一种制备抗hiv药物利托那韦的方法
【专利摘要】一种应用于医药【技术领域】中的制备抗HIV药物利托那韦的方法，在适当的温度，以弱碱为缚酸剂和一定的有机溶剂条件下， N -[ N -甲基- N -[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与二氯亚砜反应生成 N -[ N -甲基- N -[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸酰氯，不必提纯可直接与(2S,3S,5S)-5-氨基-2-( N -((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷室温进行成酰胺反应得利托那韦； N -[ N -甲基- N -[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与二氯亚砜的摩尔比为1:1-1:8； N -[ N -甲基- N -[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与弱碱的摩尔比为1:1-1:15。该方法二氯亚砜价格便宜，降低原料的成本，产生的污染较少，处理后均变成可溶性废盐水，操作简单，产物收率高，且容易分离纯化，适合工业化生产。
【专利说明】—种制备抗HIV药物利托那韦的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】中的一种制备抗HIV药物利托那韦的方法。
【背景技术】
[0002]2011年，全球艾滋病感染患者3400多万人，其中新增250万，有170万死于与其相关的疾病。据我国卫生部最新数据显示，2011年我国艾滋病数达到20450例，同比2010年增长27.96%，死亡人数9224人，同比增长19.13%。
[0003]目前，抗HIV药物的设计主要针对HIV复制周期中的自带三个关键酶，即逆转录酶、蛋白酶、整合酶，以及HIV侵入过程。根据药物作用靶点的不同，分六大类，即:核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(Pis)、进入抑制剂(Els)、整合酶抑制剂(Hs)和CCR5受体拮抗剂等。1987年首个抗HIV药物齐多夫啶(AZT)获得上市，它属于核苷类逆转录酶抑制剂。沙奎那韦则是全球第一个获批的蛋白酶抑制剂，1995年由罗氏开发并由FDA批准上市，在临床上与核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)联合治疗晚期艾滋病患者显示出了良好的效果，并由此开创了抗艾滋病治疗的联合用药时代。
[0004]利托那韦(Ritonavir,商品名Norvir)是一种HIV蛋白酶抑制剂，具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)的活性，由美国亚培制药公司研制，用作抗病毒药。蛋白酶抑制剂的机理是能可逆性地占据酶与底物作用的空间，使HIV蛋自酶不能与底物结合而水解相应的肽键肽，从而抑制新病毒组装时所需的功能性酶和结构蛋白的合成，阻碍病毒的成熟。PIs是上世纪90年代研制出的非常有效的抗病毒药物，它的出现大大延长了艾滋病感染者的寿命O
[0005]本品单独或与抗逆转录病毒的核苷类药物合用治疗晚期或非进行性的艾滋病病人。胶囊:每粒含本品100 mg ; 口服液(醇溶液):600mg/7.5ml (80 mg/ml);片剂:每片100
mg ο
[0006]利托那韦是具有4个手性中心和两个噻唑杂环的氨基醇化合物，目前文献报道的合成路线并不多，主要是先构建氨基醇化合物的母核结构，其次再往上面分别接入两个侧链。目前，关于利托那韦的合成路线大同小异，合成路线主要有原研雅培公司申请的US5567823，该专利中采用甲基吗啉作为缚酸剂，(2S，3S, 5S)_5_氨基-2_0V-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1, 6- 二苯基-3-羟基己烷2先与氯甲酸异丁酯形成对应的酯类中间体，再与羟基丁二酰亚胺形成活泼的亚胺中间体，最后再与於DV-甲基tV-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸I形成利托那韦，本法的操作条件和收率虽然可以，但由于需要价格较贵的羟基丁二酰亚胺和氯甲酸异丁酯，因此，从原料的成本上考虑，并未满足真正的工业化生产。另外，原研雅培公司申请的W09414436则采用了价格昂贵的EDC为缩合剂，同时使用了价格相对昂贵的弱碱HOBt，虽然在收率和操作的后处理方面简单方便，但从成本上考虑，也不适合工业化的。厦门大学申请的专利CN1554647则采用固体三光气来合成利托那韦，固体三光气属于易燃易爆物质，后处理过程也较繁琐，从安全性角度考虑，并不适合大规模的工业化生产。因此，研制一种制备抗HIV药物利托那韦的方法一直是急待解决的新课题。
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于提供一种制备抗HIV药物利托那韦的方法，克服上述现有技术中的缺陷，采用二氯亚砜合成利托那韦的方法，该方法经济可行、污染较少、安全环保、收率高、产品易分离、适合工业化生产。
[0008]本发明的目的是这样实现的:一种制备抗HIV药物利托那韦的方法，在适当的温度，以弱碱为缚酸剂和一定的有机溶剂条件下，DV-甲基-#-[ (2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与二氯亚砜反应生成[/V-甲基-#-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纟颜氨酸酰氯,不必提纯可直接与(2S, 3S, 5S)_5_氨基-2-(/V_((5-噻唑基)_甲氧羰基)氨基)_1，6-二苯基-3-羟基己烷室温进行成酰胺反应得利托那韦；N-[N-甲基tV-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与二氯亚砜的摩尔比为1:1-1:8;斧Dv-甲基-#-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与弱碱的摩尔比为1:1-1:15 ;(2S，3S, 5S)-5-氨基-2-OV-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)_1，6_ 二苯基-3-羟基己烷与DV-甲基-#-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸的摩尔比为1:2-1:5 ;所述制备方法的反应温度为-10-60°C ；N-[N-甲基_N_[(2_异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与二氯亚砜反应温度为40-60°C，优选反应温度45-55°C ;所述弱碱为三乙胺、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾、N-甲吗啉、二乙胺、吡啶，优选三乙胺；所述有机溶剂为选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丁酮、丙酮或甲基异丁基酮的单一溶剂或混合溶剂，优选乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂或乙酸乙酯单一溶剂；斧DV-甲基tV-[ (2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸酰氯与(25，35，55)-5-氨基-2-0￥-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)_1，6- 二苯基-3-羟基己烷反应结束后，依次采用10%的柠檬酸、10%的碳酸钾、10%的氯化钠和纯化水洗涤反应液，脱色，最后浓缩有机相，用体积比为1:1的正己烷和乙酸乙酯精制得成品利托那韦；(2S, 3S, 5S) -5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧擬基)氨基)-1, 6- 二苯基-3-轻基己烧由(2S, 3S, 5S)-5-(叔丁氧擬基氨基)-2-(N-5-噻唑基甲氧擬基)氨基_1，6- 二苯基-3-轻基己烧经脱保护基反应制得。
[0009]本发明的要点在于制备抗HIV药物利托那韦的方法。
[0010]一种制备抗HIV药物利托那韦的方法与现有技术相比，具有二氯亚砜价格便宜，有效地降低原料的成本，产生的污染较少，处理后均变成可溶性废盐水，环境相对友好，操作简单，产物收率高，且容易分离纯化，适合工业化生产等优点，将广泛地应用于医药【技术领域】中。
【专利附图】
【附图说明】
[0011]下面结合附图及实施例对本发明进行详细说明。
[0012]图1为利托那韦结构式图。
[0013]图2为本发明反应流程图。
[0014]图3为由(2S，3S，5S)-5_(叔丁氧羰基氨基)-2-(N_5-噻唑基甲氧羰基)氨基-1，6- 二苯基-3-羟基己烷经脱保护基反应制得(2S，3S, 5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)_甲氧擬基)氨基)_1，6- 二苯基-3-轻基己烧的反应流程图。
【具体实施方式】
[0015]为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的HIV药物利托那韦的制备方法进行详细的说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例一
(2S, 3S, 5S) -5-氨基-2- OV- ((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)_1，6- 二苯基-3-羟基己烷的制备
向洁净的反应瓶中，加入52.6g (10mmol)的(2S，3S, 5S) _5_ (叔丁氧羰基氨基)-2-0V-5-噻唑基甲氧羰基)氨基-1,6-二苯基-3-羟基己烷和150mL的乙酸乙酯中，再加入浓盐酸26.2 mL，逐渐产生浆状物，将产生的浆状物在50°C搅拌3 h，过滤，用乙酸乙酯40 mL洗涤滤饼两次，将湿的滤饼置于130 mL的乙酸乙酯中，滴加浓度为9.4%的稀氨水调其PH为10.5，取有机相用25%的氯化钠水溶液130 mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥3h，过滤，滤液待用。
[0016]实施例二利托那韦的制备
将#-[#-甲基tV-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸62.7g(200.0mmol)置于500 mL的茄形瓶中，加入200 mL乙酸乙酯搅拌使其溶解，再分别加入三乙胺101.0g和25.2 g (212.0mmol)二氯亚砜,升温至45°C使乙酸乙酯回流,保温3h,反应毕，降至室温，过滤除掉三乙胺盐酸盐固体，滤液待用。
[0017]将实施例一中的滤液缓慢滴入该体系中，搅拌过夜,反应毕。将反应液依次用10%的柠檬酸、10%的碳酸钾、10%的氯化钠和纯化水洗涤250 mLX 2，弃去水层，有机相加入无水硫酸钠干燥3 h后过滤，再将滤液加热50°C，同时加入0.5 g针剂炭767进行脱色，搅拌20 min，冷至室温过滤，真空浓缩有机相得油状利托那韦粗品，往上述油状物中加入120 mL乙酸乙酯，再加热至60°C，使其全部溶解，再将正己烷120 mL滴加到热溶液中，滴加结束后自然冷却至室温，并搅拌24 h，过滤，用乙酸乙酯/正己烷=1:1的混合溶剂40mL洗涤滤饼两次，真空55°C下干燥过夜，得55.7 g成品利托那韦，收率77.3%。
[0018]实施例三
(2S, 3S, 5S) -5-氨基-2- OV- ((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)_1，6- 二苯基-3-羟基己烷的制备
向洁净的反应瓶中，加入36.8g (70mmol)的(2S，3S, 5S) _5_ (叔丁氧羰基氨基)-2-0V-5-噻唑基甲氧羰基)氨基-1,6-二苯基-3-羟基己烷和IlOmL的丙酮中，再加入浓盐酸18.3 mL，逐渐产生浆状物，将产生的浆状物在50°C搅拌3 h，过滤，用丙酮40mL洗涤滤饼两次，将湿的滤饼置于100 mL的丙酮中，滴加浓度为9.4%的稀氨水调其pH为10.5，取有机相用25%的氯化钠水溶液120 mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥3h后过滤，滤液待用。
[0019]实施例四利托那韦的制备
将#-[#-甲基tV-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸43.9g(140.0mmol)置于500 mL的茄形瓶中，加入230 mL四氢呋喃搅拌使其溶解，再分别加入Ar-甲基吗啉71.0g和17.6 g (148.4mmol) 二氯亚砜,升温至50°C,保温3h,反应毕，降至室温，过滤除掉甲基吗啉盐酸盐固体，滤液待用。
[0020]将实施例三中的滤液缓慢滴入该体系中，搅拌过夜，反应毕。将反应液依次用10%的柠檬酸、10%的碳酸钾、10%的氯化钠和纯化水洗涤210 mLX2，弃去水层，有机相加入无水硫酸钠干燥3 h后过滤，再将滤液加热50°C，同时加入0.4 g针剂炭767进行脱色，搅拌20 min，冷至室温过滤，真空浓缩有机相得油状利托那韦粗品，往上述油状物中加入100 mL乙酸乙酯，再加热至60°C，使其全部溶解，再将正己烷100 mL滴加到热溶液中，滴加结束后自然冷却至室温，并搅拌过夜，过滤，用乙酸乙酯/正己烷=1:1的混合溶剂30 mL洗涤滤饼两次，真空55°C下干燥过夜，得38.8 g成品利托那韦，收率75.0%。
[0021]应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
【权利要求】
1.一种制备抗Hiv药物利托那韦的方法，其特征在于:在适当的温度，以弱碱为缚酸剂和一定的有机溶剂条件下，DV-甲基[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与二氯亚砜反应生成DV-甲基-#_ [ (2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸酰氯，不必提纯可直接与(2S，3S，5S)-5-氨基-2-0V-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1，6- 二苯基-3-羟基己烷室温进行成酰胺反应得利托那韦。
2.根据权利要求1所述的一种制备抗HIV药物利托那韦的方法，其特征在于:#-[#-甲基tV-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与二氯亚砜的摩尔比为1:1-1:8 ；斧[/V-甲基-#-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与弱碱的摩尔比为1:1-1:15 ;(2S，3S, 5S)-5-氨基-2-OV-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)_1，6_ 二苯基-3-羟基己烷与DV-甲基-#-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸的摩尔比为1:2-1:5。
3.根据权利要求1所述的一种制备抗HIV药物利托那韦的方法，其特征在于:所述制备方法的反应温度为_10_60 C。
4.根据权利要求1所述的一种制备抗HIV药物利托那韦的方法，，其特征在于:N- [N-甲基-N- [ (2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与二氯亚砜反应温度为40-60°C，优选反应温度45-55°C。
5.根据权利要求1所述的一种制备抗HIV药物利托那韦的方法，其特征在于:所述弱碱为三乙胺、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾、N-甲吗啉、二乙胺、吡啶，优选三乙胺。
6.根据权利要求1所述的一种制备抗HIV药物利托那韦的方法，其特征在于:所述有机溶剂为选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丁酮、丙酮或甲基异丁基酮的单一溶剂或混合溶剂，优选乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂或乙酸乙酯单一溶剂。
7.根据权利要求1所述的一种制备抗HIV药物利托那韦的方法，其特征在于:#-[#-甲基-#-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸酰氯与(2S，3S，5S)-5-氨基-2-OV-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)_1，6-二苯基-3-羟基己烷反应结束后，依次采用10%的柠檬酸、10%的碳酸钾、10%的氯化钠和纯化水洗涤反应液，脱色，最后浓缩有机相，用体积比为1:1的正己烷和乙酸乙酯精制得成品利托那韦。
8.根据权利要求1所述的一种制备抗HIV药物利托那韦的方法，其特征在于:(2S, 3S, 5S) -5-氨基-2- (N- ((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1, 6- 二苯基-3-羟基己烷由(2S, 3S, 5S) -5-(叔丁氧擬基氨基)-2- (N-5-噻唑基甲氧擬基)氨基-1，6- 二苯基-3-轻基己烷经脱保护基反应制得。
【文档编号】C07D277/28GK104311503SQ201410604884
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2014年11月3日 优先权日:2014年11月3日
【发明者】白跃飞, 皮昌桥, 刘丹, 韩晓丹, 孙董军, 刘九知, 于河舟 申请人:东北制药集团股份有限公司