Hcv的大环蛋白酶抑制剂、非核苷hcv抑制剂和利托那韦的组合的制作方法
【专利说明】HCV的大环蛋白酶抑制剂、非核苷HCV抑制剂和利托那韦的 组合 发明领域
[0001] 本发明涉及一种HCV的大环NS3/4A蛋白酶抑制剂、抑制HCVNS5B聚合酶的非核苷 和利托那韦的组合。
【背景技术】
[0002] 丙型肝炎病毒（HCV)，病毒的黄病毒科肝炎病毒属中的一员，是全世界慢性肝脏疾 病的主要病因。尽管诊断学和血液筛查的发展已经明显地降低了新感染率，但由于其慢性 本质和其有长期损害肝脏的可能，HCV仍然是全球健康负担。存在六种主要的HCV基因型 (1-6)以及多种亚型（由字母表示）。基因型Ib在欧洲占主导，而基因型Ia在北美洲占主 导。在临床上，基因型对确定对疗法潜在的响应和这样的疗法需要的持续时间是至关重要 的。
[0003] HCV主要通过血液接触传播。在最初的急性感染后，由于HCV优先在肝细胞中复制 而不是直接引起细胞病变，许多被感染的个体发展为慢性肝炎。数十年来，相当数量的被感 染者发展为纤维化、硬化及肝细胞癌，其中慢性HCV感染是肝移植的主要原因。该原因以及 涉及的患者数量已使得HCV成为相当多医疗研宄的焦点。
[0004] HCV的基因组复制由多种酶介导，其中有HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶及其相关辅因 子NS4A。在该过程中，另一种必需酶是NS5B聚合酶。NS3/4A丝氨酸蛋白酶和NS5B聚合酶 均被认为是病毒复制所必不可少的，因而这些酶的抑制剂被认为是用于HCV治疗的候选药 物。
[0005] 已描述抑制HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶的各种药剂。在这些当中，大环衍生物由于 其功效和令人感兴趣的药代动力学特性而引人注目。WO 2007/014926披露了一系列大环 NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂。这些之中，化合物（1R，4R，6S，15R，17R)-顺式-N-[17-[2-(4-异 丙基噻唑-2-基）-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2, 14-双氧-3, 13-双 氮杂三环[13. 3.0. 04,6]十八-7-烯-4-羰基](环丙基）磺酰胺，其也可以被称作（1R，4 R，6S，7Z，15R，17R)-N-[17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基）-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧 基]-13-甲基-2, 14-双氧-3, 13-双氮杂三环[13. 3.0. 04'6]十八-7-烯-4-羰基](环丙 基）磺酰胺，即具有以下所描绘化学结构的式I的化合物，是尤其令人感兴趣的。
[0006]
【主权项】
1. 一种组合，该组合包括（i)式I的化合物：
或其药学上可接受的盐， (ii)式II的化合物：
或其药学上可接受的盐， 以及（iii)式III的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中式I的该化合物的量为约25至lOOmg，式II的该化合物 的量为约10至50mg，并且式III的该化合物的量为约100至750mg。
2. 根据权利要求1所述的组合，其中式II的该化合物的量为约15至30mg。
3. 根据权利要求1或2所述的组合，其中式I的该化合物的量为约40至80mg。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的组合，其中式III的该化合物的量为约 200_600mg〇
5. 根据权利要求1至3中任一项所述的组合，其中式I的该化合物的量为约75mg，式 II的该化合物的量为约25mg，并且式III的该化合物的量为约300mg。
6. 根据权利要求1-5中任一项所述的组合，该组合进一步包括另一种HCV抗病毒剂，该 HCV抗病毒剂选自：HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV生命周期中另一靶标的抑制 剂、以及免疫调节剂、抗病毒剂、及其组合。
7. -种产品，该产品包括全部如权利要求1至6中任一项所定义的式I、II的化合物 以及式III的化合物，该产品在HCV疗法中为同时、分开或顺序使用的组合制剂。
8. -种药物组合物，该药物组合物包括如权利要求1至6中任一项所述的组合，以及一 种药学上可接受的载体。
9. 一种用于治疗HCV感染的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者给予根据权利要 求1至6中任一项所述的组合或根据权利要求8所述的药物组合物，其中式1、11的化合物 以及式III的化合物是分开的剂型或单一剂型。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中大致同时给予这些分开的剂型。
11. 如权利要求1至6中任一项所定义的组合或根据权利要求7所述的药物组合物在 预防和治疗HCV感染或与其相关的疾病中的用途。
【专利摘要】本发明涉及一种HCV的大环NS3/4A蛋白酶抑制剂、抑制HCV NS5B聚合酶的非核苷和利托那韦的组合。
【IPC分类】A61K31-4709, A61K31-427, A61P31-12, A61K31-55
【公开号】CN104780921
【申请号】CN201380045145
【发明人】M-C.劳安, J.斯诺伊斯
【申请人】杨森制药公司
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2013年8月30日
【公告号】CA2881052A1, EP2890378A2, US20150209366, WO2014033668A2, WO2014033668A3