一种4,5-二羟基-2-甲基苯甲酸的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种4,5-二羟基-2-甲基苯甲酸的制备方法，属于精细化工和医药中间体领域。本发明以4-甲基苯-1，2-二酚为原料制备中间体III或V，再由中间体III或V制备中间体IV，中间体IV再转化为中间体II，最后有中间体II制得4,5-二羟基-2-甲基苯甲酸。本发明方法克服了现有方法原料难以获取、副产物多，收率不高、成本高，步骤繁杂、不安全、存在严重污染的问题。
【专利说明】-种4, 5-二羟基-2-甲基苯甲酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种4, 5-二羟基-2-甲基苯甲酸的制备方法，属于精细化工和医药中 间体领域。
【背景技术】
[0002] 4, 5-二羟基-2-甲基苯甲酸是一种重要的医药及精细化工中间体。其结构式如 下：
[0003]
【权利要求】
1. 一种制备4, 5-二羟基-2-甲基苯甲酸的方法，是以醇类为溶剂，通过催化氢化使中 间体Π 脱去保护基得到；反应时间为1?6小时，应温度为20°C?90°C，反应压力为1-4 大气压；所述中间体Π 的结构式如式2所示：
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以4-甲基苯-1，2-二酚为原料制备中间 体III或V，再由中间体III或V制备中间体IV，中间体IV再转化为中间体II，最后由中间 体II制得4, 5-二羟基-2-甲基苯甲酸；所述中间体II、III、IV、V的结构式分别如下式所 示：
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述中间体II的制备是以醚为溶 齐U，以中间体IV为原料，与金属镁形成格氏试剂或与有机锂形成锂盐，再与二氧化碳反应 生成冲间体IV与镁或有机锂试剂的摩尔比为1:1?2,反应温度为30°C?70°C ;所述中 间体IV的结构式如式4所示：
4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，将占中间体IV总摩尔数10%?15%的中 间体IV与镁屑或有机锂及溶剂混合，加热至微沸，再慢慢滴加剩余的中间体IV溶液，保持 溶液微沸状态；滴加完毕后，再搅拌使反应完全，向混合物中加入过量的二氧化碳，充分搅 拌，再向反应体系中加入2N的盐酸至pH = 1，在搅拌下将反应混合物倒入冰水中，过滤得到 固体中间体II。
5. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述中间体IV的制备是以醚、二氯甲烷、 氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、丙酮、乙腈、DMF或DMSO中的一种或几种的混合物为溶剂， 将中间体III与有机卤化物在2?5倍摩尔数的碱存在下反应，中间体III与有机卤化物 的摩尔比为1:2?4 ;反应温度为30°C?KKTC ;所述有机卤化物为苄氯、苄溴、苄碘、烯丙 基氯、烯丙基溴或烯丙基碘；所述碱为碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐或碱金属氢氧化物；所述 中间体ΠΙ的结构式如式3所示：
6. 根据权利要求2或5所述的方法，其特征在于，所述制备中间体III的制备是以各种 醚或二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷中的一种或几种的混合物为溶剂，将4-甲基 苯-1，2-二酚与卤化试剂按摩尔比为1:1?2混合，反应瓶内温度为-70°C?_30°C下进行 反应；所述卤化试剂为溴、NaBr-Br 2、NBS或NCS。
7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，将4-甲基苯-1，2-二酚与溶剂搅拌形成 溶液，将反应体系置入丙酮和干冰的冷却槽内，保持搅拌，在半小时内滴加完卤化试剂，撤 去冷却槽，自然升温至室温，蒸干溶剂、重结晶、过滤、抽干，得中间体III。
8. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述中间体IV的制备是以醚、二氯甲烷、 氯仿、四氯化碳或1，2-二氯乙烷中一种或几种的混合物为溶剂，以中间体V为原料，与溴、 NaBr-Br2、NBS、NCS等卤化试剂反应；中间体V与卤化试剂的摩尔比为1:1?2,反应温度 为-70°C?-30°C ;所述中间体V的结构式如式5所示：
9. 根据权利要求2或8所述的方法，其特征在于，所述制备中间体V的制备是以醚或 二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷，丙酮、乙腈、DMF、DMSO中的一种或几种的混合物 为溶剂；以4-甲基苯-1，2-二酚为原料，与有机卤化物在2?5倍摩尔数的碱存在下反应， 4-甲基苯-1,2-二酚与卤化物的摩尔比为1:2?4,反应搅拌温度为30°C?100°C;所述有 机卤化物为各种苄氯、苄溴、苄碘，或各种烯丙基氯、烯丙基溴、烯丙基碘。
10. 根据权利要求9所述的方法，其特征在于，将碱、4-甲基苯-1，2-二酚、溶剂，搅拌 混合半小时左右，向混合物中加入有机卤化物，加热至30?KKTC，反应时间为3?7小时， 反应结束后，减压过滤并减压蒸除溶剂得固体，向所得固体中加水搅拌、减压过滤、抽干，得 淡黄色固体中间体V。
【文档编号】C07C51/377GK104387265SQ201410605252
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2014年10月30日 优先权日:2014年10月30日
【发明者】孙雅泉 申请人:盐城师范学院