用于制备(s)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二...的制作方法【专利说明】用于制备（S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基）苄基）氧基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）脈啶-2,6-二酮及其可药用形式的方法[0001]1.优先权的要求[0002]本文要求2012年8月9日提交的发明名称为"用于制备（S)-3-(4-((4_(吗啉基甲基）苄基）氧基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮及其可药用形式的方法(ProcessesforthePreparationof(S)-3-(4-((4-(Morpholinomethyl)Benzyl)Oxy)-1-〇xoisoindolin-2-Yl)Piperidine-2,6-DioneandPharmaceuticallyAcceptableFormsThereof)"的美国临时申请No.61/681，477的优先权。将上述参考申请的全部教导并入本文作为参考。2.发明领域[0003]本文提供用于制备对映异构体富集的或对映异构体纯的3-(4-((4-(吗啉基甲基）苄基）氧基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶_2,6-二酮或其可药用形式的方法，其用于治疗、预防和控制各种病症。3.【
背景技术：
】[0004]许多类型的癌症与新血管形成（一种称为血管生成的过程）有关。已经阐明了在肿瘤诱导的血管生成中涉及的几种机制。这些机制中最直接的机制是肿瘤细胞分泌具有血管生成性质的细胞因子，包括肿瘤坏死因子a(TNF-a)。[0005]多种其他疾病和病症也与不期望的血管生成有关，或以其为特征。例如，增强或不受调节的血管生成已经涉及许多疾病或医学病症，包括，但不限于眼部新血管疾病、脉络膜新血管疾病、视网膜新血管疾病、虹膜红变（角的新血管形成）、病毒性疾病、遗传性疾病、炎症性疾病、变应性疾病和自身免疫性疾病。这样的疾病和病症的实例包括，但不限于：糖尿病性视网膜病；早产儿视网膜病；角膜移植排斥；新生血管性青光眼；晶状体后纤维增生症；关节炎；和增殖性玻璃体视网膜病变。[0006]已经报道了某些4'-芳基甲氧基异吲哚啉化合物（包括3-(4-((4-(吗啉基甲基）苄基）氧基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮）能够控制血管生成或抑制某些细胞因子（包括TNF-a)的产生，并且用于治疗和预防各种疾病和病症。参见美国专利公开号No.2011/0196150,将其全文并入本文作为参考。[0007]用于合成外消旋的3-(4-((4-(吗啉基甲基）苄基）氧基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮的方法之前描述在美国专利公开号No.2011/0196150中。仍然需要用于制备对映异构体富集的或对映异构体纯的3-(4-((4-(吗啉基甲基）苄基）氧基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶_2,6-二酮或其可药用形式的有效且可规模化方法。[0008]在用于提供对映异构体富集的或对映异构体纯的化合物的一般方法中，利用天然或市售可获得的对映体纯的起始原料是最直接的方法，并且通常优选地用于工业规模加工。该方法所遇到的挑战之一是合成过程期间完全或部分外消旋化，其导致物质的对映异构体过量（ee)减少。为了将外消旋化的概率降至最低，只要可能，通常避免苛刻的反应条件。[0009]除了需要用于制备对映异构体富集的或对映异构体纯的化合物的合成方法之外，仍然需要提高化合物的对映异构纯度的方法，因为方法偏差可以导致ee较低，即使该方法能够提供具有高ee的化合物。进一步，开发可以提高产品ee的方法可以提供给对映异构体富集的或对映异构体纯的化合物可替代的合成路线，得到商品成本较低和更流线的(streamlined)制造过程。[0010]已经报道了基于外消旋混合物和对映体纯的种类之间热力学关系通过结晶提高ee的一般方法（Wang等人，Org.Proc.Res.Dev.，2005,9,670;Wang等人，0找.？1'〇(3.1^8·Dev.,2008,12,282；Jacques,J.；Collet,A.；ffilen,S.H.Enatniomers,RacematesandResolution;JohnWiley&Sons:NewYork,1981)。用于直接提高ee的结晶方法的开发通常包括三个步骤：（1)确定外消旋物（聚集物（conglomerate)、外消旋化合物或假外消旋物(pseudoracemate))在感兴趣的温度的热力学稳定相，（2)获得关键溶解度数据；和（3)设计结晶方法。[0011]大部分外消旋混合物优选地形成外消旋化合物（参见Jacques的著作）。外消旋化合物和纯对映异构体在溶剂存在下的饱和溶解度被称为共晶点（eutecticpoint)。溶解度的比例，即"共晶对映体过量"（eej是评价给定体系的手性提升能力（upgradecapability)的一个有用参数。eeeu是由R-和S-对映异构体的相对溶解度计算的：eeeu=([主要的-[少量的]V([主要的]+[少量的])，其中[主要的]为处于共晶状态的主要对映异构体的溶解度，[少量的]为处于共晶状态的少量对映异构体的溶解度。条件是使用外消旋化合物和单一对映异构体在稀溶液中的最稳定的结晶形式，eejS当与溶剂选择无关，除非所述形式的一种或两种为溶剂化物和/或研究的溶剂是手性的。在所有情形中，eeeu都可以取决于温度。[0012]在外消旋化合物的情形中，为了提高化合物在固体中的ee期望低eeeu。当外消旋化合物具有比单一对映异构体相对高溶解度时，这可以发生。在低情形中，可以通过在指定溶剂中研磨或重结晶粗混合物、接着过滤进行方便的纯化，其将得到对映异构体富集的或对映异构体纯的固体，两种对映异构体的混合物都溶于滤液中。[0013]鉴别低的^条件通常需要大量结晶形式的溶解性、溶剂和条件的广泛筛选，在许多情形下仍然不可获得。[0014]4.发明简述[0015]本文提供了制备对映异构体富集的或对映异构体纯的式（I)的化合物或其可药用形式的方法：[0016]【主权项】1.一种制备对映异构体富集的或对映异构体纯的式（I)的化合物或其可药用形式的方法：包括：(步骤1.1)在适于酯向酸转化的条件下，将对映异构体富集的或对映异构体纯的式(II)的化合物或其盐：其中(i)Z%NHYjPZ2S〇R;*(ii)Z%ORjPZ2SNHY^*R为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、或合适的羧基保护基；和Y为氢，或合适的氨基保护基；转化成对映异构体富集的或对映异构体纯的式（III)的化合物或其盐：(i)Z3SNHYjPZ4S〇H;*(ii)Z3S〇HdPZ4*NHY;(步骤I.2)在适于环化的条件下，使对映异构体富集的或对映异构体纯的式（III)的化合物环化成对映异构体富集的或对映异构体纯的式（I-a)的化合物：(步骤1.3)当Y不为氢时，在适于脱保护的条件下，使对映异构体富集的或对映异构体纯的式（I-a)的化合物脱保护为对映异构体富集的或对映异构体纯的式（I)的化合物；和(步骤1.4)任选地在适于成盐的条件下，将对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I)的化合物转化成其可药用盐。2.权利要求1所述的方法，其中，步骤I.1和步骤1.2在一锅中发生。3.权利要求1-2中任一项所述的方法，其中，步骤I.1在酸的存在下发生。4.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，步骤I.1在RbCOOH的存在下发生，其中Rb为氢、取代的或未取代的Cpltl烷基、取代的或未取代的CHtl卤代烷基、或取代的或未取代的C5_14芳基。5.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，步骤I.1在甲酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸的存在下进行。6.权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，步骤I.1在RbSO3H的存在下发生，其中Rb为氢、取代的或未取代的Cpltl烷基、取代的或未取代的CHtl卤代烷基、或取代的或未取代的C5_14芳基。7.权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，步骤I.1在磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸的当前第1页1 2 3