专利名称：蛋白酶抑制剂的制备和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作天冬胺酰蛋白酶抑制剂的杂环化合物，其制备，包含所述化合物的药物组合物，其治疗心血管疾病、认知及神经退化性疾病的用途及其作为人类免疫缺乏病毒、半胱氨酸蛋白酶、组织蛋白酶D及原虫酶抑制剂的用途。
背景技术：
存在许多迄今为止已知的天冬氨酰蛋白酶，包括胃蛋白酶A及C、肾素、BACE、BACE2、Napsin A及组织蛋白酶D，其与病理病况相关联。
肾素-血管紧缩素系统(RAS)对调节血压及流体电解质的作用已得以充分证明(Oparil，S等人的N Engl J Med 1974；291381-401/446-57)。八肽血管紧缩素-II是一种强效血管收缩剂及释放肾上腺醛固酮的刺激剂物，其自前体十肽血管紧缩素-I经处理而得，而十肽血管紧缩素-I又由血管紧缩素原经肾素酶处理而得。还发现血管紧缩素-II对血管平滑肌细胞生长、炎症、活性氧物质产生及血栓形成起到一定作用，影响动脉粥样化形成及血管损伤。临床上经由血管紧缩素-I转化的拮抗作用而阻断血管紧缩素-II产生的益处已为人们所熟知且市场上已存在许多ACE抑制剂药物。预期阻断血管紧缩素原至血管紧缩素-I的早期转化成，即抑制肾素酶将具有类似但不相同的作用。由于肾素系唯一的天然基质为血管紧缩素原的天冬氨酰蛋白酶，因此据信经由对其抑制而控制由血管紧缩素-II调节的高血压及相关症状的不良影响将较为少见。
另一种蛋白酶-组织蛋白酶-D与溶酶体生体合成及蛋白质靶向输送有关且也可与抗原处理及肽片段递呈有关。其与许多疾病相关联，包括阿兹海默氏症(Alzheimer′s disease)、结缔组织疾病、肌肉萎缩症及乳癌。
阿兹海默氏症(AD)为最终致命的进行性神经退化性疾病。疾病发展与同记忆、推理、定向及判断相关的认知功能逐渐缺失相关联。包括精神混乱、抑郁及攻击的行为改变也随疾病发展而显现。据信认知及行为功能障碍由于海马体及大脑皮质中神经元功能改变及神经元缺失而产生。当前可用的AD治疗为缓解性的，且尽管其改善认知及行为障碍，但其不能预防疾病发展。因此对于阻止疾病发展的AD治疗仍属尚实现的医疗需要。
AD的病理特点为细胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块沉积及包含异常磷酸化蛋白τ的细胞内神经原纤维缠结。患有AD的个体在已知对于记忆及认知而言重要的脑区域中展现特征性Aβ沉积。据信Aβ为与认知及行为衰退相关联的神经元细胞缺失及功能障碍的基本病原。淀粉样蛋白斑块主要由包含40-42个氨基酸残基的Aβ肽组成，其源自淀粉样前体蛋白质(APP)的处理。APP经多种不同的蛋白酶活性处理。Aβ肽由β-分泌酶在对应于AβN-末端的位置处及γ-分泌酶活性在C-末端处对APP裂解而产生。APP也通过α-分泌酶活性裂解而产生称作可溶性APP的分泌性非淀粉样片段。
已识别称作BACE-1的天冬氨酰蛋白酶为负责在对应于Aβ肽N-末端的位置处裂解APP的β-分泌酶活性。
累积的生物化学及遗传证据证明Aβ在AD病源学中的重要作用。例如，Aβ已显示出在活体外及当注入啮齿动物脑中时对神经元细胞具有毒性。此外，已知遗传形式的早发性AD，其中存在明确的APP或早衰基因突变。这些突变增强Aβ产生且已考虑为AD的病原。
由于Aβ肽因β-分泌酶活性而形成，因此抑制BACE-1将抑制Aβ肽的形成。因此抑制BACE-1为治疗Aβ斑块沉积所致的AD及其它认知及神经退化性疾病的治疗方法。
人类免疫缺乏病毒(HIV)为后天免疫缺乏综合症(AIDS)的病原体。传统上研究者的主要目标为HIV-1蛋白酶，一种与肾素相关的天冬氨酰蛋白酶。临床上已证明HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)及沙奎那韦(saquiravir)的化合物导致病毒负荷量降低。因此，预期本文所述的化合物将适用于治疗AIDS。
此外，人类T-细胞白血病病毒类型I(HTLV-I)为临床上与成人T-细胞白血病及其它慢性病相关联的人类反转录病毒。如同其它反转录病毒，HTLV-I需要天冬氨酰蛋白酶处理产生成熟病毒粒子的病毒前体蛋白质。这使得该蛋白酶成为对于抑制剂设计具有吸引力的目标。(Moore等人的Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors for thetreatment of HTLV-I Infection，第55次Southeast Regional Meeting of theAmerican Chemical Society，Atlanta，GA，US，2003年11月16-19日(2003)，1073.CODEN；69EUCH Conference，AN 2004137641CAPLUS)。
半胱氨酸蛋白酶为疟原虫的基本天冬氨酰蛋白酶。正在研发抑制天冬氨酰蛋白酶半胱氨酸蛋白酶，尤其是I、II、IV及HAP的化合物用于治疗疟疾。(Freire等人的WO 2002074719，Na Byoung-Kuk等人的Asparticproteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates，Korean Journal of Prasitology(2004年6月)，42(2)61-6.期刊代码9435800)。此外，用于靶向输送天冬氨酰蛋白酶半胱氨酸蛋白酶(例如I、II、IV及HAP)的化合物已用于杀灭疟原虫，因而治疗受此困扰的患者。某些化合物也显示出对组织蛋白酶D的抑制活性。
用作天冬氨酰蛋白酶抑制剂的化合物例如描述于2004年12月13日申请的申请案USSN 11/010,772中，该文献以引用的方式并入本文。
WO/9304047描述具有喹唑啉-2-(硫)酮核的化合物，该文献以引用的方式并入本文。该文献宣称其中所描述的化合物为HIV逆转录酶抑制剂。
美国公开案第US 2005/0282826 A1号描述二苯基咪唑并嘧啶或-咪唑胺，据称所述化合物适用于治疗性处理、预防或改善特征为患者体内β-淀粉样蛋白沉积或β-淀粉样蛋白含量升高的疾病或病症，该文献以引用的方式并入本文。该公开案中所提及的疾病状态包括阿兹海默氏症、轻度认知障碍、唐氏综合症(Down′s syndrome)、荷兰型遗传性脑出血并发淀粉样变性病、淀粉样脑血管病变及退化性痴呆。
美国公开案第US 2005/0282825 A1号描述氨基-5，5-二苯基咪唑酮，据称所述化合物适用于治疗性处理、预防或改善特征为患者体内β-淀粉样蛋白沉积或β-淀粉样蛋白含量升高的疾病或病症，该文献以引用的方式并入本文。该公开案中所提及的疾病状态包括阿兹海默氏症、轻度认知障碍、唐氏综合症、荷兰型遗传性脑出血并发淀粉样变性病、淀粉样脑血管病变及退化性痴呆。
公开适用于治疗阿兹海默氏症的化合物的其它公开案包括WO2006/044492，其公开据称作β-分泌酶抑制剂的螺哌啶化合物，及WO2006/041404，其公开据称适用于治疗或预防Aβ相关病状的经取代氨基化合物。此两个公开案均以引用的方式并入本文。
本发明的综述 本发明涉及具有结构式I的化合物
或其立体异构体、互变异构体或药物可接受的盐或溶剂合物， 其中， X为-C(R3R4)-； Y为-N(R5)-； Z为-C(＝N-R5′)-； 且视需要 (i)R5及R1可连接在一起形成具有1至4个独立选自O、S、N及-N(R)-的杂原子的3-至7-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中当所述环为杂环基或杂环烯基时，所述环视需要经1至5个独立选定的R14部分及/或经酮基取代；或 (ii)R2及R3可连接在一起形成具有0至4个独立选自O、S、N及-N(R)-的杂原子的3-至7-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环基烯基、芳基或杂芳基环，其中当所述环为环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基时，所述环视需要经1至5个独立选定的R14部分及/或经酮基取代；或 其中 R为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、-OR15、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)或-S(O)2N(R11)(R12)； R1及R2独立地选自下列各基团H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、-OR15、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-NO2、-N＝C(R8)2及-N(R8)2，前提是，并非两者均选自-NO2、-N＝C(R8)2及-N(R8)2； 或视需要R1及R2一起形成具有0至4个，优选0-2个独立选自O、S、N及-N(R)-的杂原子的3-至7-元环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基环，其中该环视需要经1至5个独立选定的R14部分及/或经酮基取代； R5及R5′在每次出现时独立地选自下列各基团H、OH、-NHR1、-O-烷基、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或-CN； R3及R4独立地选自下列各基团H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂环烯基杂芳基、卤基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10 、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9及-C(＝NOH)R8； 或视需要， (i)R3及R4连同其所连接的碳形成a)视需要经1至5个R14部分取代的3至7元环烷基环；或b)视需要经1至5个R14部分取代的具有1个氧原子的3至7元环烷基醚基团；或 (ii)R3及R4连同其所连接的碳形成以下多环基团之一
或
其中 M独立地是-(CH2)-、-S-、-N(R19)-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-C(O)-； q为0、1或2； A及B独立地是芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环基； E为芳基或杂芳基；且 F为环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基 前提是，环系中不存在相邻的氧及/或硫原子；优选R3及R4连同其所连接的碳形成以下多环基团之一
或
其中 M为-CH2-、-S-、-N(R19)-、-O-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-S-、-CH2-O-、-O-CH2-、-S-CH2-、-CH2-N(R19)-或-N(R19)-CH2-A及B独立地是芳基或杂芳基， q为0或1； R8独立地选自下列各基团H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR15、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16； R9独立地选自下列各基团H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基及杂芳基烷基； R10独立地选自下列各基团H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基及-N(R15)(R16)； R11、R12及R13独立地选自下列各基团H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)及-CN； R14独立地选自下列各基团H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、 -N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16； R15、R16及R17独立选自下列各基团H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环烷基、R18-杂环烷基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-杂芳基及R18-杂芳基烷基；或R15、R16及R17为
或
其中R23共计0至5个取代基，m为0至6且n为1至5； R18为1-5个独立选自下列各基团的取代基烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO2、卤基、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)及-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)； 或相邻碳上的两个R18部分可键联在一起形成
或
R19为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基； R20为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、经卤基取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且其中 i)R1、R2、R3及R4中的每一烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基；及 ii)R、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中的每一烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基及炔基独立未经取代或经1至5个独立选自下列各基团的R21基团取代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、卤基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、 -S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15、-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、 -N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2及-S(O)2R15；且其中R21中的每一烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基及炔基独立未经取代或经1至5个独立选自下列各基团的R22基团取代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤基、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、 -SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、 -C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、-NO2、-S(O)R15及-S(O)2R15； 或相邻碳上的两个R21或两个R22部分可键联在一起形成
或
且当R21或R22选自下列各基团-C(＝NOR15)R16、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16及-CH2-N(R15)C(O)OR16时，R15及R16一起可为C2至C4链，其中视需要1、2或3个环碳可经-C(O)-或-N(H)-置换，且R15及R16连同其所连接的原子形成视需要经R23取代的5至7元环； R23为1至5个独立选自下列各基团的基团烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24及-S(O)2R24；且其中R23中的每一烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基及炔基独立地是未被取代的或经1至5个独立选自下列各基团的R27基团取代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤基、-CF3、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、烷基-C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24及-S(O)2R24； R24、R25及R26独立选自下列各基团H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、R27-烷基、R27-环烷基、R27-环烷基烷基、R27-杂环烷基、R27-杂环烷基烷基、R27-芳基、R27-芳基烷基、R27-杂芳基及R27-杂芳基烷基； R27为1-5个独立选自下列各基团的取代基烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、-NO2、卤基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)及-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)； R28为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；且 R29为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
另一方面，本发明涉及包含至少一种式I的化合物及药物可接受的载体的药物组合物。
另一方面，本发明包括抑制天冬氨酰蛋白酶的方法，包括向需要该治疗的患者给药至少一种式I的化合物。
更具体地，本发明包括治疗例如高血压、肾衰竭的心血管疾病或由肾素抑制调控的疾病的方法；治疗人类免疫缺乏病毒的方法；治疗例如阿兹海默氏症的认知或神经退化性疾病的方法；抑制半胱氨酸蛋白酶I及II以治疗疟疾的方法；抑制组织蛋白酶D以治疗阿兹海默氏症、乳癌及卵巢癌的方法；及抑制原虫酶，例如抑制恶性疟原虫(plasmodiumfalciparnum)以治疗真菌感染的方法。该治疗方法包括向需要该治疗的患者给药至少一种式I的化合物。尤其是，本发明包括治疗阿兹海默氏症的方法，包括向需要该治疗的患者给药至少一种式I的化合物。
另一方面，本发明包括治疗阿兹海默氏症的方法，包括向需要该治疗的患者给药至少一种式I的化合物与胆碱酯酶抑制剂或例如(但不限于)蕈毒碱m2拮抗剂或m1蕈毒碱促效剂的蕈毒碱受体调节剂的组合。
本发明的另一方面为包含有效量的权利要求书第1项的化合物与至少一种第二药剂的药物组合物，该第二药剂选自下列各物β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非类固醇消炎剂、N-甲基-D-天冬氨酸酯受体拮抗剂、抗淀粉样蛋白抗体、维生素E、烟碱乙酰胆碱受体促效剂、CB1受体逆相促效剂或CB1受体拮抗剂、抗生素、生长激素促分泌素、组胺H3拮抗剂、AMPA促效剂、PDE4抑制剂、GABAA逆相促效剂、淀粉样蛋白凝集抑制剂、糖原合成酶激酶β抑制剂及α分泌酶活性促进剂；及治疗与这些化合物相关联的疾病状态的方法。
在最后的方面，本发明涉及一种在分开的容器中包含组合使用的单个包装药物组合物的套组，其中一个容器包含在药物可接受的载体中的式I的化合物且第二容器包含在药物可接受的载体中的胆碱酯酶抑制剂或覃毒碱拮抗剂，其中组合量为治疗例如阿兹海默氏症的认知疾病或神经退化性疾病的有效量。
详细描述 本文所用的术语具有其普通含义且所述术语的含义在其每次出现时是独立的。尽管如此且除非另外规定，以下定义适用于整篇说明书及权利要求书。对于描述相同结构，可互换使用化学名、通用名及化学结构。除非另外规定，否则不论术语单独或与其它术语组合使用，这些定义均适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟基烷基”、“卤烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
除非另外规定，否则如上文所用及在整篇说明书中以下术语应理解为具有以下含义 “患者”包括人类与动物。
“哺乳动物”是指人类及其它哺乳动物。
“烷基”是指可为直链或支链且链中包含约1至约20个碳原子的脂族烃基团。优选烷基的链中含有约1至约12个碳原子。更优选烷基的链中含有约1至约6个碳原子。支链是指一个或多个例如甲基、乙基或丙基的低碳烷基连接至直链烷基链上。“低碳烷基”是指可为直链或支链，链中具有约1至约6个碳原子的基团。合适烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基及癸基。R32-取代的烷基包括氟甲基、三氟甲基及环丙基甲基。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键且可为直链或支链且链中包含约2至约1 5个碳原子的脂族烃基团。优选烯基的链中具有约2至约12个碳原子；且更优选链中具有约2至约6个碳原子。支链是指一个或多个例如甲基、乙基或丙基的低碳烷基连接至直链烯基链上。“低碳烯基”是指链中具有约2至约6个碳原子，链可为直链或支链。合适烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键且可为直链或支链且链中包含约2至约15个碳原子的脂族烃基团。优选炔基的链中具有约2至约12个碳原子；且更优选链中具有约2至约4个碳原子。支链是指一个或多个例如甲基、乙基或丙基的低碳烷基连接至直链炔基链上。“低碳炔基”是指链中具有约2至约6个碳原子，链可为直链或支链。合适炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基及癸炔基。
“芳基”是指包含约6至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原子的芳族单环或多环环系。芳基可视需要被一个或多个取代基(例如R18、R21、R22等)取代，所述取代基可相同或不同且如本文所定义或相邻碳上的两个取代基可键联在一起形成
或
合适芳基的非限制性实例包括苯基及萘基。
“杂芳基”是指包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环环系，其中1至4个环原子为非碳元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。优选杂芳基含有约5至约6个环原子。“杂芳基”可视需要被一个或多个可相同或不同且如本文所定义的R21取代基取代。杂芳基名称主要部分前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子可视需要被氧化成相应N-氧化物。合适杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、嗒嗪基、喹喏啉基、呔嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基及其类似基团。
“环烷基”是指包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子的非芳族单环或多环环系。优选环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可视需要被一个或多个可相同或不同且如上文所定义的R21取代基取代。合适单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基及其类似基团。合适多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘、降冰片基、金刚烷基及其类似基团。环烷基的其它非限制性实例包括以下基团
和
“环烷基醚”是指包含1个氧原子及2至7个碳原子的3至7元非芳族环。环碳原子可经取代，前提是，与环氧相邻的取代基不包括卤基或经由氧、氮或硫原子与环相连的取代基。
“环烯基”是指包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子且含有至少一个碳-碳双键的非芳族单环或多环环系。环烯基环可视需要被一个或多个可相同或不同且如上文所定义的R21取代基取代。优选环烯基环含有约5至约7个环原子。合适单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基及其类似基团。合适多环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。
“杂环烯基”是指包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非芳族单环或多环环系，其中环系中一个或多个原子为非碳元素，例如单独或组合的氮、氧或硫原子，且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。该环系中不存在相邻的氧及/或硫原子。优选杂环烯基环含有约5至约6个环原子。杂环烯基名称主要部分前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环烯基可视需要被一个或多个环系取代基取代，其中“环系取代基”如上文所定义。杂环烯基的氮或硫原子可视需要被氧化成相应N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适单环氮杂杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基及其类似基团。合适氧杂杂环烯基的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基及其类似基团。合适多环氧杂杂环烯基的非限制性实例为7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。合适单环硫杂杂环烯基环的非限制性实例包括二氢噻吩基、二氢硫代吡喃基及其类似基团。
“卤基”是指氟基、氯基、溴基或碘基。优选为氟基、氯基或溴基，且更优选为氟基及氯基。
“卤烷基”是指如上文所定义的烷基，其中烷基上的一个或多个氢原子经上文所定义的卤基置换。
“杂环基”(或杂环烷基)是指包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系，其中环系中1-3个，优选1或2个原子为非碳元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。该环系中不存在相邻的氧及/或硫原子。优选杂环基含有约5至约6个环原子。杂环基名称主要部分前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。“杂环基”可视需要被一个或多个可相同或不同且如本文所定义的R21取代基取代。杂环基的氮或硫原子可视需要被氧化成相应N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢硫代吡喃基及其类似基团。
“芳基烷基”是指芳基-烷基-基团，其中芳基及烷基如前所述。优选芳烷基包含低碳烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基及萘基甲基。经由烷基键结至母体部分。
“芳基环烷基”是指衍生自稠合的如本文所定义的芳基及环烷基的基团。优选芳基环烷基为其中芳基为苯基且环烷基由约5至约6个环原子组成的芳基环烷基。芳基环烷基可视需要被1-5个R21取代基取代。合适芳基环烷基的非限制性实例包括二氢茚基及1，2，3，4-四氢萘基及其类似基团。经由非芳族碳原子键结至母体部分。
“芳基杂环烷基”是指衍生自稠合的如本文所定义的芳基及杂环烷基的基团。优选芳基杂环烷基为其中芳基为苯基且杂环烷基由约5至约6个环原子组成的芳基杂环烷基。芳基杂环烷基可视需要被1-5个R21取代基取代。合适芳基杂环烷基的非限制性实例包括
和
经由非芳族碳原子键结至母体部分。
类似地，“杂芳基烷基”、“环烷基烷基”及“杂环烷基烷基”是指杂芳基-、环烷基-或杂环烷基-烷基-基团，其中杂芳基、环烷基、杂环烷基及烷基如前所述。也应了解术语“芳基环烷基烷基”、“杂芳基环烷基烷基”、“芳基杂环烷基烷基”、“杂芳基杂环烷基烷基”、“杂芳基环烷基”、“杂芳基杂环烷基”、“芳基环烯基”、“杂芳基环烯基”、“杂环烯基”、“芳基杂环烯基”、“杂芳基杂环烯基”、“环烷基芳基”、“杂环烷基芳基”、“杂环烯基芳基”、“杂环烷基杂芳基”、“环烯基芳基”及“杂环烯基芳基”类似地由先前所述的芳基-、环烷基-、烷基-、杂芳基-、杂环烷基-、环烯基-及杂环烯基-基团的组合表示。优选基团含有低碳烷基。经由烷基键结至母体部分。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、芳基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团如前所述。经由羰基键结至母体部分。优选酰基含有低碳烷基。合适酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基及环己酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。合适烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基及庚氧基。经由醚氧键结至母体部分。
“烷氧基烷基”是指衍生自如本文所定义的烷氧基及烷基的基团。经由烷基键结至母体部分。
“芳基烯基”是指衍生自如本文所定义的芳基及烯基的基团。优选芳基烯基为其中芳基为苯基且烯基由约3至约6个原子组成的芳基烯基。芳基烯基可视需要被一个或多个R27取代基取代。经由非芳族碳原子键结至母体部分。
“芳基炔基”是指衍生自如本文所定义的芳基及炔基的基团。优选芳基炔基为其中芳基为苯基且炔基由约3至约6个原子组成的芳基炔基。芳基炔基可视需要被一个或多个R27取代基取代。经由非芳族碳原子键结至母体部分。
烷基、芳基、杂环烷基等的前缀“亚”表示二价部分，例如-CH2CH2-为亚乙基，且
为对亚苯基。
术语“视需要经取代”是指在一个或多个可用位置上经特定基团、基或部分的可选择取代。
环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基部分上的取代包括该基团的环部分及/或烷基部分上的取代。
当变量在一个基团中出现一次以上，例如-N(R8)2中的R8，或变量在式I的结构中出现一次以上，例如R15可同时出现在R1与R3中时，所述变量可相同或不同。
关于化合物中的部分(例如取代基、基团或环)的数目，除非另外规定，否则短语“一个或多个”及“至少一个”是指可存在化学上可允许的许多部分，且所述部分的最大数目的判定完全在本领域熟练技术人员的知识范围内。关于包含使用“至少一种式I的化合物”的组合物及方法，可同时给药一至三种式I的化合物，优选为一种。
如本文所用的术语“组合物”意味着涵盖包含指定量的指定成份的产物以及任何直接或间接由指定量的指定成份的组合获得的产物。
作为键的波形线
通常指示(例如)含有(R)-及(S)-立体化学的可能异构体的混合物或其任一种。例如，
意味同时含有
和
延伸至环系中的线，例如
表示，该指定线(键)可连接至任何可被取代的环碳原子上。
“酮基”定义为经双键键结至环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基环中的环碳的氧原子，例如
在本说明书中，当环系中存在多个氧及/或硫原子时，该环系中不能存在任何相邻的氧及/或硫。
应注意，只要满足所有原子价要求，式I的碳原子可经1至3个硅原子置换。
如本领域所熟知，除非另外规定，否则自特定原子延伸的键(其中未描绘该键终端的部分)表示经由该键与原子结合的甲基。例如
表示
还应注意，，假定本文的正文、流程、实例、结构式及任何表中具有不饱和原子价的任何杂原子具有使原子价饱和的一个或多个氢原子。
本领域熟练技术人员将认为，某些式I的化合物为互变异构体，且本文中涵盖所有所述互变异构体形式作为本发明的一部分。
当R21及R22例如为-N(R15)C(O)N(R16)(R17)且R15及R16形成环时，所形成的部分例如为
或
本文中还涵盖本发明的化合物的前药及溶剂合物。如本文所用的术语“前药”表示在给药受检者之后，通过代谢或化学过程经历化学转化而产生式I的化合物或其盐及/或溶剂合物的药物前体的化合物。对前药的讨论提供于A.C.S.Symposium Series的T.Higuchi及V.Stella，Pro-drugsas Novel Delivery Systems(1987)第14卷及Bioreversible Carriers in DrugDesign，(1987)Edward B.Roche编辑，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press中，两文献均以引用方式并入本文。
例如，如果式(I)的化合物或该化合物的药物可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能基，则前药可包含通过用例如以下的基团置换酸基团的氢原子所形成的酯(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基及哌啶基-、吡咯烷基-或吗啉基(C2-C3)烷基及其类似基团。
类似地，如果式(I)的化合物含有醇官能基，则前药可通过用例如以下的基团置换醇基团的氢原子而形成(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基及α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每一α-氨基酰基独立选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(通过去除半缩醛形式的碳水化合物的羟基所得的基团)及其类似基团。
如果式(I)的化合物并入胺官能基，则前药可通过用例如以下的基团置换氨基中的氢原子而形成R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基(其中R及R′各自独立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基)、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2为(C1-C4)烷基且Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4为H或甲基且Y5为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)，及其类似基团。
式I的化合物可以非溶剂化及溶剂化的形式存在。“溶剂合物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子物理性缔合。此物理性缔合涉及改变离子键及共价键(包括氢键)的键合度。在某些情况中，例如当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够分离。“溶剂合物”涵盖溶液相与可分离的溶剂合物。合适溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物及其类似物。“水合物”为其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
“有效量”或“治疗有效量”意味着描述本发明的化合物或组合物有效抑制天冬氨酰蛋白酶及/或抑制BACE-1且因此在合适患者体内产生所需治疗作用的量。
式I的化合物形成的盐也在本发明的范围内。除非另外规定，否则本文中提及式I的化合物应理解为包括对其盐的提及。如本文所用的术语“盐”表示与无机及/或有机酸形成的酸性盐以及与无机及/或有机碱形成的碱性盐。此外，当式I的化合物同时含有例如(但不限于)吡啶或咪唑的碱性部分与例如(但不限于)羧酸的酸性部分时，可形成两性离子(“内盐”)且其包括在本文所用的术语“盐”内。尽管其它盐也适用，但药物可接受(即无毒、生理学上可接受)的盐是优选的。式I的化合物的盐可(例如)通过使式I的化合物与一定量(例如当量)的酸或碱在例如盐于其中沉淀的介质或水介质中反应而形成随后将其冻干。一般认为适于由碱性(或酸性)医药化合物形成药物学上适用的盐的酸(及碱)例如由S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；TheOrange Book(Food&Drug Administration，Washington，D.C.的网站上)中及P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(编)，Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Union ofPure and Applied Chemistry，第330-331页讨论。这些公开内容均以引用方式并入本文。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲磺酸盐、甲硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文所述的磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐及其类似物。
示例性碱式盐包括铵盐；碱金属盐，例如钠、锂及钾盐；碱土金属盐，例如钙及镁盐；铝盐、锌盐；与例如苄星、二乙胺、二环己胺、海卓胺(与N，N-双(脱氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基环己胺、胆碱、缓血酸胺的有机碱(例如有机胺)形成的盐，及与例如精氨酸、离氨酸及其类似物的氨基酸形成的盐。碱性含氮基团可经例如以下的试剂季化低碳烷基卤化物(例如，氯化、溴化及碘化甲烷、乙烷、丙烷及丁烷)、硫酸二烷酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸烷基、十二烷基、十四烷基及十八烷基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基溴及溴苯乙烷)及其它。
所有所述酸式盐及碱式盐皆意味着为本发明范围内的药物可接受的盐且对于本发明而言认为所有酸式及碱式盐与游离形式的相应化合物相当。
本发明的化合物的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体及其类似物)(包括所述化合物的盐、溶剂合物及前药以及所述前药的盐及溶剂合物的立体异构体)，例如可因各种取代基上的不对称碳而存在的立体异构体，包括对映异构形式(其甚至可在无不对称碳的情况下存在)、几何异构形式、阻转异构体及非对映异构形式均涵盖于本发明的范围内。例如，如果式(I)的化合物并入双键或稠环，则顺-式与反-式以及混合物均包括在本发明的范围内。本发明的化合物的个别立体异构体可(例如)基本上不合其它异构体，或可(例如)以外消旋体的形式或与所有其它或其它选定的立体异构体掺合。本发明的手性中心可具有由IUPAC 1974标准所定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“前药”及其类似物的用途意味着同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物及前药。
非对映异构混合物可基于其物理化学差异通过本领域熟练技术人员熟知的方法，例如通过色谱及/或分级结晶而分离为其个别非对映异构体。对映异构体可通过用下步骤分离通过与适当光学活性化合物(例如，例如手性醇或莫舍氏酸氯化物(Mosher′s acid chloride)的手性助剂)反应将对映异构混合物转化成非对映异构混合物，分离非对映异构体及将个别非对映异构体转化(例如水解)成相应纯对映异构体。同样，一些式(I)的化合物可为阻转异构体(例如，被取代的联芳基)且将其视为本发明的一部分。对映异构体也可通过使用手性HPLC柱分离。
式I的化合物及式I的化合物的盐、溶剂合物及前药的多晶型物意味着包括在本发明中。
本发明也涵盖经同位素标记的本发明的化合物，除一个或多个原子经原子质量或质量数与自然界中通常所发现的原子质量或质量数不同的原子置换的事实以外，其与本文所述的化合物相同。可并入本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。
某些经同位素标记的式(I)的化合物(例如，经3H及14C标记的化合物)适用于化合物及/或基质组织分布检定。氚(即，3H)及碳-14(即，14C)同位素因其易于制备及可检测性而尤其优选。此外，具有例如氘(即2H)的重同位素的取代基可提供某些源于较高代谢稳定性的治疗益处(例如，体内半衰期增加或剂量需求降低)且因此在某些情况下优选。经同位素标记的式(I)的化合物一般可通过按照与下文流程及/或实例中所述类似的程序通过用经适当同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂而制备。
应注意，在整篇说明书及附于本文的权利要求书中，除非上下文指示为键，否则假定具有不饱和原子价的任何式、化合物、部分或化学图具有使原子价饱和的氢原子。
式I的化合物(其中变量如上文所定义)包括以下独立优选的结构
或
一优选实施方案为下式的化合物
其中R1及R4独立地是芳基或芳基烷基，其视需要经1至3个R14基团取代。
另一优选实施方案为下式的化合物
另一优选实施方案为下式的化合物
其中 X为-N(R14)-或-CH(R14)-； n′为1或2； 且剩余变量如上文所定义。
R5的优选基团为H或-OH。
式I的化合物可使用本领域已知的程序制备。下文以通用反应流程的形式展示制备起始物质及式I的化合物的制备方法，但本领域熟练技术人员将认为，其它程序也可合适。在下文的流程中，使用以下缩写 甲基Me；乙基Et；丙基Pr；butylBu；苄基Bn；叔丁氧基羰基Boc或BOC (二乙氨基)三氟化硫DAST 2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物劳森试剂(Lawesson′s reagent) 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二酰亚胺盐酸盐EDCI 苄氧羰基CBZ 二异丙氨基酰胺锂LDA 三乙胺Et3N 正丁基锂n-BuLi； 四丁基氟化铵TBAF 保护基PG 除非另外规定，否则在400MHz NMR光谱仪收集所有NMR资料。使用以C-18柱及水中5％至95％的MeCN作为移动相的LC-电喷-质谱分析测定分子质量及停留时间。
为了合成任何特定化合物，本领域熟练技术人员将认为，可能需要使用保护基。合适保护基的描述可于T.W.Greene的“Protective Goups inOrganic Synthesis”，第3版，John Wiley and Sons，New York(1999)中找到。
一般而言，本发明的化合物可通过本领域熟练技术人员已知的方法及通过与其类似的已知方法制得。以下反应流程用作这些方法的实例。下文描述制备特定实施方案的反应流程。本领域熟练技术人员将认为，实际所用的试剂及溶剂可选自本领域熟知为有效等同物的几种试剂及溶剂。因此，当提及特定溶剂或试剂时，其是指对于该特定反应流程及下文所述的制备及实例中所需条件的说明性实例。
制备式I的化合物的通用方法 在以下反应流程中，各变量可为该变量定义范围内的任何部分。
式IA的化合物可根据反应流程I制备。在例如LDA或Et3N的碱存在下，使其中PG1为亚胺保护基的化合物1与其中X为例如-OCH3或卤化物(例如氯化物)的离去基的化合物2反应而得到式3的化合物。使式3的化合物与劳森试剂或P2S5反应得到硫代酰胺4，可通过使4与H2O2/R5NH2反应或通过使4与碘甲烷反应随后氧化(H2O2)且与胺R5NH2反应而将其转化成式IA的化合物(参见，J.Chem Soc.Chem.Comm.，15，818-19(1983))。
反应流程1
式IB的化合物可以反应流程2通过用例如H2O2的氧化剂处理化合物4且用例如氨的胺进行处理而制备。
反应流程2
式IC的化合物可根据反应流程3/化合物5来制备，化合物5可通过修改Journal of Organic Chemistry(2003)，68(4)，1207-1215中所述的程序来制备。可使用上述用以制备化合物1A及1B的程序将化合物5转化成化合物1C。
反应流程3
其中， X为-N(R14)-或-CH(R14)-； n′为1或2； 且剩余变量如上文所定义。
可使用以下检定评估本发明的化合物的生物特性 人类组织蛋白酶DFRET检定 下文所讨论的基质已有描述(Y.Yasuda等人的J.Biochem.，125，1137(1999))。基质及酶可购得。下文在所述检定条件下测得基质的Km为4μM且与Yasuda等人一致。
检定使用384孔Nunc黑培养盘(black plate)以30μl最终体积进行。在37℃下，将8种浓度的化合物以酶预培育30min，随后添加基质在37℃下继续培育45min。萤光的增加率成线性达1h以上且在培育期末使用Molecular Devices FLEX station平板阅读器测量。使用4μM的Km值及2μM的基质浓度自IC50以内插法得到Kis。
试剂 乙酸钠，pH5 来自10％储备液的1％Brij-35(Calbiochem) DMSO 纯(大于95％)人类肝组织蛋白酶D(Athens Research & Technology目录号16-12-030104) 肽基质(Km＝4μM)Bachem目录号M-2455 使用胃蛋白抑制剂作为对照抑制剂(Ki约0.5nM)且得自Sigma。
Nunc 384孔黑培养盘 最终检定缓冲液条件 100mM乙酸钠，pH5.0 0.02％Brij-35 1％DMSO 在含有3％DMSO的检定缓冲液中将化合物稀释至3×最终浓度。将10μl化合物添加至10μl稀释于无DMSO的检定缓冲液中的2.25nM酶(3×)，短暂混合，旋转且在37℃下培育30min。在1×无DMSO的检定缓冲液中制备3×基质(7.5μM)。将10μl基质添加至各孔中，混合且短暂旋转以开始反应。将检定盘在37℃下培育45min且经384兼容萤光平板阅读器使用328nm Ex及393nm Em阅读。
BACE-1克隆、蛋白表现及纯化 通过PCR使用advantage-GC cDNA PCR套组(Clontech，Palo Alto，CA)自全长BACE1 cDNA(pCDNA4/mycHisA结构的全长人类BACE1cDNA；University of Toronto)产生预定可溶形式的人类BACE1(sBACE1，对应于氨基酸1-454)。使用Klenow将来自pCDNA4-sBACE1 myc/His的HindIII/PmeI片段切成平末端且次克隆至pFASTBACI(A)(Invitrogen)的StuI位点。通过DH10Bac细胞(GIBCO/BRL)中的换位产生sBACElmycHis重组穿梭载体。随后，使用CellFectin(Invitrogen，San Diego，CA)将sBACE1mycHis穿梭载体结构转染至sf9细胞中以产生重组杆状病毒。使Sf9细胞在补充3％热非活性FBS及0.5×盘尼西林(penicillin)/链霉素溶液(Invitrogen)的SF 900-II培养基(Invitrogen)中生长。使用5毫升高滴定度血小板纯化sBACEmyc/His病毒感染1L对数性生长的sf9细胞历经72小时。通过3000xg离心15分钟将完整细胞制成离心块。收集含有分泌sBACE1的上清液且以100mM HEPES，pH8.0稀释至50％v/v。将经稀释的培养基装填至Q-琼脂糖柱上。以缓冲液A(20mM HEPES，pH8.0，50mM NaCl)洗涤Q-琼脂糖柱。
以缓冲液B(20mM HEPES，pH8.0，500mM NaCl)自Q-琼脂糖柱洗脱蛋白质。将来自Q-琼脂糖柱的蛋白峰混合且装填至Ni-NTA琼脂糖柱上。随后以缓冲液C(20mM HEPES，pH8.0，500mM NaCl)洗涤M-NTA柱。随后以缓冲液D(缓冲液C+250mM咪唑)洗脱结合蛋白质。使用Centricon 30浓缩器(Millipore)浓缩如由Bradford检定(Biorad，CA)测定的峰蛋白洗脱份。如由SDS-PAGE及考马斯亮蓝染色(Commassie Bluestaining)所评定，估算sBACE1纯度为约90％。N-末端定序显示大于90％的纯sBACE1含有前结构域，因此该蛋白称作sproBACE1。
肽水解检定 将抑制剂25nM EuK-生物素标记的APPsw基质(EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-生物素；CIS-Bio International，France)、5μM未经标记的APPsw肽(KTEEISEVNLDAEFRHDK；American PeptideCompany，Sunnyvale，CA)、7nM sproBACE1、20mM PIPES pH5.0、0.1％Brij-35(蛋白级，Calbiochem，San Diego，CA)及10％甘油在30℃下预培育30min。通过用5μl等分试样添加基质得到25μl的总体积而开始反应。3hr之后，在30℃下，通过添加等体积的含有50mM Tris-HCl pH8.0、0.5M KF、0.001％Brij-35、20μg/ml SA-XL665(与抗生蛋白链菌素偶合的交联别藻蓝蛋白；CIS-Bio International，France)的2x终止缓冲液(0.5μg/孔)而中止反应。培育之前，将盘短暂震荡且以1200xg旋转10秒以使所有液体形成离心块处于盘底。以Packard DiscoveryHTRF平板阅读器使用337nm激光激发样品随后延迟50μs进行HTRF测量且同时进行620nm与665nm发射历经400μs的测量。
抑制剂(I)的IC50测定通过在不同浓度I及固定浓度酶及基质存在下，测量665nm处相对萤光除以620nm处相对萤光(665/620比)的变化百分比而测定。使用GraphPad Prism 3.0软件选择允许可变斜率的四参数逻辑等式对这些数据进行非线性回归分析。Y＝下限+(上限-下限)/(1+10^((LogEC50-X)*希尔斜率(Hill Slope)))；X为I的浓度的对数，Y为比率的变化百分比且Y在下限开始且以S形趋向上限。
人类成熟肾素酶检定 将人类肾素自人类肾cDNA库克隆且用V5-6His序列进行C-末端抗原决定基标记至pCDNA3.1中。使pCDNA3.1-肾素-V5-6His在HEK293细胞中稳定表达且使用标准Ni-亲和性色谱纯化至大于80％。将重组人类肾素-V5-6His的前结构域通过使用固定化TPCK-胰蛋白酶通过限制水解而去除以得到成熟人类肾素。肾素酶活性在摄氏30度下，存在或不存在不同浓度的测试化合物的情况下，使用市售的萤光共振能量传递(FRET)肽基质、RS-1(Molecular Probes，Eugene，OR)于50mM Tris-HCl pH8.0、100mM NaCl、0.1％Brij-35及5％DMSO缓冲液中监测40min。成熟人类肾素以大约200nM存在。抑制活性定义为40min培育结束时与媒剂对照及缺乏酶的样品相比较，肾素诱发的萤光的减少百分比。
在本发明关于式I的化合物与胆碱酯酶抑制剂的组合的方面中，可使用乙酰基胆碱酯酶及/或异丁酰基胆碱酯酶抑制剂。胆碱酯酶抑制剂的实例为他克林(tacrine)、多奈呱齐(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)、吡斯的明(pyridostigmine)及新斯的明(neostigmine)，其中他克林、多奈呱齐、卡巴拉汀及加兰他敏优选。
在本发明关于式I的化合物与覃毒碱拮抗剂的组合的方面中，可使用m1或m2拮抗剂。m1拮抗剂的实例在本领域已知。m2拮抗剂的实例也在本领域已知，尤其是，m2拮抗剂公开于美国专利5,883,096、6,037,352、5,889,006、6,043,255、5,952,349、5,935,958、6,066,636、5,977,138、6,294,554、6,043,255及6,458,812及WO 03/031412中，所有所述文献均以引用的方式并入本文。
药剂的其它实例包括β分泌酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂，例如阿托伐他汀(atorvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、斯伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)及罗素他汀(rosuvastatin)；非类固醇消炎剂，例如布洛芬(ibuprofen)；N-甲基-D-天冬氨酸酯受体拮抗剂，例如美金刚胺(memantine)；抗淀粉样蛋白抗体，包括人化单株抗体；维生素E；烟碱乙酰胆碱受体促效剂；CB1受体逆相促效剂或CB1受体拮抗剂；抗生素，例如强力霉素(doxycycline)；生长激素促分泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA促效剂；PDE4抑制剂；GABAA逆相促效剂；淀粉样蛋白凝集抑制剂；糖原合成酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂；及胆固醇吸收抑制剂，例如胆汁螯合剂氮杂环丁酮，例如依泽替米贝(ezetimibe)(ZETIA)。
为了由本发明所述的化合物制备药物组合物，药物可接受的惰性载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁胶剂及栓剂。散剂及片剂可包含约5至约95％的活性成份。合适固体载体在本领域已知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁胶剂及胶囊可用作适于经口给药的固体剂型。药物可接受的载体的实例及制造各种组合物的方法可于A.Gennaro(编)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack PublishingCo.，Easton，Pennsylvania中找到。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液及乳液。作为实例可提及水或水-丙二醇溶液，其可用于非经肠注射或添加甜味剂及遮光剂成口服溶液、悬浮液及乳液。液体形式的制剂也可包括用于鼻内给药的溶液。
适于吸入的气雾制剂可包括溶液及粉末形式的固体，其可与药物可接受的载体，例如惰性压缩气体(例如氮气)组合。
也包括意味着在临用前转化成液体形式制剂用于经口或非经肠给药的固体形式制剂。所述液体形式包括溶液、悬浮液及乳液。
本发明的化合物也可经皮传递。对于此目的如本领域所常规，经皮组合物可为乳膏、洗剂、气雾剂及/或乳液形式且可包括在基质或储集层类型的经皮贴片中。
该化合物优选经口给药。
医药制剂优选为单位剂型。在该形式中，制剂经再分为合适大小的含有适量活性组份(例如达成所要目的的有效量)的单位剂量。
单位剂量制剂中活性化合物的量可根据特定应用在约1mg至约100mg，优选约1mg至约50mg，更优选约1mg至约25mg的范围内变化或进行调整。
实际所用剂量可视待治疗患者的需要及病况严重性而变化。对特定情形的适当给药方案的确定在此项技术的技能范围内。为方便起见，可根据需要将总日剂量分开且在一天内分几份给药。
给药本发明的化合物及/或其药物可接受的盐的量及频率可根据主治临床医生考虑例如患者年龄、病况及体型以及待治疗症状严重性的因素所作的判断进行调节。经口给药的典型推荐日给药方案可在约1毫克/天至约300毫克/天，优选1毫克/天至约50毫克/天的范围内，分两至四次给药。
一些有用术语描述如下 胶囊-是指由甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉制成用以保存或容纳包含活性成份的组合物的特定容器或外壳。硬壳胶囊一般由相对高凝胶强度骨与猪皮明胶的共混物制成。胶囊本身可含有少量染料、遮光剂、增塑剂及防腐剂。
片剂-是指含有活性成份与合适稀释剂的压制或模制固体剂型。片剂可通过压缩经湿式造粒、干式造粒或经压实所获得的混合物或颗粒来制备。
口服凝胶-是指活性成份分散或溶于亲水性半固体基质中。
用于组构的粉末-是指含有可悬浮于水或汁液中的活性成份及合适稀释剂的粉末共混物。
稀释剂-是指通常构成组合物或剂型的主要部分的物质。合适稀释剂包括糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇及山梨糖醇；衍生自小麦、玉米、稻米及马铃薯的淀粉；及纤维素，例如微晶纤维素。组合物中稀释剂的量可在总组合物的约10至约90重量％，优选约25至约75％，更优选约30至约60重量％，甚至更优选约12至约60％的范围内。
崩解剂-是指添加至组合物中以有助于其分离(崩解)且释放药物的材料。合适崩解剂包括淀粉；“可溶于冷水”的改性淀粉，例如羧甲基淀粉钠；天然及合成胶，例如刺槐豆胶、刺梧桐胶、瓜尔胶、黄蓍胶及琼脂；纤维素衍生物，例如甲基纤维素及羧甲基纤维素钠；微晶纤维素及交联微晶纤维素，例如交联羧甲纤维素钠；海藻酸盐，例如褐藻酸及海藻酸钠；粘土，例如膨润土；及发泡混合物。组合物中崩解剂的量可在组合物的约2至约15重量％，更优选约4至约10重量％的范围内。
粘合剂-是指将粉末结合或“粘结”在一起且通过形成颗粒而使其粘着，因此用作调配物中的“粘接剂”的物质。粘合剂增加稀释剂或增积剂中已获得的粘着强度。合适粘合剂包括糖，例如蔗糖；衍生自小麦、玉米、稻米及马铃薯的淀粉；天然胶，例如阿拉伯胶、明胶及黄蓍胶；海藻衍生物，例如褐藻酸、海藻酸钠及海藻酸铵钙；纤维素材料，例如甲基纤维素及羧甲基纤维素钠及羟丙基甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；及无机物，例如硅酸镁铝。组合物中粘合剂的量可在组合物的约2至约20重量％，更优选约3至约10重量％，甚至更优选约3至约6重量％的范围内。
润滑剂-是指添加至剂型中以通过降低摩擦或磨损使片剂、颗粒等在经压缩之后能够自模或冲模中释放的物质。合适润滑剂包括金属硬脂酸盐，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡；及水溶性润滑剂，例如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇及d′l-白氨酸。由于润滑剂必须存在于颗粒表面上及颗粒与压片机部件之间，因此其通常在压缩前的最后步骤中添加。组合物中润滑剂的量可在组合物的约0.2至约5重量％，优选约0.5至约2重量％，更优选约0.3至约1.5重量％的范围内。
爽滑剂-防止结块且改良颗粒的流动特征以使流动平滑且均一的材料。合适爽滑剂包括二氧化硅及滑石粉。组合物中爽滑剂的量可在总组合物的约0.1至约5重量％，优选约0.5至约2重量％的范围内。
着色剂-为组合物或剂型提供颜色的赋形剂。所述赋形剂可包括食品级染料及吸附至例如粘土或氧化铝的合适吸附剂上的食品级染料。着色剂的量可在组合物的约0.1至约5重量％，优选约0.1至约1％的范围内变化。
生物可利用率-是指与标准或对照相比较，活性药物成份或治疗部分自所给药的剂型吸收至体循环中的速率及程度。制备片剂的常规方法系已知的。所述方法包括例如直接压缩及压制由压实所产生的颗粒的干法或湿法或其它特定程序。制备例如胶囊、栓剂及其类似形式的其它给药形式的常规方法也是熟知的。
当式I的化合物与胆碱酯酶抑制剂组合使用治疗认知障碍时，可同时或相继共同给药此两种活性组份，或可给药包含在药物可接受的载体中的式I的化合物及胆碱酯酶抑制剂的单一药物组合物。该组合的组份可以例如胶囊、片剂、散剂、扁胶剂、悬浮液、溶液、栓剂、鼻喷雾剂等的任何常规经口或非经肠剂型个别或一起给药。胆碱酯酶抑制剂的剂量可自公开资料确定，且可在每公斤体重0.001至100毫克的范围内。
当给药式I的化合物及胆碱酯酶抑制剂的独立药物组合物时，其可以套组提供，该套组包含单个包装的一个包含在药物可接受的载体中的式I化合物的容器，及另一包含在药物可接受的载体中的胆碱酯酶抑制剂的容器，其中式I的化合物及胆碱酯酶抑制剂以使得该组合在治疗上有效的量存在。例如当组份必须以不同时间间隔给药或当其为不同剂型时，套组对于给药组合是有利的。
尽管本发明已结合上文所述的特定实施方案进行描述，但对于一般本领域熟练技术人员而言，其多种替代、修改及变化将是显而易见的。所有所述替代、修改及变化均意味着在本发明的精神及范围内。
权利要求
1.一种具有如下结构式的化合物，
结构式I
或其立体异构体、互变异构体或药物可接受的盐或溶剂合物，
其中
X为-C(R3R4)-；
Y为-N(R5)-；
Z为-C(＝N-R5′)-；
且视需要
(i)R5及R1可连接在一起形成具有1至4个独立选自O、S、N及-N(R)-的杂原子的3-至7-元杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中当所述环为杂环基或杂环烯基时，所述环视需要经1至5个独立选定的R14部分及/或经酮基取代；或
(ii)R2及R3可连接在一起形成具有0至4个独立选自O、S、N及-N(R)-的杂原子的3-至7-元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环，其中当所述环为环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基时，所述环视需要经1至5个独立选定的R14部分及/或经酮基取代；或
其中
R为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、-OR15、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)或-S(O)2N(R11)(R12)；
R1及R2独立地选自下列各基团H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、-OR15、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-NO2、-N＝C(R8)2及-N(R8)2，前提是，并非两者均选自-NO2、-N＝C(R8)2及-N(R8)2；
或视需要R1及R2一起形成具有0至4个，优选0-2个独立选自O、S、N及-N(R)-的杂原子的3-至7-元环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基环，其中该环视需要经1至5个独立选定的R14部分及/或经酮基取代；
R5及R5′在每次出现时独立地选自下列各基团H、OH、-NHR1、-O-烷基、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或-CN；
R3及R4独立地选自下列各基团H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂环烯基杂芳基、卤基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9及-C(＝NOH)R8；
或视需要，
(i)R3及R4连同其所连接的碳形成a)视需要经1至5个R14部分取代的3至7元环烷基环；或b)视需要经1至5个R14部分取代的具有1个氧原子的3至7元环烷基醚基团；或
(ii)R3及R4连同其所连接的碳形成以下多环基团之一
或
其中
M独立地是-(CH2)-、-S-、-N(R19)-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-或-C(O)-；
q为0、1或2；
A及B独立地是芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环基；
E为芳基或杂芳基；且
F为环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基
前提是，环系中不存在相邻的氧及/或硫原子；
R8独立地选自下列各基团H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR15、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、 -N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16；
R9独立地选自下列各基团H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基及杂芳基烷基；
R10独立地选自下列各基团H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基及-N(R15)(R16)；
R11、R12及R13独立地选自下列各基团H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、-C(O)R8、 -C(O)OR9、 -S(O)R10、-S(O)2R10、 -C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)及-CN；
R14独立地选自下列各基团H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、 -N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16；
R15、R16及R17独立选自下列各基团H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环烷基、R18-杂环烷基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-杂芳基及R18-杂芳基烷基；或
R15、R16及R17为
或
其中R23共计0至5个取代基，m为0至6且n为1至5；
R18为1-5个独立选自下列各基团的取代基烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO2、卤基、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)及-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
或相邻碳上的两个R18部分可键联在一起形成
或
R19为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R20为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、经卤基取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
且其中
i)R1、R2、R3及R4中的每一烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基；及
ii)R、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中的每一烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基及炔基
独立未经取代或经1至5个独立选自下列各基团的R21基团取代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、卤基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15、-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2及-S(O)2R15；且其中R21中的每一烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基及炔基独立未经取代或经1至5个独立选自下列各基团的R22基团取代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤基、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、 -烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、-NO2、-S(O)R15及-S(O)2R15；
或相邻碳上的两个R21或两个R22部分可键联在一起形成
或
且当R21或R22选自下列各基团-C(＝NOR15)R16、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16 、 -N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16及-CH2-N(R15)C(O)OR16时，R15与R16一起可为C2至C4链，其中视需要1、2或3个环碳可经-C(O)-或-N(H)-置换，且R15及R16连同其所连接的原子形成视需要经R23取代的5至7元环；
R23为1至5个独立选自下列各基团的基团烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24及-S(O)2R24；且其中R23中的每一烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基及炔基独立未经取代或经1至5个独立选自下列各基团的R27基团取代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤基、-CF3、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、烷基-C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24及-S(O)2R24；
R24、R25及R26独立选自下列各基团H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、R27-烷基、R27-环烷基、R27-环烷基烷基、R27-杂环烷基、R27-杂环烷基烷基、R27-芳基、R27-芳基烷基、R27-杂芳基及R27-杂芳基烷基；或
R27为1-5个独立选自下列各基团的取代基烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、-NO2、卤基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)及-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
R28为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；且
R29为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
2.权利要求1的化合物，其具有下式之一
3.权利要求1的化合物，其具有如下结构
其中R1及R4独立地是视需要经1至3个R14基团取代的芳基及芳基烷基。
4.权利要求1的化合物，其具有下式
式
其中
X为-N(R14)-或-CH(R14)-；
n′为1或2。
5.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求1的化合物及药物学上有效的载体。
6.一种抑制天冬氨酰蛋白酶的的方法，包括向需要该治疗的患者提供有效量的权利要求1的化合物
7.权利要求6的方法，其中该天冬氨酰蛋白酶为BACE。
8.一种治疗所需患者的心血管疾病、认知及神经退化性疾病的方法，包括向需要该治疗的患者提供有效量的权利要求1的化合物。
9.一种抑制哺乳动物体的人类免疫缺乏病毒、半胱氨酸蛋白酶(plasmepins)、组织蛋白酶D、肾素及原虫酶(protozoal)的方法，包括向需要该治疗的哺乳动物提供有效量的权利要求1的化合物。
10.权利要求8的方法，其中治疗认知或神经退化性疾病。
11.权利要求10的方法，其中治疗阿兹海默氏症(Alzheimer′sdisease)。
12.一种药物组合物，其包含在药物学上有效的载体中的有效量的请求项1的化合物及有效量的胆碱酯酶抑制剂、蕈毒碱m2拮抗剂或蕈毒碱m1促效剂。
13.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求1的化合物及至少一种选自下列各物的第二药剂β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非类固醇消炎剂、N-甲基-D-天冬氨酰酸酯受体拮抗剂、抗淀粉样蛋白抗体、维生素E、烟碱乙酰胆碱受体促效剂、CB1受体反相促效剂或CB1受体拮抗剂、抗生素、生长激素促分泌素、组胺H3拮抗剂、AMPA促效剂、PDE4抑制剂、GABAA反相促效剂、淀粉样蛋白凝集抑制剂、糖原合成酶激酶β抑制剂、α分泌酶活性促进剂或胆固醇吸收抑制剂。
14.一种治疗认知或神经退化性疾病的方法，包括向需要该治疗的患者提供有效量的权利要求1的化合物并结合有效量的胆碱酯酶抑制剂。
15.一种治疗认知或神经退化性疾病的方法，包括向需要该治疗的患者提供有效量的权利要求1的化合物并结合有效量的γ分泌酶抑制剂。
全文摘要
本发明公开式I的化合物或其立体异构体、互变异构体或药物可接受的盐或溶剂合物，其中，X为-C(R3R4)-；Y为-N(R5)-；Z为-C(＝N-R5′)-；且R1、R2、R3及R4如说明书中所定义；及包含式I的化合物的药物组合物。本发明也公开抑制天冬氨酰蛋白酶的方法，且尤其是治疗心血管疾病、认知及神经退化性疾病的方法及抑制人类免疫缺乏病毒、半胱氨酸蛋白酶、组织蛋白酶D及原虫酶的方法。本发明也公开组合使用式I的化合物与胆碱酯酶抑制剂或覃毒碱拮抗剂治疗认知或神经退化性疾病的方法。
文档编号C07D205/06GK101193859SQ200680020894
公开日2008年6月4日 申请日期2006年6月12日 优先权日2005年6月14日
发明者B·麦基崔克, 朱晓宁, A·史丹佛 申请人:先灵公司