Hcv ns3蛋白酶抑制剂的制作方法
【专利说明】HCV NS3蛋白酶抑制剂 发明领域
[0001] 本发明涉及包含螺环部分（spirocyclic moiety)的丙型肝炎病毒（HCV)NS3蛋白 酶抑制剂、这些化合物的用途、和这些化合物的合成。
[0002] 发明背景
[0003] 丙型肝炎病毒（HCV)感染是在相当数量的感染个体中引起慢性肝脏疾病例如肝 硬化和肝细胞癌的主要健康问题。当前HCV感染的治疗包括单独使用或与核苷类似物利巴 韦林组合使用重组干扰素_α的免疫治疗。
[0004] 几种病毒编码的酶是治疗干预的公认靶标，包括金属蛋白酶（NS2-3)、丝氨酸蛋白 酶（NS3,氨基酸残基1-180)、解旋酶（NS3,全长）、NS3蛋白酶辅助因子（NS4A)、膜蛋白质 (NS4B)、锌金属蛋白酶（NS5A)和RNA-依赖性RNA聚合酶（NS5B)。
[0005] 已在不同参考文献中论述了 HCV感染的潜在治疗，所述参考文献包括Balsano， Mini Rev. Med. Chem. 8 (4) :307_318, 2008，Riintt 等人，Current Topics in Medicinal Chemistry 8 :533_562,2008，Sheldon 等人，Expert Opin.Investig. Drugs 16(8): 1171_1181，2007,和 De Francesco 等人，Antiviral Research 58 :1_16、2003。
[0006] 发明概沐
[0007] 本发明涉及式I或II的化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物或作为化合 物或其药学可接受的盐或作为药物组合物成分，可用于抑制HCV (丙型肝炎病毒）NS3 (非结 构3)蛋白酶、预防或治疗一种或多种HCV感染的症状。作为药物组合物成分，这些化合物 可以是主要活性治疗剂，并且在适当时，可与其他治疗剂组合，所述其他治疗剂包括但不限 于其他HCV抗病毒剂、抗感染剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗。
[0008] 在第一方面，本发明涉及通式I的化合物：
[0009]
【主权项】
1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中 A选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C「c8内部取代的烷基、C2-C8内部取代的烯 基、C2-C8内部取代的炔基、C3-C8环烷基、C3-C8内部取代的环烷基、Si(Ra)3、Si(ra)2(ch3)、 31(妁（〇13)2、51(〇1 3)3、芳基和7-、8-、9-和10-元双环基团，其中 所述A的Si(Ra)3、Si(Ra) 2 (CH3)、Si(Ra) (CH3)2、Si(CH3)3、C1-C8内部取代的烷基、C2-C8 内部取代的烯基、C2-C8内部取代的炔基、C3-C8内部取代的环烷基、芳基和双环基团包含0、 1、2或3个独立选自B、0、S和N的杂原子， 各A的芳基独立选自5-和6-元芳环和7-、8-、9_和10-元双环芳环， 所述A被0、1、2、3或4个取代基Ra所取代； 各Ra独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、C「C6烷基、C^C6卤代烷基、C「C6烷氧基、C^C6 烷基（NH2)、苯基、萘基、（：3-(：8环烷基、卤代（C^C6烷氧基）、-0(C^C6烷基）、SH、S(C^C6 烷基）、順2、-順(〇1-〇6烷基）、-1^(〇1-〇 6烷基）2、-順(〇3-〇8环烷基）、-〇(〇)(〇 1-(]6烧 基）、-⑶nh2、-so2nh2、N02、CN、-cf3、-chf2、-ch2f、-ochf2、-ocf3、-〇CH2F、-(C1-Cjl 基）-〇- (C1-C5;)^ 基）、-SO2 (C1-C6;)^ 基）、-S(O) (C「(^烷基）、-(C「(^烷基）S(O) (C「C6 烷基）、-S(0) 2 (C1-C6烷基）、-(CrC6烷基）S(0) 2 (C1-C6烷基）、-(CrC6烷基）N(crc6烷 基）SO2 (C1-C6烷基）、-N(CrC6烷基）SO2 (C1-C6烷基）、-so2N(C1-C6烷基）2、- (C1-C6烷 基）SO2N(C1-C6烷基）2、-NHCOO(C1-C6烷基）、-NHCO(CrC6烷基）、-NHCONH(CrC6烷 基）、-CO2 (C1-C6;)^ 基）、-C(0)N(C「(^烷基）2、- (Cq-C5;)^ 基）-(C3-〇8环烷基）、-(CQ-C5 烷基）_〇_ (Cq-C5;)^ 基）-(C3-〇8环烷基）、-(C。-(^烷基）-S- (C。-(^烷基）-(C3-〇8环烧 基）、-(Ctl-C5烷基）-S(0) 2- (Ctl-C5烷基）-(C3-C8环烷基）、-OC(0)NH-芳基、C「C6内部取 代的烷基、C1-C6内部取代的卤代烷基、C1-C6R部取代的烷基（NH2)、C3-C8内部取代的环 烷基、卤代沁-(：6内部取代的烷氧基）、-0((： 1-(：6内部取代的烷基）、3((：1-(：6内部取代的 烷基）、-MKC1-C6内部取代的烷基）、-N(C^C6内部取代的烷基）2、-C(O) (C1-C6内部取代 的烷基）、-SO2(C1-C6R部取代的烷基）、-S(O) (C1-C6R部取代的烷基）、- (C1-C6内部取 代的烷基）S(O) (C1-C6R部取代的烷基）、-S(O) 2沁-(：6内部取代的烷基）、-(c「c6内部 取代的烷基）S(0) 2 (C1-C6内部取代的烷基）、-(C^C6内部取代的烷基）N(C^C6内部取代 的烷基）SO2 (C1-C6R部取代的烷基）、-N(C^C6内部取代的烷基）SO2 (C1-C6内部取代的烷 基）、-SO2N(C1-C6R部取代的烷基）2、-(C1-C6R部取代的烷基）SO2N(C1-C6内部取代的烷 基）2、-NHCOO(C1-C6内部取代的烷基）、-NHCO(C「C6内部取代的烷基）、-NHCONH(C「C6内部 取代的烷基）、-CO2 (C1-C6W部取代的烷基）、-C(O)N(C部取代的烷基）2、-(Cci-C5R部取代的烷基）-(C3-C8内部取代的环烷基）、-(cC1-C5R部取代的烷基）-o-(cC1-C5R部取代 的烷基）-(C3-C8内部取代的环烷基）、-(cC1-C5R部取代的烷基内部取代的烷 基）-(C3-C8内部取代的环烷基）、和-(cC1-C5R部取代的烷基）-S(O) ^(Ctl-C5内部取代的烷 基）-(C3-C8内部取代的环烷基），其中 各Ra的芳基独立选自5-和6-元芳环和7-、8-、9-和10-元双环芳环， 所述#的c^c6内部取代的烷基、c^c6内部取代的卤代烷基、c部取代的烷基 (NH2)、C3-C8内部取代的环烷基、卤代（C^C6内部取代的烷氧基）、-0(C^C6内部取代的 烷基）、部取代的烷基）、-NH(C「(：6内部取代的烷基）、-N(c^C6内部取代的烷 基）2、-C(O) (C1-C6R部取代的烷基）、-SO2沁-(：6内部取代的烷基）、-S(O) (c「c6内部取 代的烷基）、- (C1-C6R部取代的烷基）S(O) ((：「(：6内部取代的烷基）、-S(O)JC1-C6内部取 代的烷基）、- (C1-C6R部取代的烷基）S(O) 2(C1-C6R部取代的烷基）、-(c^c6内部取代的 烷基）N(C1-C6内部取代的烷基）SO2 (C1-C6内部取代的烷基）、-N(CrC6内部取代的烷基） SO2(C1-C6内部取代的烷基）、-SO2N(C1-C6内部取代的烷基）2、-(C1-C6内部取代的烷基） SO2N(C1-C6内部取代的烷基）2、-NHCOO(C1-C6内部取代的烷基）、-NHCO(C^C6内部取代的 烷基）、-NHCOMKC1-Cf^部取代的烷基）、-CO2沁-(：6内部取代的烷基）、-C(0)N(C「(：6内 部取代的烷基）2、- (QrQft部取代的烷基）-(C3-C8内部取代的环烷基）、-(CC1-C5内部取 代的烷基）-〇-(Q1-C5内部取代的烷基）-(C3-C8内部取代的环烷基）、-(CC1-C5内部取代的 烷基）-S-(Ctl-C5内部取代的烷基）-(C3-C8内部取代的环烷基）、和-(CC1-C5内部取代的烷 基）-S(0) 2- (Ctl-C5内部取代的烷基）-(C3-C8内部取代的环烷基）基团包含0、1、2或3个独 立选自B、0、S和N的杂原子， 所述内部取代的环烷基任选被1或2个F取代，两个Ra可以与它们结合的原子一起形 成具有3至15个环原子的环； Ra和R2可以与它们结合的原子一起形成具有16至21个环原子的环； Ra和R1或R4可以与它们结合的原子一起形成具有16至21个环原子的环；
Rj选自H、C1-C6烷基、C「C6内部取代的烷基、Si(Ra)3、Si(Ra)2(CH3)、Si(RA) (CH3)2、Si(CH3) 3、C3-C6环烷基、C3-C6内部取代的环烷基和芳基，其中 所述妒的Si(Ra)3、Si(Ra)2(CH3)、Si(Ra) (CH3)2、Si(CH3) 3、C1-C6内部取代的烷基、C3-C6 内部取代的环烷基和芳基包含〇、1、2或3个独立选自B、0、S和N的杂原子， 各Rt的芳基独立选自5-和6-元芳环， 所述W被〇、1、2、3或4个取代基RA所取代； L选自（CH2)q_4、N(Rl)，0; 各矿独立选自h、crC6烷基、crC6卤代烷基、C「(^烷氧基、c「c6烷基（NH2)、芳基、C3-C8 环烷基、卤代（C1-C6烷氧基）、Si(Ra)3、Si(Ra)2 (CH3)、Si(Ra) (CH3)2、Si(CH3)3X1-C6烷基（芳 基）基团、C1-C6内部取代的烷基、C^C6内部取代的卤代烷基、C^C6内部取代的烷氧基、C^C6 内部取代的烷基（NH2)、芳基、C3-C8内部取代的环烷基、卤代（C^C6内部取代的烷氧基）、和 C1-C6R部取代的烷基（芳基），其中 所述矿的Si(Ra)3、Si(Ra)2(CH3)、Si(Ra) (CH3)2、Si(CH3) 3、C1-C6内部取代的烷基、C「C6 内部取代的卤代烷基、C1-C6内部取代的烷氧基、C^C6内部取代的烷基（NH2)、芳基、C3-C8内 部取代的环烷基、卤代（C1-C6内部取代的烷氧基）、和C 部取代的烷基（芳基）基团 包含0、1、2或3个独立选自B、0、S和N的杂原子， 各矿的芳基独立选自5-和6-元芳环， 所述R1被〇、1、2、3或4个取代基RA所取代；
Re选自H、C「C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基（C「C5)烷基、Si(Ra)3、Si(Ra) 2 (CH3)、Si(RA) (CH3)2、Si(CH3)3、芳基、芳基（C1-C4)烷基、C1-C6内部取代的烷基、C3-C6内部取代的环 烷基、内部取代的C3-C6环烷基（C1-C5)烷基、和内部取代的芳基（C1-C4)烷基基团，其中 所述Re的Si(Ra)3、Si(Ra)2(CH3)、Si(Ra) (CH3)2、Si(CH3) 3、C1-C6内部取代的烷基、C3-C6 内部取代的环烷基、内部取代的C3-C6环烷基（C1-C5)烷基、芳基、和内部取代的芳基（C1-C4) 烷基基团包含〇、1、2或3个独立选自B、0、S和N的杂原子， 各矿的芳基独立选自5-和6-元芳环， 所述Rs被〇、1或2个独立选择的Ra取代基所取代， 各Rgi独立选自H、C「C6烷基、C3-(：7环烷基、Si(RA)3、Si(Ra) 2 (CH3)、Si(Ra) (CH3) 2、Si(CH3) 3、和苄基，其中各Rsi独立地被O至4个取代基RA所取代，
1) 芳基环，其中该芳基环系统在两个独立选择的碳环原子的位置上连接至O和T， 2) (：3-(：8环烷基环，其中该C3-C8环烷基环系统在两个独立选择的碳环原子的位置上连 接至Q和T，和 3)