-45中任一项所述的方法，其中，步骤3. 1在碱的存在下发生，并且吗啉 本身起到碱的作用。
47. 权利要求1-46中任一项所述的方法，其中，步骤3. 1在如下溶剂或溶剂组合中 发生，所述溶剂包含：乙醚、1，4-二噁烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、甲醇、乙 醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺、或N-甲 基-2-吡咯烷酮。
48. 权利要求1-47中任一项所述的方法，其中，步骤3. 1在乙酸异丙酯溶剂中发生。
49. 权利要求1-48中任一项所述的方法，其中，步骤3. 1的反应温度为约-KKTC至约 200。。。
50. 权利要求1-49中任一项所述的方法，其中，步骤3. 1的反应温度为约室温。
51. 权利要求1-50中任一项所述的方法，其中，步骤3. 1的反应时间为约1分钟至约 14天。
52. 权利要求1-51中任一项所述的方法，其中，步骤3. 1的反应时间为约20小时至不 超过24小时。
53. 权利要求1-52中任一项所述的方法，其中，式（VI)的化合物与吗啉的摩尔比为约 10:1 至约 1:10。
54. 权利要求1-53中任一项所述的方法，其中，式（VI)的化合物与吗啉的摩尔比为约 1:1. 5。
55. 权利要求1-54中任一项所述的方法，其中，步骤3. 2在甲醇溶剂中发生。
56. 权利要求1-55中任一项所述的方法，其中，所述对映异构体富集的或对映异构体 纯的式（IV)的化合物是通过包括如下步骤的方法制备的： (步骤4)在适于脱保护的条件下，使对映异构体富集的或对映异构体纯的式（VII)的 化合物脱保护：
R1为合适的苯酚保护基。
57. 权利要求1-56中任一项所述的方法，其中，R1为甲基、异丙基、环丙基甲基、叔丁 基、环己基、烯丙基、炔丙基、氰基甲基、2-溴甲基、甲氧基甲基（MOM)、甲基硫甲基（MTM)、 甲氧基乙氧基甲基（MEM)、2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基胺（SEM)、四氢吡喃基（THP)、 苄基、对-甲氧基苄基、2, 6-二甲氧基苯甲基、2, 6-二氯苯甲基、三甲基甲硅烷基（TMS)、 三乙基甲硅烷基（TES)、三异丙基甲硅烷基（TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基（IPDMS)、二乙 基异丙基甲硅烷基（DEIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基（TBDMS)或叔丁基二苯基甲硅烷基 (TBDPS)、甲酸酯基、乙酸酯基、苯甲酸酯基、碳酸甲基酯基、碳酸叔丁酯基（BOC)、碳酸苄酯 基、二甲基膦基、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。
58. 权利要求1-57中任一项所述的方法，其中，R1为叔丁基二甲基甲硅烷基（TBDMS)， 并且步骤4在四丁基氟化铵（TBAF)的存在下在甲醇中发生。
59. 权利要求1-58中任一项所述的方法，其中，所述对映异构体富集的或对映异构体 纯的式（VII)的化合物是通过包括如下步骤的方法制备的： (步骤5)在适于环化的条件下，使式（VIII)的化合物：
L1和L2独立地为卤素、OR2、0C0R2、0S02R2、OPO3R2或合适的离去基团； 其中R2为饱和的、部分饱和的或不饱和的CHtl烷基,任选地被一个或多个1?素取代；或 5至10元芳基或杂芳基，任选地被一个或多个卤素取代； 接触对映异构体富集的或对映异构体纯的式（IX)的化合物或其盐：
60. 权利要求1-59中任一项所述的方法，其中，R2为甲基，X为溴，并且步骤5在二异 丙基乙胺的存在下在乙腈中发生。
61. 权利要求1-60中任一项所述的方法，其中，式（VIII)的化合物是通过包括如下步 骤的方法制备的： (步骤6)在适于卤化的条件下，使式（X)的化合物在其苄基化位点处发生卤化：
62. 权利要求1-61中任一项所述的方法，其中，步骤6在1-溴吡咯烷-2, 5-二酮（NBS) 和2, 2' -(偶氮-1，2-二基）双（2-甲基丙腈）（AIBN)的存在下在乙酸异丙酯中发生。
63. 权利要求1-62中任一项所述的方法，其中，式（X)的化合物是通过包括如下步骤的 方法制备的： (步骤7)使式（XI)的化合物：
与保护基在适于保护的条件下反应。
64. 权利要求1-63中任一项所述的方法，其中，步骤7在叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物 和咪唑的存在下在N，N-二甲基甲酰胺中发生。
65. 权利要求1-64中任一项所述的方法，其中，式（XI)的化合物是通过包括如下步骤 的方法制备的： (步骤8)在适于酯化的条件下使3-羟基-2-甲基苯甲酸与醇反应。
66. 权利要求1-65中任一项所述的方法，其中，步骤8是通过在硫酸的存在下使3-羟 基-甲基苯甲酸与甲醇反应而发生的。
67. 权利要求1-66中任一项所述的方法，其中，对映异构体富集的或对映异构体纯的 式（I)的化合物或其可药用形式是通过包括如下步骤的方法制备的： (步骤I. 1)在适于酯向酸转化的条件下，将对映异构体富集的或对映异构体纯的式 (II)的化合物或其盐转化成对映异构体富集的或对映异构体纯的式（III)的化合物或其 盐； (步骤1.2)在适于环化的条件下，使对映异构体富集的或对映异构体纯的式（III)的 化合物环化成对映异构体富集的或对映异构体纯的式（I-a)的化合物； (步骤1. 3)当Y不为氢时，在适于脱保护的条件下，使对映异构体富集的或对映异构体 纯的式（I-a)的化合物脱保护为对映异构体富集的或对映异构体纯的式（I)的化合物；和 (步骤1. 4)任选地在适于成盐的条件下，将对映异构体富集的或对映异构体纯的式 (I)的化合物转化成其可药用盐； 其中步骤I. 1和步骤1. 2在一锅中发生；和 其中所述对映异构体富集的或对映异构体纯的式（II)的化合物是通过包括如下步骤 的方法制备的： (步骤2)在适于置换的条件下，使对映异构体富集的或对映异构体纯的式（IV)的化合 物接触式（V)的化合物或其盐； 其中所述式（V)的化合物是通过包括如下步骤的方法制备的： (步骤3. 1)在适于置换的条件下，使式（VI)的化合物接触吗啉或其盐；和 (步骤3. 2)任选地通过选择性萃取纯化式（V)的化合物；所述对映异构体富集的或对 映异构体纯的式（IV)的化合物是通过包括如下步骤的方法制备的： (步骤4)在适于脱保护的条件下，使对映异构体富集的或对映异构体纯的式（VII)的 化合物脱保护； 其中所述对映异构体富集的或对映异构体纯的式（VII)的化合物是通过包括如下步 骤的方法制备的： (步骤5)在适于环化的条件下，使式（VIII)的化合物接触对映异构体富集的或对映异 构体纯的式（IX)的化合物或其盐； 其中所述式（VIII)的化合物是通过包括如下步骤的方法制备的： (步骤6)在适于卤化的条件下，使式（X)的化合物在其苄基化位点处发生卤化； 其中所述式（X)的化合物是通过包括如下步骤的方法制备的： (步骤7)在适于保护的条件下，使式（XI)的化合物与保护基反应； 其中所述式（XI)的化合物是通过包括如下步骤的方法制备的： (步骤8)在适于酯化的条件下，使3-羟基-2-甲基苯甲酸与醇反应。 68?-种增加（S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基）苄基）氧基）-1-氧代异吲哚啉-2-基） 哌啶-2, 6-二酮或其盐和/或溶剂化物的对映异构纯度的方法，包括在溶剂或溶剂混合物 中将（S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基）苄基）氧基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2, 6-二 酮或其盐和/或溶剂化物的第一样品重结晶或研磨，得到（S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基）苄 基）氧基）-1-氧代异吲哚啉-2-基）哌啶-2, 6-二酮或其盐和/或溶剂化物的第二样品， 其中所述第二样品具有比叔所述第一样品更高的ee。
69. 权利要求68所述的方法，其中，所述溶剂为甲醇。
70. 权利要求68-69中任一项所述的方法，其中，第一样品和第二样品都为HCl盐形式。
【专利摘要】提供了用于制备对映异构体富集的或对映异构体纯的3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮或其可药用形式的方法。
【IPC分类】C07D401-04
【公开号】CN104718202
【申请号】CN201380052461
【发明人】约翰·F·特拉弗斯, 成敏·张, 格雷格·B·费格尔森, 本杰明·M·科恩, 威廉·W·莱昂
【申请人】细胞基因公司
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2013年8月8日
【公告号】CA2879151A1, EP2882736A1, US20140046058, WO2014025978A1