蛋白激酶抑制剂的制作方法
【专利说明】蛋白激酶抑制剂 发明领域
[0001] 本发明涉及新型蛋白激酶抑制剂家族。具体而言，本发明涉及Tec和Src蛋白激 酶家族成员的抑制剂，更尤其是Btk。
[0002] 发明背景
[0003] 蛋白激酶是真核细胞中的一大群胞内和跨膜信号传导蛋白质。这些酶负责将末端 (γ)磷酸自ATP转移至靶蛋白的特定氨基酸残基。靶蛋白中特定酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸 氨基酸残基的磷酸化作用可调节其活性，导致细胞信号传导和代谢的显著变化。蛋白激酶 可发现于细胞膜、细胞溶质和诸如核的细胞器中，且负责调节多种细胞功能，包括代谢、细 胞生长和分化、细胞信号传导、调节免疫反应和细胞凋亡。受体酪氨酸激酶是具有响应胞外 信号并活化胞内信号传导级联的蛋白酪氨酸激酶活性的细胞表面受体大家族（Plowman等 人（1994)DN&P，7(6):334-339)。
[0004] 在以良性和恶性增殖、过度血管生成为特征的多种疾病和病症以及由免疫系统不 当活化导致的疾病的机制中牵涉到各种蛋白激酶的异常活化或过度表达。因此，期望选定 激酶或激酶家族的抑制剂可适用于治疗癌症、自体免疫疾病和炎症性病况，包括（但不限 于）：实体肿瘤、血液恶性肿瘤、关节炎、移植物抗宿主疾病、红斑狼疮、牛皮癣、结肠炎、回 肠炎、多发性硬化、葡萄膜炎、冠状动脉血管病变、全身性硬化症、动脉粥样硬化、哮喘、移植 物排斥、过敏症、皮肌炎、天疱疮等。
[0005] 可靶向调节疾病的激酶的实例包括受体酪氨酸激酶，诸如血小板衍生生长因子受 体（PDGFR)成员、血管内皮生长因子受体（VEGFR)家族和胞内蛋白，诸如Syk、SRC和Tec激 酶家族的成员。
[0006] Tec激酶主要是非受体酪氨酸激酶，但并非专门在造血源细胞中表达（Bradshaw JM. Cell Signal. 2010, 22:1175-84)。Tec 家族包括 Tec、布鲁顿氏酪氨酸激酶（Bruton，s tyrosine kinase，Btk)、诱导型T细胞激酶（Itk)、静息淋巴细胞激酶（Rlk/Txk)和骨髓表 达激酶（Bmx/Etk)。Btk是在B细胞受体信号传导中重要的Tec家族激酶。Btk被Src家族 激酶活化并使PLCy磷酸化，导致对B细胞功能和存活的作用。另外，Btk在响应于巨噬细 胞、肥大细胞和中性粒细胞的免疫复合物识别的信号转导中是重要的。Btk抑制作用对于淋 巴瘤细胞的存活也是重要的（Herman, SEM. Blood 2011，117:6287-6289)，表明Btk的抑制 可适用于治疗淋巴瘤。因此，Btk和相关激酶的抑制剂作为消炎剂以及抗癌剂受到极大关 注。
[0007] cSRC是酪氨酸激酶SRC家族的原型成员，其包括Lyn、Fyn、Lck、Hck、Fgr、Blk、Syk、 Yrk和Ye^cSRC关键在癌症所涉及的信号传导路径中涉及到，而且在人恶性肿瘤中常过度 表达（Kim IX，Song L, Haura EB. Nat Rev Clin Oncol. 20096 (10) :587-9)。cSRC 在细胞粘 附、迀移和骨重建中的作用强烈暗示在骨转移的发展和进程中的此激酶。cSRC在生长因子 受体酪氨酸激酶的信号传导下游也涉及到，而且调节细胞周期进程，表明cSRC抑制作用将 影响癌细胞增殖。另外，抑制SRC家族成员可适用于设计成用以调节免疫功能的治疗。SRC 家族成员（包括Lck)调节T细胞受体信号转导，此导致致使细胞因子释放、存活和增殖的 基因调节事件。因此，已强烈寻求Lck的抑制剂作为在移植排斥和T细胞介导的自体免疫疾 病中具有潜在应用的免疫抑制剂（Martin等人Expert Opin Ther Pat. 2010, 20:1573-93)。
[0008] 使用小分子抑制剂来抑制激酶已成功产生几种被认可用于治疗人病况的治疗剂。 本文中，我们公开新型的激酶抑制剂家族。此外，我们证实改变化合物取代可影响激酶选择 性且因此影响药剂的生物学功能。 发明概要
[0009] 本发明涉及新型激酶抑制剂家族。已发现此类化合物具有针对Tec和Src蛋白激 酶家族成员、更尤其是Btk的抑制活性。
[0010] 本发明的一个方面涉及式1的化合物：
【主权项】
1. 一种式1的化合物：
其中R选自： 1) 氢， 2) 烷基， 3) 杂烷基， 4) 碳环基， 5) 杂环基； 其中所述烷基、杂烷基、碳环基和杂环基可另外经取代；
X1和X2独立地选自氢和卤素；n是O至2的整数； m是O至2的整数； m'是O至2的整数； W独立地选自： 1)卤素， 2) 烷基， 3) 芳烷基， 4) 杂芳烷基， 5) -OR3, 6) -OC (O)R4, 7) -OC (0) NR5R6, 8) -CH2O-R4， 9) -NR5R6 10) -NR2C (O)R4, 11) -NR2S(O)nR4, 12) -NR2C(O) NR5R6; 其中所述烷基、芳烷基和杂芳烷基可另外经取代； R2选自氢或烷基； R3选自经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、 芳烷基或杂芳烷基； R4选自经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基； R5和R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基或R 5和 R6可稠合形成3至8元杂环基环系统。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中W选自-OR3且R3选自经取代或未经取代的芳 烷基或经取代或未经取代的杂芳烷基。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中R选自：
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中Z选自
5. 根据权利要求2所述的化合物，其中W选自
6. -种具有以下结构的化合物：
7. -种制造根据权利要求1所述的式1的化合物的方法，所述方法具有以下步骤：
8. -种制造根据权利要求1所述的式1的化合物的方法，所述方法具有以下步骤：
【专利摘要】本发明涉及式1的新型蛋白激酶抑制剂家族及其生产方法和其药物组合物。具体而言，本发明涉及Tec、Src和Btk蛋白激酶家族成员的抑制剂。
【IPC分类】C07D487-04
【公开号】CN104718207
【申请号】CN201380036106
【发明人】A·劳伦特, Y·罗斯
【申请人】制药科学公司
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2013年7月3日
【公告号】CA2782774A1, CA2878332A1, EP2870158A1, WO2014005217A1