶剂，包括甲苯、苯、氯仿、四氢呋喃、二氧六环，硝基乙烷；碱 催化剂包括乙二胺及各种N-取代的乙二胺；反应温度为60?KKTC ;反应物间的重量配 比是：醚化物：硝基乙烷：碱=1 :〇. 5?0. 8:0. 05?0. 15 ;反应物与溶剂间的配比是，醚化 物：有机溶剂=Ig :4?8ml。
4.根据权利要求1所述黄体酮的制备方法，其特征是，黄体酮的合成反应式如下：
将硝化物溶入有机溶剂中，加入锌粉，搅拌，保温于60?80°C下慢慢滴加酸，反应3? 6小时，反应完后，回收有机溶剂，降温水析，得黄体酮粗品；将黄体酮粗品以酒精、活性炭 脱色重结晶，得黄体酮，熔点129?131 °C，含量> 99%，收率80?85% ; 上述所述有机溶剂，包括C4以下一元脂肪酸如甲酸、醋酸，C4以下低碳醇如甲醇、乙 醇、异丙醇、叔丁醇；所述酸包括无机酸如盐酸、硫酸、磷酸，或有机酸如醋酸、三氟乙酸、草 酸；反应为60?80°C;反应物间的重量配比是，硝基物：锌：酸=1 :0. 5?1.0 :0.6?1. 2 ; 反应物与溶剂间的配比是：硝基物：有机溶剂=Ig :4?6ml。
【文档编号】C07J7/00GK104262442SQ201410531089
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年10月10日 优先权日:2014年10月10日
【发明者】胡爱国, 谢来宾, 吴来喜, 谢勇 申请人:湖南科瑞生物科技有限公司