烷基）^((：「(：6烷基）2、（：(0)((：「(：6烷基）、（：(0)((： 3-(：8环烷 基）、C0NH2、S02NH2、N02、CN、CF3、CHF2、CH2F、0CHF2、0CF3、0CH2F、SO2 (C1-C6烷基）、S(0)(CrC6 烷基）、-(C1-C6烷基）S(0) (c「c6烷基）、so2 (C3-C6环烷基）、-(C「C6烷基）S(0) 2 (C1-C6 烷基）、-(C1-C6烷基）N(C^C6烷基）SO2 (C1-C6烷基）、N(C^C6烷基）SO2 (C1-C6烷基）、 SO2N(C1-C6烷基）2、-(C1-C6烷基）SO2N(C1-C6烷基）2、NHCOO(C1-C6烷基）、NHCO(CrC6烷 基）、NHC0NH(C1-C6烷基）、C0 2 (C1-C6烷基）、C(0)N(C^C6烷基）2、- (Cci-C5烷基）-(C3-C8环烷 基）、-(〇!-(]5烷基）-〇- (C。-(^烷基）-(C3-(]8环烷基）、-(C。-(^烷基）-S- (C。-(^烷基）-(C3_C8 环烷基）、_ (〇!-(]5烷基）-S(O) 2_ (〇!-(]5烷基）-(C3-〇8环烷基）、芳基、和Het;条件是在相邻 碳原子上存在的两个Ra基团可以与相邻碳原子一起形成C3-(：6环烷基； 各Rb独立为Het或芳基； 各#独立为氢、卤素、C^C6烷基、C^C6烷氧基、C3-C6环烷基或C^C6卤代烷基； 替代选择地，对于A和R1，A为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、或C3-C8环烷基，其各 自被Rai所取代，且RA1与R1组合形成C3-C8亚烷基、C3-C8亚烯基、或C3-C8亚炔基，其各自可 以被1或2个独立选择的#所取代； 替代选择地，对于A和R2,A为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、或C3-C8环烷基，其各 自被所取代Rai，且Rai与R2组合形成C3-C8亚烷基、C3-C8亚烯基、或C3-C8亚炔基，其各自可 以被1或2个独立选择的#所取代； 替代选择地，对于R2和R3,R2和R3形成C3-C8亚烷基、C3-C8亚烯基、或C3-C8亚炔基，其 各自可以被1或2个独立选择的#所取代；和 m为 0、1、2 或 3。
33.权利要求32的化合物，其中所述式II的化合物是式IIa的化合物：
或其药学上可接受的盐， 其中 各Z独立为N或C-R4; A选自： a) C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C8桥接的环烷基、或C6-C8桥接的 环烯基， b) 取代的C1-C8烷基、取代的C2-C8烯基、取代的C2-C8炔基、取代的C3-C8环烷基、取代 的C6-C8桥接的环烷基、或取代的C6-C8桥接的环烯基，其各自被0、1、2、3或4个Ra和0或 1个Rb所取代，条件是存在至少一个RA或RB取代基； c) C1-C8卤代烷基、C3-C8卤环烷基、或被RB取代的C^C8卤代烷基， d) 芳基，和 e)Het;
R1为氢、C^C6烷基、C3-(：8环烷基、C^C6烷基-RB、芳基、或Het; R2选自C^C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、C3-(：8环烷基、Het、和芳基； R3选自C^C9烷基、C2-C9烯基、和C2-C9炔基； 各R4独立地选自：氢、卤素、OH、C^C6烷基、C^C4卤代烷基、C^C6烷氧基、C^C6卤代烷 氧基、C1-C6烷基-Rb、C1-Cf^代烷基-Rb、C1-C6烷氧基-Rb、C1-C6卤代烷氧基-Rb、（：3-(：8环 烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷基-C^C9烷基、C^C6羟基烷基、O-C^C6羟基烷基、O-C^C6 烷基-RB、CN、〇- ((]「(]5烷基）-〇- (C「03烷基）、〇- (C「05烷基）-〇- (C「03烷基）-RB、- (C0-C3 烷基）_〇_ (Cq-C3;)^ 基）-(C3-〇8环烷基）、-(C。-(^烷基）-S- (C。-(^烷基）-(C3-〇8环烧 基）、-(Cci-C3烷基）-S(0) 2- (Cci-C3烷基）-(C3-C8环烷基）、Het、芳基、和
0、或S; 条件是两个R4基团可以一起连接形成亚甲基二氧基； 各Ra独立地选自：F、Cl、Br、I、0H、C「C6烷基、C「C6卤代烷基、C「(：6烷氧基、C「(：6烷 基（NH2)、C6-C8桥接的环烷基、C3-C8环烷基、C^C6卤代烷氧基、C3-C8卤环烷基、SH、S(C^C6 烷基）、NH2、NH(C「C6烷基）、N(C「C6烷基）2、C(O) (C「C6烷基）、C(O)(C3-(：8环烷基）、 C0NH2、S02NH2、N02、CN、CF3、CHF2、CH2F、0CHF2、0CF3、0CH2F、SOjCfCj；烷基）、S(O)(crc6 烷基）、-(C1-C6烷基）S(0) (c「c6烷基）、so2 (C3-C6环烷基）、-(C「C6烷基）S(0) 2 (C1-C6 烷基）、-(C1-C6烷基）N(C^C6烷基）SO2 (C1-C6烷基）、N(C^C6烷基）SO2 (C1-C6烷基）、 SO2N(C1-C6烷基）2、-(C1-C6烷基）SO2N(C1-C6烷基）2、NHCOO(C1-C6烷基）、NHCO(CrC6烷 基）、NHC0NH(C1-C6烷基）、C0 2 (C1-C6烷基）、C(0)N(C^C6烷基）2、- (Cci-C5烷基）-(C3-C8环烷 基）、-(〇!-(]5烷基）-〇- (C。-(^烷基）-(C3-(]8环烷基）、-(C。-(^烷基）-S- (C。-(^烷基）-(C3_C8 环烷基）、_ (〇!-(]5烷基）-S(0) 2_ (〇!-(]5烷基）-(C3-〇8环烷基）、芳基、和Het;条件是在相邻 碳原子上存在的两个Ra基团可以与相邻碳原子一起形成C3-(：6环烷基； 各Rb独立为苯基或5-或6-元的具有1或2个独立选自N、0和S的杂原子环原子的 饱和或不饱和的单环，Rb可以被1或2个独立选择的R°所取代； 各Re独立为卤素、C^C6烷基、C^C6烷氧基、C3-C6环烷基、或C^旧代烷基； 各芳基独立为被1或2个独立选择的Re任选取代的苯基； 各Het独立为4-、5-或6-元的具有1或2个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱 和或不饱和的单环；条件是所述Het任选被1或2个独立选择的#取代基所取代； Rx，如果存在，为C3-C8亚烷基、C3-C8亚烯基、或C3-C8亚炔基，其在A和R1之间形成， RY，如果存在，为C3-C8亚烷基、C3-C8亚烯基、C3-C8亚炔基，其在A和R2之间形成， Rz，如果存在，为C3-C8亚烷基、C3-C8亚烯基、或C3-C8亚炔基，其在R2和R3之间形成， 条件是（a)Rx存在，RY不存在和Rz不存在；(b)RY存在，Rx不存在和Rz不存在；（c)Rz存 在，Rx不存在和RY不存在；或（d)Rx和Rz存在，和RY不存在。
34. 权利要求33的化合物，其中T为0。
35. 权利要求34的化合物，其中所述式IIa的化合物是式IIb的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中 各Z独立为N或C-R4; A选自 a) C1-C6;)^基、C3-〇8环烷基、或C6-〇8桥接的环烷基， b) 取代的C1-C6烷基、取代的C3-C8环烷基、或取代的C6-C8桥接的环烷基，其各自包含 0或1个Ra和0或1个RB，条件是存在至少-个Ra或RB取代基； c) 芳基；和 d)Het;
R1为氢、CfC6烷基、C3-(：8环烷基、CfC4卤代烷基、CF3、CH2CF3、CF2、CH3、环丙基、芳基、 或Het; 各R4独立地选自：氢、F、Cl、0H、C^C6烷基、CfC2卤代烷基、CF3、CH2-CF3、CF2-CH3、CF3、 C1-C6烷氧基、Ci-C；卤代烷氧基、C^C6烷基-RB、(：3-(：8环烷基、Het、芳基和
CH-R5、。、或S; 各芳基独立为被1或2个独立选择的Re任选取代的苯基； 各Het独立为4_、5-或6-元的具有1或2个独立选自N、O和S的杂原子环原子的饱 和或不饱和的单环；条件是所述Het任选被1或2个独立选择的#所取代； 各Ra独立地选自：F、CUOH、C^C6烷基、C^C6卤代烷基、C^C6烷氧基、C3-(：8卤代环烷 基、和C1-C6卤代烷氧基； 各Rb独立为苯基或5-或6-元的具有1或2个独立选自N、O和S的杂原子环原子的 饱和或不饱和的单环，Rb可以被1或2个独立选择的R°所取代；和 各Rg独立为卤素、C^C6烷基、C^C6烷氧基、C3-C6环烷基或C^C6卤代烷基。
36.权利要求33、34、或35中任一的化合物，
其中各Z独立为N或C-R4， 各R4独立地选自：氢、F、Cl、OH、C^C6烷基、CfC2卤代烷基、CF3、CH2-CF3、CF2-CH3、CF3、C1-Cf^氧基、CfC4卤代烷氧基、CrC6烷基-RB、C3-C8环烷基Het、芳基、和
0、或S; 各芳基独立为被1或2个独立选择的Re任选取代的苯基； 各Het独立为4_、5-或6-元的具有1或2个独立选自N、0和S的杂原子环原子的饱 和或不饱和的单环；条件是所述Het任选被1或2个独立选择的#所取代； 各Ra独立选自F、CU0H、C^C6烷基、C^C6卤代烷基、C^C6烷氧基、C3-C8卤代环烷基、 和C1-C6卤代烷氧基； 各Rb独立为苯基或5-或6-元的具有1或2个独立选自N、O和S的杂原子环原子的 饱和或不饱和的单环，其中Rb可以被1或2个独立选择的ReK取代；和 各Rg独立为卤素、C ^C6烷基、C ^C6烷氧基、C 3-C6环烷基或C ^C6卤代烷基。
37. 药物组合物，其包含有效量的权利要求1-36中任一的化合物和药学可接受的载 体。
38. 根据权利要求37的药物组合物，其进一步包含选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗 感染剂的第二治疗剂。
39. 根据权利要求38的药物组合物，其进一步包含选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV NS4A 抑制剂、HCV NS4B抑制剂、HCV NS5A抑制剂和HCV NS5B抑制剂的第二治疗剂。
40. 根据权利要求1-36中任何一项的化合物在制备用于在需要其的受试者中抑制HCV NS3蛋白酶活性或治疗HCV感染的药物中的用途。
41. 根据权利要求1-36中任何一项的化合物在需要其的受试者中用于抑制HCV NS3蛋 白酶活性或治疗HCV感染的用途。
42. 在患者中治疗HCV的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1-36中 任何一项的化合物的步骤。
【专利摘要】本发明涉及包含螺环部分的丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂、这些化合物的用途、和这些化合物的合成。
【IPC分类】A61P1-16, A61K31-407, A61P31-14, A61K31-343, C07D491-107
【公开号】CN104718211
【申请号】CN201380052285
【发明人】T.巴拉, S.巴特, D.比斯瓦斯, L.布罗库尼耶, D.伯内特, S.查卡拉马尼尔, M.V.切利亚, A.陈, M.克拉斯比, V.J.科兰里, 郭竹艳, 韩永新, C.杰恩, H.乔西恩, K.马肯托尼奥, 缪守武, S.尼拉姆卡维尔, P.平托, M.拉贾戈帕兰, U.沙, F.贝拉斯克斯, S.文卡特拉曼, 夏岩
【申请人】默沙东公司, 默克加拿大有限公司
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2013年8月6日
【公告号】CA2880993A1, EP2882754A1, US8987195, US20140057836, WO2014025736A1