治疗gabab介导的神经系统障碍的嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：：治疗gabab介导的神经系统障碍的嘧啶衍生物的制作方法治疗GABAB介导的神经系统障碍的嘧咬衍生物嘧咬衍生物本发明涉及新的杂环化合物、它们的制备、它们作为药物的用途以及包含它们的药物。更特别的是，本发明涉及游离碱形式和酸加成盐形式的下式化合物，其中Ri表示烷基、卣烷基、烷氧基、囟烷氧基、烷疏基、囟烷硫基、烷基^J^或卤烷基M;W表示卣素、羟基或取代的氨基，取代基选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的二环烷基、未取代或取代的金刚烷基、未取代或取代的烷基(CO)、未取代或取代的环垸基(CO)、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的芳烷基、未取代或取代的杂芳基烷基以及未取代或取代的杂环le表示g素、卣烷基、硝基、未取代或取代的芳基或者未取代或取代的杂芳基；w表示氢、卤素、羟基、炔基、三烷基甲硅烷基炔基或取代的氨基，取代基选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的烷基(co)、未取代或取代的环烷基(co)、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的芳烷基、未取代或取代的杂芳基烷基以及未取代或取代的杂环基烷基；并且A表示键、烷二基(alkandiyl)、烯二基(alkendiyl)或炔二基(alkyndiyl);并且其中另外取代的氨基r2的氨基氮原子可以通过直接的键或通过羰基与未取代或取代的芳基或者未取代或取代的杂芳基rs的环碳原子相连。本发明优选涉及游离碱形式或酸加成盐形成的式(i)化合物，其中W表示烷基、卣烷基或烷硫基；W表示卣素、羟基或单取代的氨基，取代基选自未取代的环烷基、未取代的二环烷基、未取代的金刚烷基以及被氧代单取代的杂环基；rS表示面素、卣烷基、硝基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的吡咬基或者未取代或取代的嘧咬基；W表示氢、卤素、羟基、炔基、三烷基甲硅烷基炔基或单取代的氨基，取代基选自未取代或取代的环烷基；并且A表示键、烷二基、烯二基或炔二基；并且其中另外单取代的氨基r2的氨基氮原子可以通过直接的键或通过羰基与未取代或取代的苯基r3的环碳原子相连。在本说明书中，如果没有给出其它特别的定义，将应用下面的定义"烷基"表示直链或支链的烷基，优选表示直链或支链的Cw2烷基，特别优选表示直链或支链的d-6烷基；例如甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基，特别优选的是甲基、乙基、正丙基和异丙基。"环烷基"表示环状烷基，优选表示Cm环烷基，特别优选表示c3.8环烷基；例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环十二烷基，特别优选的是环戊基、环己基和环庚基。环烷基包括被一个或多个上文定义的烷基取代的环烷基。优选的是未取代的环烷基。"烷二基"表示通过两个不同的键与分子连接的直链或支链的烷二基，优选表示直链或支链的Cm烷二基，特别优选表示直链或支链的d一6烷二基；例如甲二基(訓CHr)、1,2-乙二基(画CH2-CH2-)、1，l-乙二基((-CH(CH3)誦)、l，l画、1，2-、1，3-丙二基和l，l-、1，2-、1,3-、1，4-丁二基，特别优选的是甲二基、l，l-乙二基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基。"烯二基"表示通过两个不同的键与分子连接的直链或支链的烯二基，优选表示直链或支链的C2_6烯二基；例如-CH-CH-、-CH=C(CH3)-、-CH=CH-CH2-、C(CH3)=CHCH2-、-CH=C(CH3)-CH2-、CH=CH-C(CH3)H-、-CH=CH-CH=CH-、-C(CH3)=CH-CH=CH-、-CH=C(CH3)-CH=CH-，特别优选的是CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH=CH-。"炔基"表示直链或支链的炔基，优选C2，6炔基，例如乙炔基、炔丙基、l-丙炔基、异丙烯基、l-(2-或3)丁炔基、l-(2-或3)戊烯基、l-(2-或3)己烯基等，优选表示C2_4炔基并且特别优选表示乙炔基。"炔二基"表示通过两个不同键与分子连接的直链或支链的炔二基，优选表示-CC-。"芳基"表示芳族烃基，优选C6-1()芳族烃基；例如苯基、萘基，特别是苯基。芳基可以被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自烷基、卣烷基、烷氧基、卣烷氧基、亚甲基二氧基(连接到邻近的环碳原子)、-N-O-N-(连接到邻近的环碳原子)、、烷氧基羰基、氨基羰基、卣素、硝基、氰基、烷基磺酰基、氨基、烷基羰基JL&、-N-N-N(二烷基)、-PeO)(二烷氧基)和-P(-O)(OH)OH。"芳烷基"表示"芳基"与"烷基"连接(两者都如以上定义的)并且表示例如节基、a-甲基千基、2-苯基乙基、a,a-二甲基千基，特别是节基。"杂芳基"表示包含至少一个杂原子的芳族环系。优选的是，杂芳基包含5至11个环原子，其中l至3个环原子是杂原子。杂芳基可以以单环系或以二环或三环系存在；优选以单环系或以苯基-稠合的环系存在。二环或三环系可以通过桥原子(例如氧、硫、氮)或通过桥连基团(例如烷二基(alkandediyl)或烯二基)将两个或多个环稠合形成。杂芳基可以被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氧代(=0)、卣素、硝基、氰基、烷基、烷二基、烯二基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基皿烷基、卣烷基、芳基、芳氧基、芳基烷基。"杂环基"表示包含至少一个杂原子的饱和或部分饱和的环系。特别的是，杂环包含3至11个环原子，其中l至3个环原子是杂原子。杂环可以以单环系或以二环或三环系存在；优选以单环系或以苯基-稠合的环系存在。二环或三环系可以通过桥原子(例如氧、硫、氮)或通过桥连基团(例如烷二基或烯二基)将两个或多个环稠合形成。杂环可以4皮一个或多个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氧代(=0)、卣素、硝基、氰基、烷基、烷二基、烯二基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基a^、烷氧基羰基烷基、卣烷基、芳基、芳氧基、芳基烷基。杂环基或杂芳基的实例是吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、呋咱(恶二唑)、二氧戊环、噻吩、二氢瘙吩、四氢瘗吩、噁唑、噁唑啉、嗝唑烷、异喁唑、异噁唑啉、异噍唑烷、瘗唑、漆唑淋、噻唑烷、异噻唑、异虔哇啉、异噢哇烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌咬、4-哌咬子基-哌啶、喊噪、吡噪、哌噪、三噪、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、噁嗪、瘗噪、二喷、烯、吗啉、嘌呤、蝶呤和相应的苯基-稠合的杂环，例如苯并咪唑、吲哚、异吲哚、香豆素、苯并呋喃噌啉(cuma醒ecinoline)、异唾啉和噌淋等。"杂原子"为不是碳和氢的原子，优选氮(N)、氧(O)或硫(S)。"卣素，，表示氟、氯、溴或碘，优选表示氟、氯或溴并且特别优选表示氯。"烷氧基"、"烷氧基烷基"、"烷氧基羰基"、"烷氧基羰基烷基"和"卣烷基"的每个烷基部分具有与在上文提到的"烷基，，的定义中描述的相同的含义。将相同的理解应用到其它表达，例如芳氧基、环烷基g、杂环基烷基。式(I)化合物以游离或酸加成盐形式存在。在本说明书中，除非另外指定，表达例如"式(I)化合物，，被理解为包括任何形式(例如游离碱或酸加成盐形式)的化合物。也包括不适合药用但是可以用于例如游离的式(I)化合物的分离或纯化的盐，例如苦^^木酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，仅^f吏用并且因此优选可药用盐或游离化合物(其中可用于药物制剂形式)。考虑到式(I)化合物和它们的盐中可以存在不对称碳原子，化合物可以以旋光活性形式或以旋光异构体混合物形式存在，例如以外消旋混合物或非对映异构体混合物的形式存在。所有的旋光异构体以及它们的混合物包括外消旋混合物是本发明的部分。在优选的实施方案中，本发明涉及其中任何变量具有下文的实施例中给定的含义之一的游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物，其中优选的实施方案对于每个变量是优选的、独立的、共同或以任何组合或亚组合。在特别优选的实施方案中，本发明涉及在下文的实施例中提到的一种或多于一种的游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物。R优选表示甲基、乙基、甲硫基或三氟曱基，特别是甲基。W优选表示环戊基氛基。RS优选表示被硪或优选被三氟甲基取代(特别是在4位)的苯基。W优选表示环戊基氨基、氯或特别是氢。A优选表示单键、-CH2-CH2-、-CH-CH-或-CC-，特别优选是单键。上文提到的通用或优选的基团定义应用于式(I)的终产物并且也相应应用于每个情况中制备需要的原料或中间体。这些基团定义可以互相组合，即包括给定的优选范围之间的组合。另外，单个定义可以不应用。根据本发明优选式(I)化合物，其包含上文提到的优选的含义的组合。根据本发明特别优选式(I)化合物，其包含上文列出的特别优选的含义的组合。根据本发明非常特别优选式(I)化合物，其包含上文列出的非常特别优选的含义的组合。在优选的实施方案中，本发明提供了其中取代基R2和R4相同的式(I)化合物。在进一步优选的实施方案中，本发明提供了式(I-A)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(I-A)其中R1、W和A如以上定义的。在进一步优选的实施方案中，本发明提供了式(I-B)化合物(I画B)其中R1、112和114如以上定义的并且R5和R6独立地表示氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、P03H2、H2NC(0)、甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基、氟甲氧基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、三氟甲氧基羰基、d_4甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、三氟甲硫基。另一方面，本发明提供了制备式(I)化合物和它们的盐的方法，该方法包括以下步骤a:-在A表示单键的情况中-将式(II)化合物与式(III)化合物发生Suzuki类型的偶联反应并且回收产生的游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物在式(II)化合物中，R1、112和114如以上定义的，并且W表示Br或I，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(III)在式(III)化合物中，RS如以上定义的并且A表示单键；或b:-在A表示烷二基、烯二基或炔二基的情况中-将式(II)化合物与式(IV)化合物发生Sonogashira类型的偶联反应，可能随后将三键氩化，并且回收产生的游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物在式(II)化合物中，R1、112和114如以上定义的，并且f表示Br或I，在式(IV)化合物中，W如以上定义的并且A、表示单键(在A表示Cz的情况中)或比式(IV)化合物中的A少两个C原子的烷二基。根据过程a)的Suzuki偶联可以根据常规的方法实现。通常，使用在二膦配体的存在下的钯催化剂例如Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4。通常，使用稀释剂例如DME或曱苯/EtOH混合物和碱性辅助剂例如Na2C03。根据过程b)的Sonogashira偶联可以根据常规的方法实现。通常，使用在Cul存在下的钇催化剂例如Pd(Ph3)2Cl2。通常，使用稀释剂例如TEA。这样得到的式(I)化合物包含C-C三键并且可以通过还原反应转化为具有双键或单键的另外的式(I)化合物。此类还原可以用氢和多相催化剂(例如Pd或Pt催化剂)任选在支持物上完成。式(II)的原料是已知的或可以通过已知的方法得到。选择的式(II)化合物是新的并且属于本发明。此类式(II)化合物可用于制备式(I)化合物并且也表现出感兴趣的药理学性质。另一方面，本发明提供了式(II-A)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中Ri如以上定义的，W表示闺素、羟基或取代的氨基，取代基选自氢、烷基、环烷基；W如以上定义的；X1表示I或Br。通过将式(V)化合物进行常规的渙化或碘化反应而获得式(II-A)化合物，R1在式(V)化合物中，R1、112和114如上文定义的。式(III)、(IV)和(V)的原料是已知的或可以通过已知的方法得到。说明书中给出的实施例进一步说明了式(I)化合物和它们各自中间体的制备方法。下面的理解应用于上文描述的单个反应步骤a)原料中的一个或多个官能团，例如羧基、羟基、氨基或巯基可能需要通过保护基保护。使用的保护基可以已经存在于前体中并且应该保护关心的官能团以对抗不需要的副反应，例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂解及类似的反应。保护基的特征在于它们自身容易(无不希望的副反应)除去，通常通过溶剂解、还原、光解或也通过酶活性(例如在类似于生理学条件的条件下)并且它们不出现于终产物中。专家知道或可以容易地确定哪种保护基适合上文及下文提到的反应。例如在标准参考文献中描述了此类官能团通过此类保护基的保护、保护基本身以及它们的除去反应，例如J.F.W.McOmie，"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",PlenumPress,LondonandNewYork1973、T.W.Greene,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",Wiley,NewYork1981、"ThePeptides";巻3(编辑E.Gross和J.Meienhofer)，AcademicPress,LondonandNewYork1981、"MethodenderorganischenChemie，，(有机化学方法)，HoubenWeyl，第四版，巻15/1，GeorgThiemeVeriag，Stuttgart1974、H.-D.Jakubke和H.Jescheit，"AminosSuren，Peptide,Proteine，，(#^酸、肽、蛋白质)，VeriagChemie，Weinheim,DeerfieldBeach和Basel1982以及JochenLehmann，"ChemiederKohlenhydrate:MonosaccharideundDerivate"(碳7JC化合物的化学单糖及其衍生物)，GeorgThiemeVerlag，Stuttgart1974。b)可以通过已知的方法从游离碱制备酸加成盐，反之亦然。根据众所周知的方法可以W目应的外消旋体获得旋光纯形式的式(I)化合物，所述的方法例如具有手性基质的HPLC。可选择的是，可以使用旋光纯的原料。c)通过适合的分离方法以本身已知的方式可以将立体异构体混合物例如非对映异构体混合物分离为它们相应的异构体。例如可以通过级分结晶法、色i普法、溶剂分配及类似的方法将非对映异构体混合物分离为它们单个的非对映异构体。所述的分离既可以在原料水平也可以在式(I)化合物本身中进4亍。可以通过形成非对映异构体盐、例如通过用对映异构体纯的手性酸形成盐，或通过色i普的方法例如通过用具有手性配体的色语底物的HPLC分离对映异构体。d)进行上文描述的适合的稀释剂特别是惰性有机溶剂。这些包括特别是脂族、脂环族或芳族，任选卣烃，例如汽油、苯、甲苯、二曱苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；醚类，例如乙醚、二异丙基醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮类，例如丙酮、丁酮或曱基异丁酮；腈类，例如乙腈、丙腈或丁腈；酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二曱基乙酰胺、N-曱基-曱酰苯胺、N-曱基-吡咯烷酮或六甲替磷酰三胺；酯类，例如乙酸曱酯或乙酸乙酯；亚砜类，例如二甲亚砜；醇类，例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二甘醇单甲醚、二甘醇单乙醚。另外，可以使用稀释剂的混合物。取决于原料、反应条件和辅助剂，水或包含水的稀释剂可能是适合的。也可能同时使用一种原料作为稀释剂。e)反应温度可以在相对宽的范围内不同。通常，方法是在0。C至1S0。C(优选在10。C至120。C)的温度下进行的。脱质子化反应可以在相对宽的范围内不同。通常，方法是在-150。C至+50。C(优选在-75。C至0。C)的温度下进行的。f)反应通常是在大气压下进行的。但是，根据本发明也可能在高压或低压下进行该方法-通常在0.1bar和10bar之间。g)通常使用大约等摩尔量的原料。但是，也可能使用相对大过量的一种组分。反应通常在反应辅助剂的存在下在适合的稀释剂中进行，并且通常将反应混合物在所需温度下搅拌数小时。h)通过常规的方法处理(参见制备实施例)。在每种情况中，反应可以任选将产生的化合物还原、氧化或官能化和/或将任选存在的保护基裂解，并且回收所得的游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物。反应可以根据常规的方法实现，例如在实施例中描述的。进行。"、一^、'、酸加成盐可以通过已知方法从游离碱制备，反之亦然。式(I)化合物也可以通过另外的常规方法制备，该方法是本发明的另一方面，例如在实施例中描述的。原料是已知的或可以根据从已知化合物开始的常规方法制备，例如在实施例中描述的。当在体外和动物中试验时，式(I)化合物和它们的可药用^i口成盐(下文称为"本发明试剂")具有有价值的药理性质，并且因此用作药物。特别的是，式(I)化合物具有有价值的GABA『正调节性质。特别的是，本发明试剂用作正GABAB受体调节剂。在功能性GTP(y)35S试验(LorenzenA，FussM，VogtH，SchwabeU.Measurementofguaninenucleotide—bindingproteinactivationbyadenosinereceptoragonistsinbovinebrainmembranes.Stimulationofguanosine~5，-0-(3-[35Sthio)triphosphatebinding.Mol.Pharmacol.1993;44:115-123)中，本发明试剂提高了GABA-诱导的GTP(y)35S在重组GABAB受体的结合，EC5o值是约0.1iiM至约50^iM。因此，本发明试剂用于治疗在它们病原学中涉及GABAB激动的任何病理学、障碍或临床病症，包括精神病障碍(例如焦虑、抑郁、精神分裂症、注意力缺陷和认知障碍、xM目性精神障碍、回避社交)、睡眠障碍、药物滥用(例如乙醇、鸦片剂、尼古丁、可卡因、海洛因)和病理性退隐、疼痛(例如神经性疼痛)、瘙痒、惊厥状态(例如癫痫)和痉挛状态。通过常规的体内试验，包括大鼠中的高架十字迷宫模型(elevatedplusmazemodel)、Vogel冲突法(conflictparadigm)和社会相互作用试验，证实了本发明试剂的抗焦虑活性。根据Handley和Mithani，NaunynSchmiedeberg,sArch.Pharmacol.1984，327:1-5的方法进行高架十字迷宫模型试验。在约1至约30mg/kg口服剂量下，与栽体比较，本发明试剂显著提高了开臂数和总臂数的比。Vogel沖突法是依照Vogel等人，Psycho-pharmacologia1971，21:1-7描述的方法进行的。在约10至约100mg/kg口服剂量下，本发明试剂显著提高了动物接受的休克次数(处罚饮7J9。社会相互作用试验是根据Vassout等人，RegulatoryPeptides,2000,96:7-16的方法进行的。在约1至约30mg/kg口服剂量下，与栽体处理的组相比，本发明试剂显著提高了入侵者(intruder)与土著(resident)大鼠社会接触的持续期。对于上文提到的适应症，适合的剂量当然取决于例如使用的化合物、宿主、施用方式以及被治疗病症的性质和严重程度而不同。但是，通常动物中满意的结果是在日剂量从约0.1至约100、优选从约1至约50mg/kg动物体重得到的。在较大哺乳动物例如人类中指定的日剂量范围是从约10至约2000、优选从约10至约200mg的本发明试剂，该试剂是最佳例如以每天至多四次的分剂量或以緩释形式施用。对于上文提到的适应症，适合的剂量当然取决于例如使用的化合物、宿主、施用方式以及被治疗病症的性质和严重程度而不同。但是，通常动物中满意的结果是在日剂量从约0.1至约100mg/kg动物体重得到。在较大哺乳动物例如人类中指定的日剂量范围是从约5至约500mg本发明试剂，该试剂是最佳例如以每天至多四次的分剂量或以緩释形式施用。本发明试剂可以通过任何常规的途径施用，特别是肠内，优选口服，例如以片剂或胶嚢剂的形式，或非肠道，例如以可注射溶液剂或混悬剂的形式。根据前述，本发明也提供了例如在治疗脑功能不全、抑郁、焦虑和癫痫中用作药物的本发明试剂。另外，本发明提供了包含本发明试剂和至少一种药用载体或稀释剂的药物组合物。此类组合物可以通过常规的方法制备。单位剂型包含例如从约0.25至约150、优选从约0.25至约25mg本发明化合物。另外，本发明提供了本发明试剂在制备用于治疗上文提到的任何病症例如癫痫、脑功能不全、抑郁和焦虑的药物中的用途。另一方面，本发明提供了在需要该治疗的个体中治疗上文提到的任何病症例如"小发作"型的癫痫、脑功能不全、抑郁和焦虑的方法，该方法包括给此类个体施用治疗有效量的本发明试剂。因此，本发明试剂用于治疗全部或部分由GABAB介导的神经系统障碍。完全或部分由GABAB介导的神经系统障碍是例如神经系统的急性、创伤性和慢性变性过程(例如帕金森病、老年性痴呆、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化)、精神病学疾病(例如精神分裂症和焦虑)、抑郁、疼痛、痒、目艮部障碍、胃肠道障碍、皮肤障碍和药物滥用。焦虑相关的障碍包括惊恐症、社会焦虑、强迫症(OCD)、创伤后精神紧张性障碍(ATSD)、广泛性焦虑(GAD)、恐怖症。根据前述，本发明也提供了例如在治疗完全或部分由GABAB介导的神经系统障碍中用作药物的本发明试剂。本发明也提供了本发明试剂在治疗完全或部分由GABAB介导的神经系统障碍中的用途。另外，本发明提供了本发明试剂在制备为治疗完全或部分由GABAB介导的神经系统障碍而设计的药物组合物中的用途。另一方面，本发明涉及治疗完全或部分由GABAB介导的障碍的方法，该方法包括给需要该治疗的温血生物体施用治疗有效量的本发明试剂。另外，本发明涉及包含本发明试剂和一种或多种药用载体或一种或多种可药用稀释剂的药物组合物。本发明的药物组合物是用于经肠(例如鼻内、直肠或口服)或非肠道(例如肌内或静脉内)施用于温血动物(人类和动物)的组合物，该组合物包含有效剂量的药理学活性成分，其单独或与显著量的可药用载体一起。活性成分的剂量取决于温血动物的种族、体重、年龄和个体情况、个体药物代谢动力学数据、被治疗的疾病和施用方法。药物组合物包含从约1%至约95%、优选从约20%至约90°/。的活性成分。本发明的药物组合物可以是例如单位剂型，例如安瓿、小瓶、栓剂、锭剂、片剂或胶嚢剂形式。本发明的药物组合物是通过本身已知的方法制备的，例如通过常规的溶解、冻干、混合、制粒或成型方法制备。本发明优选的试剂包括另外，适合的同位素标记的本发明试剂作为用于选择性标记GABAB受体的病理组织学标记试剂、成像试剂和/或生物标记物(下文的"标记物")表现出有价值的性质。更特别的是本发明试剂可用作在体外和体内标记GABAB受体的标记物。特别的是，适合的同位素标记的本发明化合物可以用作PET标记物。此类PET标记物用选自"C、13N、150、"F的一种或多种原子标记。因此，本发明试剂可以用于例如确定在GABAB受体作用的药物的受体占据水平，或GABAB受体失衡或功能障碍引起的疾病的诊断目的，以及用于监控此类疾病的药物疗法的作用。根据前述，本发明提供了用作神经影象的标记物的本发明试剂。另一方面，本发明提供了在体内和体外标记涉及GABAB受体的脑和外周神经系统结构的组合物，该组合物包含本发明试剂。另一方面，本发明提供了在体内或体外标记涉及GABAB受体的脑和外周神经系统结构的方法，该方法包括使脑组织和本发明试剂接触。本发明的方法可以包括针对确定本发明试剂是否标记了靶结构的进一步的步骤。所述的进一步的步骤可以通过用正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)或允许检测放射性辐射的任何装置观察靶结构而起作用。以下非限制性实施例说明了本发明。下面给出了使用的缩略语列表。AcOEt:乙酸乙酯BuMelmBF"l-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐DCM:二氯甲烷DEA:二乙基苯胺DMF:N，N-二甲基曱酰胺HPLC:高效液相色语M.P.:熔点m:多重峰q:四重峰quint:五重峰RT:室温s:单峰sext:六重峰TEA:三乙胺TES:三乙J^:烷IV:保留时间实施例1:6-氟-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧咬-4(3H)-酮:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>将1.51g硫脲(19.8mmol,1当量)溶于3mLDMF中并且将溶液冷却到0'C。滴加入1.23mL(19.8mmol，1.0当量)碘甲烷并且将混合物在0"C搅拌1h。也制备3.02mL1，1，3，3，3-五氟-2-(三氟甲基)丙醚(19.4mmol，0.98当量)的10mLDMF溶液并且冷却到0*C。然后将5.44mL(38.9mmol,2.0当量)TEA以温度不上升超过20X:的速率加入。完全加入后，将溶液在0x:下搅拌ih。然后将亚氨硫代氨基甲酸甲酯氩硤酸盐以温度不上升超过25。C的速率加入。将冰浴除去并且将混合物在室温下搅拌1h。将溶液在45X:下加热，将油浴除去并且将5.44mL(38.9mmol，2.0当量)TEA以保持温度低于70。C的速率加入。将混合物在75"C加热1h。将溶液倾倒入水中并且将产生的沉淀通过过滤收集。将固体在50C下真空干燥得到3.27g棕色固体，将其从30mL苯中重结晶以得到2.30g白色固体。产率51%M.P.:192-193。CLC掘:Tr=3.89min(纯度100%)(没有电离)[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。，H-NMR(DMSO-D6，400MHz)S:2.55(s，3H)。13C-NMR(DMSO-D6，100MHz)S:13.5;122.9;161.0;164.5;167.1;169.7。19F-NMR(DMSO-D6，377MHz)S:-39.8;-35.8。N，N，-二环戊基-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧咬-4，6-二胺三氟乙酸盐72%4%将1g(4.34mmol，1.0当量)6-氟-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮溶于9mL甲苯中。加入1.10mL(11.4mmol，2.6当量)DEA并且滴加入1,10mL(12.1mmol,2.75当量)POCl3的3.5mL曱苯溶液。将产生的混合物在120°C下加热3h。将溶液冷却到室温并且倾倒入45mL水水中。将7jC相用30mLAcOEt萃取1次并且用25mLAcOEt再萃取3次。将合并的有机层用15mL水洗涤2次并且用15mL盐水洗涤1次。将有才/l4目经Na2S04干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过色谱在硅胶上纯化得到780mg黄色油状物。该化合物无需进一步纯化而用于下一步。产率72%LC-MS:Tr=2.43min(80.8%)和Tr=2.74min(19.2%)(没有电离)[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3|um，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:65-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)流速1mL/min。将100mg(0.41mmol，1当量)4-氯-6-氟-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-嘧咬溶于1.6mL二^悉烷中。将混合物冷却到0。C并且滴加入320pL(3.24mmol,8.0当量)环戊基胺的7001iL二^I烷溶液。4吏溶液达到室温并且在室温下搅拌13h。将二悉烷减压除去并且将粗化合物经过制备型HPLC纯化[柱子Macherey画Nagel，VP125/21Nucleodur100-7C-18ec，21x125mm,7pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:50-100%CH3CN(15min)，100%CH3CN(6min)]得到93mg的无色油状物。产率48%LC-MS:Tr=6.23min(100%)(ES-MS:m/z361.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm，3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:65-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min]。，H-NMR(CD3OD，400MHz)5:1.46-1.81(m，12H);2.01-2.10(m，4H);2.50(s，3H);4.46(五重峰，J=6.3Hz，2H)。19F-NMR(CD3OD，377MHz)5:55.3;-34.3。实施例2:6-氯-N-环戊基-2-(曱硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺81%将IOOmg(0.41mmol，1当量)4-氯-6-氟-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧夂溶于1.6mL二恶烷中。将混合物冷却到OX:并且滴加入84pL(3.24mmol，8.0当量)环戊基胺的700nL二^悉烷溶液。使溶液达到室温并且在室温下搅拌35min。将二鳴烷减压除去并且将粗化合物经过快速色语在珪胶上纯化得到102mg无色油状物。产率81%LC-MS:Tr=4.41min(100%)(ES-MS:m/z312.0(M+H);314.0(M+2+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:65-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmJL/min。^-NMR(CDC13，400MHz)5:1.47-1.54(m，2H);1.64-1.81(m，4H);2.09-2.17(m，2H);2.55(s，3H);4.47(六重峰，J=6.3Hz,1H);5.75(m，IH)。'"F-匪R(CDC13，377MHz)5:-54.5。实施例3:6-氯-2-(甲石危基)嘧咬-4-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>HaOH2H,回流，SH将10g4，6-二氯-2-曱硫基嘧啶(51.3mmol,1.0当量)悬浮于250mL2N的NaOH水溶液中。将混合物在120'C下搅拌5h。将溶液冷却到室温并且加入AcOH直至pH-6。出现白色固体并且过滤并且用水洗涤。将固体用200mLEt20研磨，过滤并且真空干燥得到7.67g白色固体。产率85%LC-MS:TV=2.72min(85%)(ES誦MS:m/z177.0(M+H);179.0(M+2+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmLyminl。'H画NMR(DMSO-D6，400MHz)S:2.45(s，3H);6.13(s，IH)。13C-NMR(DMSO-D6，400MHz)S:13.5;106.1;157.4;167.4。6-氯-5-硪-2-(甲石克基)嘧咬-4-醇将4g(22.6mmol，1.0当量)6-氯-2-(甲硫基)嘧咬-4-醇和1.09g(27.2mmol，1.2当量)NaOH放置于500mL的烧瓶中。加入156mL水并且将溶液在室温下搅拌直至固体完全溶解。加入6.78g(26.7mmol，1.18当量)碘并且将溶液在50。C下加热4h。将固体过滤并且用200mLEtOH重结晶。12'歸W,H,O,S0。C,4h将溶液蒸发到一半并且冷却到0。C达1h。将固体通过过滤收集(第一级分)。将溶液蒸发到大约50mL并且冷却到OC保持1h。将固体过滤(第二级分)。将水层蒸发到大约40mL。将沉淀过滤并且用Et20研磨以除去黄色(第三级分)。将所有的级分合并得到3,34g白色固体。产率49%LC-MS:Tr=3.93min(85%)(没有电离)[柱子NucleosilC画18HD，4x70mm，3nm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，；腿lmL/min]。，H-匪R(DMSOD6，400MHz)5:2.29(S，3H)。4，6-二氯-5-碘-2-(甲硫基)嘧啶将lg(3.31mmol，1.0当量)6-氯-5-多典-2-(甲石克基)嘧咬-4-醇倾倒入6.8mL甲苯中。将悬浮液搅拌并且加入832nL(8.59mmo1，2.60当量)DEA。滴加入832|iL(9.09mmol，2.75当量)POCl;j的2.6mL曱苯溶液。加完后，将混合物加热至120'C达3h15。将粗混合物倾倒入34mL冰水中并且用25mLAcOEt萃取。将水层用20mLAcOEt再萃取3次。将合并的有机层用10mL水洗涤2次并且用10mL盐水洗涤1次。将有机层经Na2S04干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色语在硅胶上纯化得到614mg米黄色固体。产率58%M.P.:98-100"CLC画MS:Tr=6.24min(100%)(ES-MS:m/z320.8(M)，322.8(M+2))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速1mL/min。'H-NMR(CDC13，400MHz)5:2.58(s，3H)。13C-NMR(CDC13，400MHz)5:14.5;90.3;165.8;172.6。6-氯-N-环戊基-5-碟-2-(甲硫基)嘧咬-4-胺77%将200mg(0.62mmol，1.0当量)4，6-二氯-5-碘-2-(甲硫基)嘧咬溶于2mL的二嗜、烷中。将混合物冷却到0'C并且滴加入259IliL(2.62mmol，4.2当量)环戊基胺的1mL二5恶烷溶液。使溶液达到室温并且搅拌2h20。将溶剂减压蒸发并且将残留物经过快速色镨在硅胶上纯化得到178mg黄色油状物。产率77%LC-MS:Tr=7.21min(100%)(ES-MS:m/z370.0(M))[柱子:NucleosilC-18HD，4x70mm，3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。iH陽NMR(CDC13，400MHz)5:1.47-1.55(m,2H);1.66-1.81(m，4H);2.08-2.16(m，2H);2.53(s，3H);4.38(六重峰，J=7.4Hz，1H);5.51(d，J=5.3Hz，IH)。13C-NMR(CDC13，100MHz)5:14.4;24.3;33.4;54.4;73.1;161.0;161,6;171.5。N，N，-二环戊基-5-珙-2-(甲硫基)嘧咬-4，6-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>将78mg(0.21mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-5-缺-2-(甲石克基)嘧咬画4-胺溶于800二喷、烷中。将混合物冷却到0。C并且加入83pL(0.84mmol，4.0当量)环戊基胺的400|LiL二巧憑烷溶液。使溶液达到室温并且搅拌5天。将溶剂减压除去并且将粗化合物经过制备型HPLC(柱子Macherey-Nagel，VP125/21Nucleodur100-7C18ec，21x125mm，7^M;梯度CH3CN/H2O/0.05%TFA:50%-100%的乙腈15min，100%的乙腈6min)纯化得到3.4mg黄色油状物。产率3%LC-MS:Tr=5.12min(100%)(ES画MS:m/z351.0(M-环戊基+H);419.0(M+H))[柱子NucleosilC-18HD;4x70mm，3|Lim，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:65-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mIVmin]o^-NMR(CD3OD，400MHz)S:1.52-1.85(m，12H);2.05-2.12(m，4H);2.53(s，2.5H);2.64(s，0.5H);4.39(五重峰，J=6.3Hz，2H)。实施例4:2-(三氟曱基)嘧夂-4,6-二醇M8,EtOH,回流，3hHO21%将4.11g钠(178.5mmol,1.05当量)分批加入到140mLEtOH中。反应完成后，加入31mL(204mmo1，1.20当量)丙二酸二乙酯，然后加入15mL(170.0mmol，1.0当量)2，2，2-三氟乙酰胺。将混合物回流3h。将溶剂减压除去并且将粗混合物倾倒入115mL水中。将产生的溶液用HCl6N水溶液酸化。将产生的沉淀过滤，用50mL^f磨并且在40。C下真空干燥得到6.5g白色固体。产率21%LC-MS:Tr=2.82min(88%)(ES-MS:m/z181.0(M+H))[柱子:NucleosilC-18HD，4x70mm,3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:5-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。力-NMR(DMSO-D6，400MHz)5:6.00(s，1H)。13C-NMR(DMSO-D6，100MHz)5:90.6;120.0(q，J=259.8Hz)154.8(q，J=32.5Hz);172.2。19F-NMR(DMSO-D6，377MHz)5:-48.6。6-氯-5-硝基-2-(三氟甲基)嘧咬-4-醇,化，，1.Sh、2)POCIj,120,C,OH3,5h58%将5mL(122.2mmol，11当量)发烟HN03在+4。C冷却(int.T)。然后分批加入2g(ll.llmmol,1.0当量)2-(三氟曱基)嘧咬-4，6-二醇以保持温度在+4和+6°。之间。反应完全后，将溶液在+4。C下搅拌1.5h。将混合物倾倒入25mL水水中并且将水溶液搅拌20min。然后将溶液减压蒸干。将产生的固体真空干燥过夜得到2.72g黄色固体。该化合物无需进一步纯化而用于下一步。LC曙MS:Tr=2.10min(95.7%)(没有电离)[柱子:NucleosilC-18HD，4x70mm，3jLim，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:0-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。"C画匪R(DMSO-D6，100MHz)S:118.7(q，J=258.1Hz);120.6;151.9(q,J=32.2Hz);162.6。将2.72g5-硝基-2-(三氟甲基)嘧啶-4，6-二醇悬浮于20mLPOCl3中。将混合物在120。C下加热3.5h。将溶液冷却到室温并且将过量的POCl3减压除去。将产生的油状残留物倾倒入47g碎冰中并且将产生的水相用100mLAcOEt萃取3次。将合并的有机层经Na2S04干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过升华(P-20mbar)纯化得到1.57g淡黄色固体。产率58%LC-MS:Tr=3.46min(94%)(没有电离)[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3nm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min.)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。13C-NMR(DMSO-D6，100MHz)S:119.3(q,J=266.3Hz);136.3;147.9;154.5(q，J=39.0Hz);162.9;163.2。6-(环戊基氨基)-5-硝基-2-(三氟甲基)嘧咬-4-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>将200mg(0.82mmol，1.0当量)6-氯-5-硝基-2-(三氟甲基)嘧咬-4-醇溶于3mL二喷、烷中。将溶液冷却到0。C并且滴加入325^L(3.28mmol,4.0当量)环戊基胺的1.3mL二喷、烷溶液。^A应混合物达到室温并且搅拌0.5h。将溶剂减压除去并且将残留物用4.5mLEtOH重结晶。将澄清溶液冷却到室温并且将其在冰箱中放置一夜。将产生的固体过滤得到220mg黄色固体。产率92%M.P.:分解LC画MS:Tr=4.66min(100%)(ES-MS:m/z293.0(M+H);315.0(M+Na))[柱子NucleosilC國18HD，4x70mm，3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min.),流速1mL>/min]。^-NMR(DMSO-D6，400MHz)5:1.45(m，6H);1.88-2.04(m，2H);3.47-3.55(m，0.5H);4.38(六重峰，J=6.8Hz，0.5H);7.79(s，1.5H);8.80(dJ=7.4Hz，0.5H)。19F-NMR(DMSOD6，377MHz)5:-71.4。实施例5:4，6-二氯-5-硝基-2-(三氟曱基)嘧啶:萨将1,14g(4.68mmol，1.0当量)6-氯-5-硝基-2-(三氟甲基)嘧咬-4-醇悬浮于11.5mLPOCl3中，加入1滴DMF并且将混合物在120。C下加热16h。将溶液冷却到室温并且将过量的POCl3减压除去。将油状残留物倾倒入水中并且将产生的水相用20mLAcOEt萃取3次。将有4M目用20mL盐水洗涤1次，经Na2S04干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色i脊在硅胶上纯化得到828mg无色液体。产率68%LC-MS:Tr=5.47min(100%)(没有电离)[柱子:NucleosilC-18HD，4x70mm，3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。13C-NMR(CDC13，100MHz)5:117.7(q，J=264.1Hz);119.0;154.7;155.4(q，J=52.8)。19F-NMR(CDC13，377MHz)S:-70.7。N,N，-二环戊基-5-硝基-2-(三氟甲基)嘧咬-4，6-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>将200mg(0.76mmol，1.0当量)4，6-二氯-5-硝基-2-(三氟甲基)嘧咬溶于3mL二悉烷中。将溶液冷却到0。C并且滴加入603nL(6.Ummol,8.0当量)环戊基胺的1.3mL二噁烷溶液。使溶液达到室温并且搅拌0.5h。将溶剂减压除去并且将粗化合物经过快速色镨在珪胶上纯化得到268mg黄色油状物。产率98%LC画MS:Tr=5.96min(100%)(ES-MS:m/z360.2(M+H))[柱子NucleosilC画18HD,4x70mm,3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:65-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速1mL/minI。^-NMR(CD3OD，400MHz)S:1.58-1.87(m,12H);2.10-2.20(m,4H);4.62(五重峰，J=5.8Hz，2H)。13CNMR(CDC13，100MHz)5:19.4;28.4;48.7;107.4;114.2(q，J=266.3Hz);151.9(q，J=32.5Hz);152.6。19F-NMR(CD3OD，377MHz)5:-74.2。实施例6:4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶42%将1.5g(8.59mmol，1.0当量)4-羟基-2-三氟甲基嘧啶溶于15mLPOCl3中。加入1滴DMF并且将混和物在120。C下加热1h。将过量的POCl3减压除去并且将混合物倾倒入冰中。将产生的水相用25mLAcOEt萃取3次。将合并的有机层用25mL盐水洗涤l次，经Na2S04干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色镨在珪胶上纯化得到656mg无色液体。产率42%LC-MS:Tr=4.24min.(100%)(没有电离)[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm，3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。，H-画R(CDC13，300MHz)5:7.58(d，J=4.7Hz，1H);8.79(d，J=4.7Hz,1H)。13C-NMR(CDC13，100MHz)5:119.0(q，J=268.8Hz);124.3;157.4(q，J=32.8Hz);159.0;162.9。19F-NMR(CDC13，282MHz)S:-71.3。N-环戊基-2-(三氟甲基)嘧咬-4-胺cr，二噁烷,0'C.至RT,过夜93%将600mg(3.29mmol，1.0当量)4-氯-2-(三氟曱基)嘧咬溶于13mL二喷、烷中。将溶液冷却到0。C并且緩慢加入1.3mL环戊基胺(13.15mmol，4.0当量)的5mL二嘌、烷溶液。使混合物温至室温并且将其搅拌过夜。将溶剂减压除去并且将残留物经过快速色镨在硅胶上纯化得到754mg淡粉色油状物。产率99%LC-MS:Tr=4.98min(100%)(ES-MS:m/z232.2(M+H))[柱子NucleosilC陽18HD，4x70mm，3梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速1mL/minj。力-NMR(CD3OD，400MHz)S:1.50-1.86(m，6H);2.03-2.14(m，2H);3.96(m，0.2H);4.39(m，0.8H);6.56-6.71(m，1H);8.03(m，0.8H);8.25(m，0.2H)。19F-NMR(CDC13，282MHz)S:-71.9。5-溴-N-环戊基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>将383mg(1.66mmol，1.0当量)N-环戊基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺和211mg(2.15mmol，1.3当量)AcOK溶于6.66mLAcOH中。将溶液冷却到0'C并且緩慢加入102nL(1.99mmol,1.2当量)溴的460AcOH溶液。使混合物达到室温并且搅拌2h45。将粗混合物倾倒入50mL饱和Na2C03溶液中。将水相用20mLAcOEt萃取4次。将合并的有机层用20mL盐水洗涂1次，经Na2S04干燥，过滤并且减压蒸发。将粗化合物经过快速色傳在硅胶上纯化得到414mg无色油状物。产率80%LC画MS:Tr=6.21min(100%)(ES-MS:m/z310.0(M);312.0(M+2))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm，3|xm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/minl。^-NMR(CDC13，300MHz)S:1.44-1.58(m,2H);1.63-1.83(m，4H);2.10-2.21(m，2H);4.43(六重峰，J=6.7Hz,1H);5.56(d，J=4.7Hz，1H);8.33(s，IH)。19F-NMR(CDC13，282MHz)5:-71.6。Suzuki交叉偶联反应的通用方法在氩气下，将1mg(0.006mmol,0.02当量)乙酸钯和4mg(0.007mmol，0.03当量)dppf在743j^L脱气DME中加热15mill。将溶液冷却到室温并且加入90mg5-溴-N-环戊基-2-(三氟甲基)嘧咬-4-胺的1.12mLDME溶液，然后加入155mg(0.58mmo1，2.0当量)K3P04.3H20、0.38mmol(1.3当量)相应的硼酸和558pL水。在氩气下将混合物在85。C下加热2.5h。使混合物冷却到室温并且加入5mL水，然后加入10mLAcOEt。将7JC相用10mLAcOEt再萃取3次。将合并的有机层用10mL盐水洗涤1次，经Na2S04干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色语在硅胶上纯化得到所需化合物。5-(3-丁基苯基)-N-环戊基-2-(三氟甲基)嘧咬-4-胺外观无色油状物获得的质量88mg产率83%LC画MS:Tr=5.81min(100%)(ES衝MS:m/z364.2(M+H))[柱子NucleosilC画18HD，4x70mm,3jluii，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:65-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速lmL/min。iH-NMR(CDC13，300MHz)S:0.94(t，J=7.1Hz，3H);1.30-1,45(m，4H);1.59-1.70(m，6H);2.04-2.16(m，2H);2.68(t，J=7.9Hz，2H);4.45(六重峰，J=5.9Hz,1H);5.25(d，J=6.3Hz,1H);7.17-7.20(m，2H);7.28(d，J=7.9Hz，1H);7.42(t，J=7.9Hz，1H);8.06(s,IH)。13C-NMR(CDC13，75MHz)S:14.4;22,6;23.9;33.1;34.0;36.1;53.1;120.0(q，J=272.1Hz);121.0;125.9;128.6;129.3;129.9;133.4;144.7;153.1;155.4(q，J=34.6Hz);160,0。19F-NMR(CDC13，282MHz)S:-71.8。实施例7:N-环戊基-5-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>外观无色油状物获得的质量88mg产率85%LC-MS:Tr=4.59min(100%)(ES-MS:m/z336.2(M+H))柱子:NucleosilC-18HD，4x70mm,3拜,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:65-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。'H國NMR(CDC13，300MHz)5:1.26-1.42(m，5H);1.59-1.70(m，4H);2.05-2.16(m，2H);2.72(q,J=7.9Hz,2H);4.45(六重峰，J=7.1Hz，1H);5.26(d，J=6.7Hz，1H);7.27(d，J=7.9Hz，2H);7.34(d，J=7.9Hz，2H);8.05(s，m)。13C-NMR(CDC13，75MHz)5:15.7;23.9;28.8;33.4;53.1;120.0(q，J=277.1Hz);121.0;128.8;129.8;130.8;145.6;153.1;155.7(q，J=30.0Hz);160.0。19F-NMR(CDC13，282MHz)5:-71.8。实施例8:N-环戊基-5-(4-曱基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺外观无色油状物获得的质量92mg产率99%LC画MS:Tr=4.06min(100%)(ES-MS:m/z322.2(M+H))[柱子:NucleosilC-18HD，4x70mm,3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:65-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。力-NMR(CDC13，300MHz)5:1.29-1.41(m，2H);1.59-1.68(m，4H);2.04-2.14(m，2H);2.42(s，3H);4.43(六重峰，J=6.3Hz，1H);5.24(d，J=6.3Hz，1H);7.24(d，J=7.9Hz，2H);7.32(d，J=7.9Hz，2H);8.03(s，IH)。13C-NMR(CDC13，75MHz)5:21.6;23.9;33.1;53.1;120.0(q，J=277.1Hz);121.0;128.5;130.5;130.7;139.3;153.1;155.4(q,J=34.6Hz);160.0。19F-NMR(CDC13，282MHz)S:-71.3。实施例9:N-环戊基-5-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧咬-4-胺:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>RH味》j,dpijf,DMEKjPOw回流，么5h9S%外观无色油状物获得的质量93mg产率95%LC-MS:Tr=3.44min(100%)(ES-MS:m/z338,2(M+H))[柱子:NucleosilC-18HD,4x70mm，3|im,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:65-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。^-NMR(CDCI3,300MHz)5:1.28-1.41(m，2H);1.591.70(m，4H);2.04-2.14(m，2H);3.84(s，3H);4.42(六重峰，J=7.1Hz,1H);5.21(d，J=7.1Hz，1H);7.01(d，J=8.7Hz，2H);7.29(d，J=8.7Hz，2H);8.01(s，IH)。13C-NMR(CDC13，75MHz)S:24.3;33.1;52.7;55.7;115.4;120.0(q，J=272.1Hz);120.6;125.2;129.9;153.1;155.4(q,J=30.0Hz);160.1。19F-NMR(CDC13，282MHz)5:-71.5。实施例10:N-环戊基-5-(3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)嘧咬-4-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>KjPO*,回流，2.5h94%外观无色油状物获得的质量88mg产率94%LC画MS:Tr=4.03min(100%)(ES-MS:m/z338.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3jam,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:65-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速lmL/min。!H-NMR(CDC13，300MHz)5:1.26-1.42(m，2H);1.58-1.71(m，4H);2.04-2.14(m，2H);2.42(s，3H);4.43(六重峰，J=7.5Hz，1H);5.24(d，J=7.5Hz,1H);7.13-7.18(m，2H);7.26(d，J=7.9Hz，1H);7.39(t，J=7.9Hz1H);8.04(s,IH)。13C-NMR(CDC13,75MHz)5:21.6;23.9;33.1;53.1;120.0(q，J=272.1Hz);121.0;125.6;129.5;129.8;130.1;133.4;140.0;153.1;155.7(q，J=34.6Hz);160.0。19F-NMR(CDC13，282MHz)5:71.8。实施例11:5-(4-丁基苯基)-N-环戊基-2-(三氟甲基)嘧咬-4-胺外观无色油状物获得的质量101mg产率96%LC-MS:Tr=5.79min(100%)(ES-MS:m/z364.2(M+H))[柱子:NucleosilC-18HD,4x70mm,3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:65-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速lmL/min。1H-NMR(CDC13,300MHz)S:0.95(t,J=7.9Hz，3H);1.29-1.46(m，4H);1.60-1.70(m，6H);2.05-2.16(m，2H);2.67(t，J=7.9Hz，2H);4.43(六重峰，J=7.Hz,1H);5.25(d，J=7.1Hz，1H);7.26(d，J=8.7Hz,2H);7.31(d，J=8.7Hz，2H);8.03(s，IH)。13C-NMR(CDC13,75MHz)S:14.4;22.6;24.0;33.1;33.8;35.7;53.1;120.0(q,J=272.1Hz);121.0;128.5;130.2;130.7;144.6;153.4;155.4(q，J=34.6Hz);160.1。19F-NMR(CDC13，282MHz)5:-71.8。实施例12:6-氯-N-环戊基-2-甲基嘧咬-4-胺:95%将5g(30.67mmol,1.0当量)4，6-二氯-2-甲基嘧啶溶于121mL二噁烷中。将溶液冷却到0。C并且在9。C(int.T。)下历经5min滴加入12.12mL(122.7mmol，4.0当量)环戊基胺的53mL二恶烷溶液。使溶液达到室温并且搅拌24h。将溶剂减压除去并且将粗化合物经过快速色语在硅胶上纯化得到6.15g橙色油状物。产率95%LC画MS:Tr=3.29min.(100%)(ES-MS:m/z212.2(M+H);214.2(M+2+H))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm,3，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmIVminl。iH隱NMR(CDC13，400MHz)S:1.46-1.55(m，2H);1.63-1.80(m，4H);2.00-2.09(m，2H);2.46(s，3H);3.92(m，1H);5.18(m，1H);6.18(s,IH)。6-氯-N-环戊基-5-碘-2-甲基嘧咬-4-胺93%将5g(23.62mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-2-曱基嘧咬-4-胺溶于37mLDMF中，然后，加入5.3g(70.85mmo1，3.0当量)NIS。将溶液在80。C下加热1h。加入5.3g(70.85mmol，3.0当量)NIS并且将其在80。C下再搅拌1h。加入5.3g(70.85mmol，3.0当量)NIS并且将混合物在80。C下再搅拌22h。4吏溶液达到室温并且加入370mL水。将7jC相用200mLAcOEt萃取5次。将合并的有机层用200mLNaOH0.5N洗涤3次，用100mL饱和Na2C03溶液洗涤1次并且用100mL盐水洗涤1次。将有机相经Na2S04干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色傳在硅胶上纯化得到7.43g无色油状物。产率93%LC画MS:Tr=6.37min(100%)(ES-MS:m/z338.0(M+H);340.0(M+2+H))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm，3nm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mlj/min。^陽NMR(DMSO-D6，400MHz)5:1.52-1.62(m，4H);1.68-1.76(m，2H);1.92-2.00(m，2H);2.35(s，3H);4.38(六重峰，J=7.4Hz，1H);6.46(d，J=7.4Hz，1H)。13C-NMR(CDCI3，100MHz)S:23.6;25.2;33.1;53.8;76.1;161.6;167.5。使用Pd(OAc)2的Suzuki交叉偶联反应的通用方法在氩气下，将2mg(0.009mmol，0.02当量)乙酸钇和7mg(0.013mmol，0.03当量)dppf在1.14mL脱气DME中加热15min。将溶液冷却到室温并且加入150mg(0.44mmol,1.0当量)6-氯-N-环戊基-5-珙-2-甲基嘧咬-4-胺的1.7mLDME溶液，然后加入237mg(0.89mmol,2.0当f)K3P04.3H20、0.47mmol(L05当量)相应的硼酸和847水。在氩气下将混合物在85°C下加热2h。4吏混合物冷却到室温并且加入10mL水，然后加入20mLAcOEt。将水相用20mLAcOEt再萃取2次。将合并的有机层用20mL盐水洗涤1次，经Na2S04干燥，过滤并且蒸千。将粗化合物经过快速色镨在硅胶上纯化得到所需的衍生物。5-(4-丁基苯基)-6-氯-N-环戊基-2-曱基嘧咬-4-胺2h外观白色固体获得的质量149mg产率98%M.P.:80-85°CLC-MS:TV=3.83min(100%)(ES掘m/z344.2(M+H);346.2(M+2+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3nm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:65-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min.),流速1mLymin。^画NMR(CDC13，300MHz)5:1.92(t，J=6.3Hz，3H);1.17-1.29(m，2H);1.37(六重峰，J=6.3Hz，2H);1.53-1.67(m，6H);1.92-2.03(m，2H);2.50(s，3H);2.63(t，J=7.9Hz，2H);4.34(六重峰，J=7.9Hz,1H);4.56(dJ=7.9Hz，1H);7.12(d,J=7.9Hz，2H);7.25(d，J=7.9Hz，2H)。13C-NMR(CDC13，75MHz)S:14.4;22.9;24.1;26.2;33.4;33.8;35.7;53.1;113.4;129.8;130.0;130.2;143.6;156.4;161.3;166.6。催化氢化的通用方法将相应的6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-苯基嘧吱-4-胺(1.0当量)溶于2mLEtOH中。加入l.l当量的AcONa，然后加入10。/。(m/m)的Pd/C10%。将混合物在大气压和室温下氢化。当反应完成后，将催化剂通过过滤除去并且将EtOH减压蒸发除去。然后将粗化合物经过色镨在珪胶上纯化得到所需的化合物。5-(4-丁基苯基)-N-环戊基-2-甲基嘧咬-4-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>该化合物根据上文描述的通用方法从50mg5-(4-丁基苯基)-6-氯-N-环戊基-2-甲基嗜梵-4-胺(0.14mmol)开始制备。产率78%LC-MS:Tr=4.92min(100%)(ES-MS:m/z310.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm,3jim，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。'H-NMR(CD3OD，300MHz)5:0.96(t，J=6.3Hz，3H);1.34-1.46(m，4H);1.56-1.71(m，6H);1.96-2.05(m,2H);2.47(s，3H);2.66(t，J=7.1Hz2H);4.46(五重峰，J=7.1Hz，1H);7.25(d，J=7.9Hz，2H);7.30(d，J=7.9Hz，2H);7.74(s，1H)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:13.4;22.3;23.6;24.6;32.4;33.8;35.4;52.4;117.0;128.5;129.5;131.5;143.3;151.8;159.7;165.9。实施例13:6-氯-N-环戊基-5-(4-乙基苯基)-2-甲基嘧夂-4-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>该化合物根据实施例12中描述的通用方法制备。外观黄色固体获得的质量136mg产率97%M.P.:72-75°CLC-MS:TV=6.01min(100%)(ES-MS:m/z316.2(M+H);318.2(M+2+H))[柱子NucleosilC画18HD,4x70mm，3|im,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速1mLymin。^-NMR(CDC13，300MHz)5:1.18-1.31(m，5H);1.52-1.60(m，4H);1.81-2.05(m，2H);2.51(s，3H);2.71(q，J=7.9Hz,2H);4.37(六重峰，J=7.9Hz，1H);4.58(d，J=7.9Hz,1H);7.14(d，J=7.9Hz，2H);7.29(d，J=7.9Hz，2H)。13C-NMR(CDC13，75MHz)5:15.2;23.9;26.1;28.7;32.9;52.9;13.2;129.0;130.0;144.8;156.1;161.3;166.8。N-环戊基-5-(4-乙基苯基)-2-甲基嘧咬-4-胺该化合物根据实施例12中描述的通用方法从50mg(0.16mmol)6-氯-N-环戊基-5-(4-乙基苯基)-2-甲基嘧咬-4-胺开始制备。产率76%LC-MS:Tr=4.26min(100%)(ES-MS:m/z282.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm,3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速lmL/min。'H-画R(CD3OD，300MHz)S:1.26(t，J=7.9Hz，3H);1.33-1.45(m，2H);1.55-1.71(m，4H);1.96-2.05(m，2H);2.46(s，3H);2.68(q，J=7.9Hz，2H);4.45(五重峰，J=7.9Hz，1H);7.25(d，J=7.9Hz，2H);7.31(d，J=7.9Hz，2H);7.74(s，IH)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)S:15.1;23.4;24.3;28.5;32.5;52.5;外观无色油状物获得的质量34mg117.0;128.5;128.8;131.5;144.6，151.8;159.7;165.9。实施例14:6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-(4-甲基苯基)嘧咬-4-胺:Pd《OAe》2,dppf,DME,K/0,,85eC,抑％该化合物根据实施例12中描述的通用方法制备。外观白色固体获得的质量121mg产率90%M.P.:96-100°CLC画MS:Tr=5.70min(100%)(ES-MS:m/z302.2(M);304.2(M+2))[柱子NucleosilC國18HD，4x70mm,3^un，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。1H-NMR(CDC13，300MHz)5:1.17-1.27(m，2H);1.51-1.59(m，4H);1.92-2.03(m，2H);2.38(s，3H);2.50(s，3H);4.34(六重峰，J=7.9Hz，1H);4.55(d，J=7.9Hz，1H);7.10(d，J=7.9Hz，2H);7.25(d，J=7.9Hz，2H)。13C-NMR(CDC13，75MHz)5:21.6;23.9;26.2;33.1;53.1;113.4;129.8;130.5;138.7;156.4;161.3;166.5。N-环戊基-2-甲基-5-(4-甲基苯基)嘧咬-4-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>该化合物根据实施例12中描述的通用方法从45mg(0.16mmol)6-氯-]\-环戊基-2-曱基-5-(4-甲基苯基)嘧咬-4-胺开始制备。外观无色油状物获得的质量29mg产率73%LC-MS:Tr=3.95min(100%)(ES-MS:m/z268.2(M+H))[柱子:NucleosilC國18HD，4x70mm，3拜，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。ijHNMR(CD3OD，400MHz)5:1.38-1.45(m，2H);1.59-1.74(m，4H);2.00-2.08(m,2H);2.42(s，3H);2.50(s，3H);4.49(五重峰，J=6.3Hz，1H);7.26(d，J=7.4Hz，2H);7.34(d,J=8.4Hz，2H);7.78(s，IH)。13CNMR(CD3OD，100MHz)S:20.0;23.2;23.9;32.2;51.9;116.8;128.4;129.7;130.9;138.1;151.6;159.4;165.5。实施例15:6-氯-N-环戊基-5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧嚏-4-胺该化合物根据实施例12中描述的通用方法制备。外观白色固体获得的质量89mg产率63%M.P.:100-107oCLC画MS:Tr=5.25min(100%)(ES-MS:m/z318.2(M);320.2(M+2))[柱子NudeosilC-18HD，4x70mm，3|LUn，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。!H-NMR(CDC13，400MHz)S:1.24-1.31(m，2H);1.58-1.66(m，4H);2.00-2.08(m，2H);2.54(s，3H);3.88(s，3H);4.39(六重峰，J=6.8Hz，1H);4.60(d，J=6.8Hz,1H);7.03(d，J=10.5Hz，2H);7.20(d，J=9.5Hz，2H)。13C-NMR(CDC13，100MHz)5:23.6;25.9;33.1;52.8;55.1;113.1;115.1;124.6;131.1;156.7;159.7;161.3;166.6。N-环戊基-5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧咬-4-胺:该化合物根据实施例12中描述的通用方法从40mg(0.13mmol)6-氯-^环戊基-5-(4-曱氧基苯基)-2-曱基嘧咬-4-胺开始制备。产率78%LC-MS:Tr=3.77min(100%)(ES-MS:m/z284.2(M+H))[柱子NucleosilC國18HD，4x70mm，3|nm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/ram。!H-NMR(CD3OD，300MHz)5:1.34-1.45(m,2H);1.55-1.71(m，4H);1.97-2.06(m，2H);2.46(s，3H);3.83(s，3H);4.45(五重峰,J=7.1Hz，1H);7.03(d，J=8.7Hz，2H);7.26(d，J=8.7Hz，2H);7.72(s，IH)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:23.6;24.3;32.4;52.4;54.7;114.8;116.7;126.2;129.8;151.5;159.7;160.0;165.9。实施例16:6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-(3-甲基苯基)嘧咬-4-胺外观无色油状物获得的质量28mgPd{OAc)i,dppf,DME'KsPO8S*C,2hLC-MS:Tr=5.69min(100%)(ES掘m/z302.2(M);304.2(M+2))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm,3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min]。^画NMR(CDC13，400MHz)5:1.22-1.33(m，2H);1.58-1.66(m，4H);2.00-2.08(m，2H);2.42(s，3H);2.55(s，3H);4.39(六重峰，J=6.3Hz，1H);4.58(d，J=6.3Hz，1H);7.05-7.09(m，2H);7.25(d，J=8.4Hz，1H);7.39(t，J=7.9Hz，IH)。13C-NMR(CDC13，100MHz)S:21.3;23.6;26.2;33.1;52.8;113.4;126.9;129.5;129.8;130.8;132.9;139.7;156.4;161.3;166.9。N-环戊基-2-甲基-5-(3-曱基苯基)嘧咬-4-胺该化合物才艮据实施例12中描述的通用方法从50mg(0.17mmol)6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-(3-甲基苯基)嘧咬-4-胺开始制备。外观无色油状物获得的质量32mg产率72%LC-MS:Tr=3.96min(100%)(ES-MS:m/z268.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3拜,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/minl。'H-NMR(CD3OD，300MHz)S:1.34-1.45(m，2H);1.57-1.70(m，4H);1.96-2.05(m，2H);2.38(s，3H);2.47(s，3H);4.46(五重峰，J=7.9Hz，1H);7.12-7.16(m，2H);7.22(d，J=7.9Hz，1H);7.35(t，J=7.9Hz，1H);7.73(s，IH)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:20.3;23.6;24.6;32.4;52.4;117.0;125.6;128.8;129.2;134.4;139.3;151.8;159.8;165.9。实施例17:5-(3-丁基苯基)-6-氯-N-环戊基-2-甲基嘧咬-4-胺该化合物根据实施例12中描述的通用方法制备。外观黄色油状物获得的质量143mg产率94%LC-MS:Tr=6.76min(93.8%)(ES掘m/z344.2(M);346.2(M+2))[柱子NucleosilC國18HD，4x70mm，3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。力-NMR(CDC13，400MHz)S:0.93(t,J=5.3Hz，3H);1.24-1.29(m，2H);1.35(六重峰，J=6.3Hz，2H);1.56-1.67(m，6H);1.97-2.05(m，2H);2.54(s，3H);2.67(t，J=6.3Hz，2H);4.39(六重峰，J=5.8Hz，1H);4.59(dJ=5.8Hz，1H);7.067.09(m，2H);7.24(d，J=7.4Hz，1H);7.39(t，J=7.4Hz，1H)。13C-NMR(CDC13，100MHz)5:14.1;22.3;23.6;26.2;33.1;33.8;35.7;52.8;113.8;127.2;128.8;129.5;129.8;132.8;144.3;156.1;161.3;166.6。5-(3-丁基苯基)-^环戊基-2-甲基嘧咬-4-胺该化合物根据实施例12中描述的通用方法从45mg(0.13mmol)5-(3-丁基苯基)-6-氯-N-环戊基-2-甲基嘧咬-4-胺开始制备。外观无色油状物获得的质量31mg产率77%LC-MS:Tr=4.87min(100%)(ES國MS:m/z310.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3|im，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。^画NMR(CD3OD，300MHz)5:0.95(t，J=7.1Hz，3H);1.34-1.45(m，4H);1.58-1.70(m,6H);1.96-2.05(m，2H);2.47(s，3H);2.66(t，J=7.9Hz2H);4.46(五重峰，J=5.9Hz，1H);7.14-7.17(m，2H);7.24(d，J=7.9Hz，1H);7.38(t，J=7.9Hz，1H);7.76(s，1H)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:13.4;22.3;23.3;24.3;32.5;33.8;35.4;52.4;117.4;125.9;128.5;128.6;129.3;134.1;144.3;151.8;159.7;165.9。实施例18:5-(4-丁基苯基)-N，N，-二环戊基-2-甲基嘧咬-4，6-二胺将40mg(0.12mmol,1.0当量)5-(4-丁基苯基)-6-氯-N-环戊基-2-甲基嘧咬一4-胺溶于2mL环戊基胺中并且在^:波辐射下将溶液在150。C下加热18h。将过量的试剂减压除去并且将粗混合物在15mLAcOEt和10mL水之间分配。将有才几层用10mL水洗涤1次并且用10mL盐水洗涤1次。将其经Na2S04干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色镨在硅胶上純化得到30mg棕色油状物。产率66%LC画MS:Tr=5.92min(100%)(ES画MS:m/z393.2(M+H))[柱子:NucleosilC誦18HD，4x70mm，3拜,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。力-NMR(CD3OD，300MHz)S:0.97(t，J=7.1Hz，3H);1.17-1.30(m，4H);1.41(六重峰，J=7.9Hz，2H);1.50-1.59(m，8H);1.62-1.71(m，2H);1.85-1.97(m，4H);2.37(s，3H);2.68(t，J=7.9Hz，2H);4.30(五重峰，J=6.7Hz，2H);7.10(d，J=7.9Hz，2H);7.35(d，J=7.9Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD，300MHz)5:13.4;21.0;23.4;24.7;33.1;33.8;35,4;52.4;95.7;130.2;130.8;143.3;159.3;165.6。实施例19:5-(4-乙基苯基)-N，N，-二环戊基-2-曱基嘧咬-4,6-二胺将40mg(0.13mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-5-(4-乙基苯基)-2-甲基嘧咬-4-胺溶于2mL环戊基胺中并且在微波辐射下将溶液在160。C下加热20h。将过量的试剂减压除去并且将黑色的焦油状残留物溶于15mLAcOEt。将有机相用10mL水洗涤2次并且用10mL盐水洗涤1次。将其经Na2S04干燥，过滤并且蒸干。将粗残留物经过快速色i普在硅胶上纯化得到29mg棕色油状物。产率63%LC-MS:Tr=5.36min(100%)(ES画MS:m/z365.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm，3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速1mL/min。'H画NMR(CD3OD，300MHz)5:1.16-1.31(m，7H);1.51-1.60(m，8H);1.85-1.96(m，4H);2.37(s，3H);2.71(q，J=7.9Hz，2H);4.30(五重峰，J=6.3Hz,2H);7.12(d，J=7.9Hz，2H);7.38(d，J=7.9Hz，2H)。"C-匪R(CD3OD，75MHz)S:15.1;23.3;24.6;28.5;33.1;52.4;95.7;129.5;130.2;130.8;144.6;159.3;165.6。实施例20:微波辐射下6-氯嘧咬被环戊基胺亲核取代的通用方法将相应的6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-苯基嘧咬-4-胺(1.0当量)溶于2mL环戊基胺中。加入2滴BuMelmBF4-并且在微波辐射下将溶液在200。C下加热3h。将过量的胺通过减压蒸发除去并且将粗化合物溶于15mLAcOEt中。将7K相用10mL水洗涤2次并且用10mL盐水洗涤l次。将其经Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色镨在硅胶上纯化得到所需的衍生物。5-(4-曱基苯基)-N，N，-二环戊基-2-甲基嘧咬-4,6-二胺该化合物根据上文描述的通用方法从40mg(0.13mmol)6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-(4-甲基苯基)嘧咬-4-胺开始制备。外观淡棕色固体获得的质量15mg产率34%M.P.:115-128。CLC-MS:Tr=5.08min(100%)(ES-MS:m/z351.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3拜，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。'H曙NMR(CD3OD，300MHz)5:1.17-1.29(m,4H);1.51-1.60(m,8H);1.85-1.96(m，4H);2.37(s，3H);2.41(s，3H);4.30(五重峰，J=7.1Hz,2H);7.09(d，J=7.9Hz，2H);7.35(d，J=7.9Hz，2H)。"C画匪R(CD3OD，75MHz)5:20.3;23.3;24.6;33.1;52.8;95.7;129.8;130.5;130.8;138.4;159.3;165.6。实施例21:5-(4-甲氧基苯基)-N，N，-二环戊基-2-甲基嘧咬-4，6-二胺:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>该化合物根据实施例20中描述的通用方法从40mg(0.13mmol)6-氯-N-环戊基-5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧咬-4-胺开始制备。外观白色固体获得的质量22mg产率48%LC-MS:Tr=4.卯min(100%)(ES-MS:m/z367.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3拜，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min]。iH画NMR(CD3OD，300MHz)S:1.17-1.29(m,4H);1.51-1.60(m，8H);1.85-1.96(m，4H);2.37(s，3H);3.84(s，3H);4.30(五重峰.，J=6.3Hz，2H);7.06-7.13(m，4H)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:23.3;24.6;33.1;52.8;54.7;95.4;115.7;124.3;131.8;159.7;160.0;165.2。实施例22:5-(3-甲基苯基)-N，N，-二环戊基-2-甲基嘧咬-4，6-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>该化合物根据实施例20中描述的通用方法从40mg(0.13mmol)6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-(3-甲基苯基)嘧咬-4-胺开始制备。外观白色固体获得的质量23mg产率49%M.P.:95-98。CLC-MS:Tr=5.07min(100%)(ES-MS:m/z351.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm，3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。!H-NMR(CDC13，300MHz)S:1.13-1.26(m，4H);1.51-1.59(m，8H);1.92-2.01(m，4H);2.38(s，3H);2.44(s，3H);3.95(d，J=7.9Hz，2H);4.37(六重峰，J=7.9Hz，2H);7.00-7.03(m，2H);7.17(d，J=7.9Hz，1H);7.35(t，J=7.9Hz，IH)。实施例23:5-(3-丁基苯基)-N，N，-二环戊基-2-甲基嘧咬-4，6-二胺该化合物根据实施例20中描述的通用方法从40mg(0.12mmol)5-(3-丁基苯基)-6-氯-N-环戊基-2-甲基嘧咬-4-胺开始制备。外观无色油状物获得的质量19mg产率42%LC画MS:Tr=5.88min(91%)(ES-MS:m/z393.2(M+H))[柱子:NucleosilC-18HD,4x70mm,3拜，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。力-NMR(CD3OD,300MHz)S:0.93(t，J=6.3Hz，3H);1.18-1.41(m，6H);1.55-1.70(m,10H);1.85-1.97(m，4H);2.39(s，3H);2.67(t，J=7.9Hz，2H);4.30(五重峰，J=6.3Hz，2H);7.00-8.04(m，2H);7.26(d，J=7.9Hz,1H);7.44(t，J=7.9Hz,1H)。"C-匪R(CD3OD，75MHz)5:13.4;22.3;23.3;24.6;33.1;33.8;35.4;52.4;96.1;127.9;128.5;130.2;130.8;133.1;145.2;159.3;165.6。实施例24:6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基嘧咬-4-胺该化合物根据实施例12中描述的通用方法从300mg(0.89mmol，1.0当量)6-氯-]\-环戊基-5-碘-2-甲基嘧咬-4-胺开始制备。外观黄色油状物获得的质量312mg产率94%LC-MS:Tr=6.23min(100%)(ES-MS:m/z372.0(M);374.0(M+2))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3nm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min]。'H画NMR(CD3OD，400MHz)S:1.36-1.43(m，2H);1.54-1.70(m，4H);1.96-2.03(m，2H);2.46(s，3H);4.47(五重峰，J=7.4Hz，1H);7.38(d，J=8.4Hz，2H);7.43(d，J=8.4Hz,2H)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:23.6;24.6;32.1;53.1;112.4;120.7(q，J=252.3Hz);121.6;131.8;132.1;149.5;155.7;161.3;166.9。19F-NMR(CD3OD，282MHz)5:59.9。N-环戊基-2-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基嘧咬-4-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>该化合物才艮据实施例12中描述的通用方法从100mg(0.27mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基嘧咬-4-胺开始制备。外观白色固体获得的质量71mg产率78%M.P.:46-54。CLC-MS:Tr=4.35min(100%)(ES-MS:m/z338.2(M+H))柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/minl。H-NMR(CD3OD，300MHz)5:1.37-1.47(m,2H);1.551.71(m，4H);1.96-2.06(m，2H);2.47(s，3H);4.49(五重峰，J=7.1Hz，1H);7.38(d，J=7.9Hz，2H);7.47(d，J=8.7Hz，2H);7.78(s，IH)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:23.6;24.3;32.4;52.4;115.7;120.6(q，J=247.4Hz);122.0;130.8;133.8;149.2;152.4;159.7;166.6。19F-NMR(CD3OD，282MHz)5:-60.2。实施例25:6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基l嘧咬-4-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>该化合物根据实施例12中描述的通用方法从300mg(0.89mmol,1.0当量)6-氯-^环戊基-5-碘-2-甲基嘧咬-4-胺开始制备。外观橙色固体获得的质量309mg产率93%M.P.:46-53。CLC-MS:Tr=6.33min(100%)(ES-MS:m/z372.0(M);374.0(M+2))柱子NucleosilC誦18HD，4x70mm，3fim，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。!H-NMR(CD3OD，300MHz)5:1.31-1.42(m，2H);1.52-1.66(m，4H);1.91-2.01(m，2H);2.43(s，3H);4.43(五重峰，J=7.9Hz，1H);7.20(s，1H);7.26(d，J=7.9Hz，1H);7.34(d，J=8.6Hz，1H);7.59(t，J=7.9Hz，1H)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:23.6;24.6;32.4;53.1;112.4;120.6(q，J=254.8Hz);121.3;122.9;129.2;131.1;135.1;149.8;155.7;161.3;166.9。19F-NMR(CD3OD，282MHz)8:-60.0。]\-环戊基-2-甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基I嘧啶-4-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>该化合物根据实施例12中描述的通用方法从100mg(0.27mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-2-曱基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]嘧咬-4-胺开始制备。外观白色固体获得的质量70mg产率77%M.P.:卯画94。CLC画MS:Tr=4，30min(100%)(ES画MS:m/z338.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm,3拜，梯度CH3CN/H20/TFA0.05o/。:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。^-NMR(CD3OD，300MHz)S:1.37-1.49(m，2H);1.55-1.74(m,4H);1.97-2.06(m，2H);2.47(s，3H);4.49(五重峰，J=7.9Hz，1H);7.29-7.33(m，2H);7.38(d，J=7.9Hz，1H);7.58(t，J=7.9Hz，1H);7.79(s，1H)。"C-匪R(CD3OD，75MHz)5:23.6;24.6;32.4;52.8;115.7;120.6(q，J=257.3Hz);120.6;121.3;127.5;131.1;137.0;149.8;152.4;159.7;166.6。19FNMR(CD3OD，282MHz)5:-60.2。实施例26:4-[4-氯-6-(环戊基M)-2-曱基嘧咬-5-基苯曱酸乙酯OH纖该化合物根据实施例12中描述的通用方法从300mg(0.89mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-5-碘-2-甲基嘧啶-4-胺开始制备。外观白色固体获得的质量225mg产率70%M.P.:119画122。CLC-MS:Tr=6.05min(100%)(ES-MS:m/z360.2(M);362.2(M+2))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm,3|im，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min]。力-NMR(CD3OD，400MHz)5:1.35-1.45(m，5H);1.56-1.68(m，4H);1.96-2.04(m，2H);2.49(s，3H);4.39-4.51(m，3H);7.42(d，J=7.9Hz，2H);8.16(d，J=7.9Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD，100MHz)5:12.9;23.2;24.2;31.9;52.6;61.0;112.6;130.0;130.6;137.4;155.2;161.0;166.1;166.8。4-[4-(环戊基^J^-2-曱基嘧咬-5-基苯甲酸乙酯Hs，Pd'C10%,EtCXH'ftT的h该化合物根据实施例12中描述的通用方法从100mg(0.28mmol,1.0当量)4-[4-氯-6-(环戊基氨基)-2-甲基嘧咬-5-基苯甲酸乙酯开始制备。外观白色固体获得的质量72mg产率80%LC-MS:Tr=4.00min(100%)(ES國MS:m/z326.2(M+H》[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3|im，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。，H-NMR(CD3OD，300MHz)5:1.37-1.49(m，5H);1.54-1.72(m，4H);1.97-2.06(m，2H);2.47(s，3H);4.37(q，J=7.9Hz，2H);4.50(五重峰，J=7.1Hz,1H);7.49(d，J=7.9Hz,2H);7.81(s，1H);8.09(d,J=7.9Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD,75MHz)S:13.8;23.6;24.6;32.4;52.4;61.3;116.1;128.9;130.2;130.5;139.7;152.1;159.3;166.2;166.5。实施例27:4-[4-(环戊基M)-2-甲基嘧咬-5-基苯甲酸1》画￡tOH,""~OT-42h~~2》HI*LC&4%将35|iLNaOH4N加入到30mg(0.09mmol，1.0当量)4-[4-(环戊基氨基)-2-甲基嘧咬-5-基苯甲酸乙酯的70^LEtOH溶液中。将混合物在室温下搅拌42h。将溶剂减压除去并且将粗化合物经过制备型HPLC(柱子WatersC18-ODB，19x50mm，5ium，梯度CH3CN/H20/HCOOH0.05%:5-100%CH3CN(10min),100%CH3CN(2.5min)，流速20mL/min)纯化。外观白色固体获得的质量23mg产率84%M.P.:252-255°CLC-MS:Tr=3.16min(100%)(ES-MS:m/z298.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3|im，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，1mL/min。^-NMR(CD3OD，400MHz)S:1.47-1.55(m,2H);1.62-1.79(m，4H);2.01-2.10(m,2H);2.58(s，3H);4.62(五重峰"J=5.5Hz，1H);7.53(d，J=8.4Hz，2H);7.92(s，1H);8.16(d，J=8.4Hz，2H)。实施例28:6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基嘧咬-4-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>该化合物根据实施例12中描述的通用方法从200mg(0.59mmol,1.0当量)6-氯-1\-环戊基-5-碘-2-曱基嘧咬-4-胺开始制备。外观白色固体获得的质量174mg产率82%M.P.:135-138°CLC國MS:Tr=6.25min(100%)(ES-MS:m/z356.2(M);358.0(M+2))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。iH-醒R(CDC13，300MHz)5:1.17-1.29(m，2H);1.50-1.63(m，4H);1.93-2.05(m，2H);2.50(s，3H);4.31-4.47(m，2H);7.38(d，J=7.9Hz，2H);7.71(d，J=7.9Hz，2H)。"C-匪R(CDC13，75MHz)S:23.9;26.2;33.4;53.4;112.1;123.9(q，J=272.1Hz);127.2;130.8;131.1(q，J=24.7Hz);137.0;156.4;160.7;167.5。19F-NMR(CDC13,282MHz)5:-63.5。N-环戊基-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基l嘧啶-4-胺该化合物根据实施例12中描述的通用方法从80mg(0.23mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基嘧咬-4-胺开始制备。外观白色固体获得的质量67mg产率93%M.P.:94-97。CLC-MS:Tr=4.19min(100%)(ES-MS:m/z322.2(M+H))[柱子NudeosilC-18HD,4x70mm，3nm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。H-NMR(CD3OD，300MHz)S:1.38-1.49(m，2H);1.56-1.71(m，4H);1.96-2.06(m，2H);2.47(s,3H);4.50(五重峰，J=7.9Hz，1H);7.57(d，J=7.9Hz，2H);7.78(d，J=7.9Hz，2H);7.82(s，IH)。19F-NMR(CDCb，282MHz)S:63.5。实施例29:6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-[3-(三氟曱基)苯基嘧咬-4-胺该化合物根据实施例12中描述的通用方法从200mg(0.59mmol，1.0当量)6-氯-1^环戊基-5-碘-2-甲基嘧吱-4-胺开始制备。外观淡黄色固体获得的质量186mg产率88%M.P.:97-100。CLC画MS:Tr=6.17min(100%)(ES國MS:m/z356.0(M);358.0(M+2))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min.)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。^誦NMR(CD3OD，300MHz)S:1.31-1.42(m,2H);1.50-1.68(m,4H);1,92-2.00(m，2H);2.46(s，3H);4.46(五重峰，J=7.9Hz，1H);7.52(d，J=7.9Hz，1H);7,58(s，1H);7.66-7.78(m，2H)。"C画匪R(CD3OD，75.45MHz)5:23.6;24.6;32.1;53.1;112.4;124.3(q，J=262.2Hz);125.2;126.9;130.2;131.5(q，J=39.6Hz);133.8;155.7;161.3;166.9。19F-NMR(CD3OD,282MHz)5:-64.8。N-环戊基-2-曱基-5-[3-(三氟甲基)苯基嘧啶-4-胺该化合物根据实施例12中描述的通用方法从80mg(0.23mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-[3-(三氟曱基)苯基]嘧咬-4-胺开始制备。外观白色固体获得的质量68mg产率94%M.P.:105誦108。CLC-MS:Tr=4.18min(100%)(ES-MS:m/z322.2(M+H))[柱子NucleosilC画18HD，4x70mm，3拜，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。'H陶NMR(CDC13，300MHz)5:1.21-1.38(m，2H);1.55-1.68(m，4H);2.00-2.10(m，2H);2.54(s，3H);4.45(六重峰，J=7.1Hz，1H);4.72(d,J=7.1Hz，1H);7.51-7.66(m，4H);7.89(s，1H)。19F-NMR(CDC13，282MHz)S:63.7。实施例30:5-[3，5-二(三氟甲基)苯基-6-氯-N-环戊基-2-甲基嘧咬-4-胺2.6%该化合物根据实施例12中描述的通用方法从200mg(0.59mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-5-碘-2-甲基嗜咬-4-胺开始制备。外观白色固体获得的质量66mg产率26%M.P，108画118。CLC-MS:Tr=3.97min(100%)(ES曙MS:m/z424.0(M);426.0(M+2))\-环戊基-5-凑2-甲基嘧咬-4-胺开始制备。外观白色泡沫状获得的质量147mg产率71%LC-MS:Tr=4.81min(100%)(ES-MS:m/z348.2(M);350.2(M+2))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3|im，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。^-NMR(CDC13，300MHz)5:1.20-1.29(m，2H);1.53-1.62(m，4H);1.93-2.04(m，2H);2.51(s，3H);3.85(s,3H);3.92(s，3H);4.35(六重峰，J=7.9Hz,1H);4.60(d，J=7.9Hz，1H);6.74(d，J=1.6Hz，1H);6.79(dd，J=7.9Hz,J=1.6Hz,1H);6.96(d，J=7.9Hz，IH)。N-环戊基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基嘧咬-4-胺a该化合物根据实施例12中描述的通用方法从80mg(0.23mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基嘧咬-4-胺开始制备。外观白色固体获得的质量64mgM.P.:143-145。CLC-MS:Tr=4.81min(100%)(ES-MS:m/z314.2(M+H))[柱子:NucleosilC-18HD，4x70mm，3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。iH-NMR(CD3OD，300MHz)5:1.37-1.47(m，2H);1.58-1.74(m,4H);1.97-2.06(m，2H);2.46(s，3H);3.83(s，3H);3.87(s，3H);4.47(五重峰，J=7.1Hz，1H);6.89-6.92(m，2H);7.05(d，J=7.9Hz，1H);7.76(s，IH)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:23.6;24.3;32.4;52.4;55.4;112.1;112.4;117.0;121.3;126.9;149.5;150.0;151.5;159.7;165.9。实施例32:4-[4-氯-6-(环戊基氨基)-2-甲基嘧啶-5-基苯甲酰胺94%该化合物根据实施例12中描述的通用方法从200mg(0.59mmol，1.0当量)6-氯->[-环戊基-5-碘-2-曱基嘧咬-4-胺开始制备。外观黄色固体获得的质量185mg产率94%M.P.:209-212°CLC-MS:Tr=3.89min(100%)(ES画MS:m/z331.2(M+H);333.2(M+2+H))[柱子NucleosilC画18HD，4x70mm，3,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速1mIVmin。'H-NMR(CDC13，300MHz)S:1.13-1.24(m，2H);1.46-1.58(m，4H);1.89-2.00(m，2H);2.46(s，3H);4.33(六重峰，J=7.1z，1H);4.46(d，J=7.9Hz，1H);6.74(s，2H);7.31(d，J=7.9Hz,2H);7.92(d，J=7.9Hz，2H)。13C-NMR(CDC13，75MHz)S:23.9;26.2;33.4;53.1;112.4;128.8;130.6;134.1;136.7;156.4;161.0;167.3;169.5。4-[4-(环戊基M)-2-曱基嘧咬-5-基]苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>该化合物才艮据实施例12中描述的通用方法从80mg(0.23mmol，1.0当量)4-[4-氯-6-(环戊基氨基)-2-曱基嘧吱-5-基苯甲酰胺开始制备外观白色固体获得的质量59mg产率82%M.P.:226-228。CLC誦MS:Tr=2.68min(100%)(ES画MS:m/z297.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3拜，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/minl。H画NMR(CD3OD，300MHz)5:1.37-1.47(m，2H);1.55-1.74(m，4H);1.97-2.06(m，2H);2.49(s，3H);4.50(五重峰，J=7.1Hz，1H);7.49(d,J=7.9Hz，2H);7.80(s，1H);7.97(d，J=7.9Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:23.6;24.6;32.5;52.4;116.1;128.5;128.9;133.4;138.4;152.1;159.3;166.6;170.5。实施例33:N-环戊基-2-甲基嘧咬-4-胺该化合物才艮据实施例12中描述的通用方法从3.81g(18.0mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-2-甲基嘧咬-4-胺开始制备。外观无色油状物获得的质量3.05g产率95%LC-MS:Tr=1.95min(100%)(ES掘:m/z178.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm,3拜,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min]。1H-NMR(CDC13，300MHz)5:1.43-1.53(m，2H);1.58-1.79(m,4H);1.96-2.06(m，2H);2.45(s，3H);3.92(m，1H);6.13(d,J=6.3Hz,1H);8.08(d，J=6.3Hz，IH)。5一溴-N-环戊基-2-甲基嘧咬-4-胺81%将3.05g(17.21mmol，1.0当量)N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺和2.20g(22.37mmol，1.3当量)AcOK溶于69.2mLAcOH中。将溶液冷却到0°C并且历经4min緩慢加入1.06mL(20.65mmol，1.2当量)溴的4.77mLAcOH溶液。使混合物达到室温并且搅拌2h。将粗混合物倾倒入冰水中。将水相用NaOH2N碱化并且用100mLAcOEt萃取4次。将合并的有机层用100mL饱和Na;jC03溶液洗涤1次并且用100mL盐水洗涤1次。将有机层经Na2S04干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色语在硅胶上纯化得到3.58g黄色固体。产率81%M.P.:78-83°CLC-MS:Tr=2.63min(100%)(ES-MS:m/z256.0(M);258.0(M+2))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。!H-匪R(CDC13，300MHz)5:1.39-1.50(m，2H);1.59-1.80(m,4H);2.05-2.16(m，2H);2.47(s，3H);4.42(六重峰,J=7.1Hz，1H);5.18(m，1H);8.12(s，IH)。N-环戊基-2-甲基-5-(4-硝基苯基)嘧咬-4-胺该化合物根据实施例12中描述的通用方法从120mg(0.47mmol，1.0当量)5-溴-^环戊基-2-甲基嘧咬-4-胺开始制备。外观黄色固体获得的质量15mg产率11%M.P.:185画188'CLC-MS:Tr=3.65min(100%)(ES-MS:m/z299.2(M+H))[柱子:NucleosilC-18HD,4x70mm,3梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min]。^-NMR(CDC13，300MHz)5:1.22-1.39(m，2H);1.58-1.71(m，4H);2.03-2.14(m，2H);2.56(s，3H);4.47(五重峰，J=7.1Hz,1H);7.55(d，J=7.9Hz，2H);7.95(s，1H);8.31(d，J=7.9Hz，2H)。实施例34:5-(l，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-环戊基-2-曱基嘧咬-4-胺该化合物根据实施例12中描述的通用方法从120mg(0.47mmol,1.0当量)5-溴-^环戊基-2-曱基嘧啶-4-胺开始制备。外观黄色油状物获得的质量63mg产率45%LC誦MS:Tr=3.65min(100%)(ES-MS:m/z298.2(M+H))[柱子:NucleosilC-18HD,4x70mm,3ium，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。H-NMR(CD3OD，30MHz)5:1.34-1.46(m，2H);1.54-1.71(m，4H);1.96-2.05(m，2H);2.45(s，3H);4.45(五重峰，J=7.1Hz，1H);5.99(s，2H);6.78-6.80(m，2H);6.89(d，J=7.9Hz，1H);7.72(s，1H)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:23.6;24.3;32.4;52.4;101.6;108.8;109.2;117.0;122.3;127.5;147.9;148.8;151.5;159.7;165.9。实施例35:N-环戊基-2-甲基-5-(3-硝基苯基)嘧咬-4-胺该化合物根据实施例12中描述的通用方法从120mg(0.47mmol，1.0当量)5-溴-N-环戊基-2-曱基嘧咬-4-胺开始制备。外观黄色油状物获得的质量51mg产率36%LC画MS:Tr=3.64min(100%)(ES-MS:m/z299.2(M+H))[柱子NucleosilC画18HD，4x70mm,3|am,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速1mL/min]，H画匪R(CDC13,300MHz)5:1.27-1.39(m，2H);1.55-1.70(m，4H);2.01-2.13(m，2H);2.54(s，3H);4.46(六重峰，J=7.1Hz,1H);4.74(d，J=7.1Hz，1H);7.62-7.71(m，2H);7.92(s，1H);8.20-8.24(m，2H)。实施例36:4-[4-(环戊基M)-2-甲基嘧咬-5-基]节腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>该化合物根据实施例12中描述的通用方法从120mg(0.47mmol，1.0当量)5-溴-N-环戊基-2-甲基嘧啶-4-胺开始制备。外观白色固体获得的质量66mg产率51%M.P.:176-180°CLC-MS:Tr=3.44min(100%)(ES-MS:m/z279.2(M+H))[柱子:NucleosilC-18HD,4x70mm，3nm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。'H-NMR(CD3OD，300MHz)S:1.39-1.50(m，2H);1.55-1.74(m，4H);1.97-2.08(m，2H);2.47(s，3H);4.51(五重峰,J=7.1Hz,1H);7.58(d，J=7.9Hz，2H);7.80-7.84(m，3H)。实施例37:N-环戊基-5-(3，4-二氟苯基)-2-甲基嘧咬-4-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>该化合物根据实施例12中描述的通用方法从120mg(0.47mmol,1.0当量)5-溴-N-环戊基-2-甲基嘧吱-4-胺开始制备。外观白色固体获得的质量61mg产率45%LC-MS:Tr=3.77min(100%)(ES-MS:m/z290.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm,3拜，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速lmL/min]。iH-NMR(CD3OD,300MHz)5:1.38-1.49(m，2H);1.54-1.72(m，4H);1.96-2.06(m，2H);2.46(s，3H);4.49(五重峰，J=7.1Hz，1H);7.13-7.18(m，1H);7.26-7.39(m,2H);7.76(s，IH)。13C-NMRCCD3OD，75MHz)5:23.6;24.6;32.4;52.8;115.1;118.0-118.4(m);125.6;131.8;148.8(dd，J=29.7Hz,J=9.9Hz);152.1-152.5(m);159.7;166.6。19F-NMR(CDC13，282MHz)5:-137.6;-135.7。实施例38:使用Pd(PPh3)4的Suzuki交叉偶联反应的通用方法将108mg(l.OOmmol，2.55当量)碳酸钠的784水溶紗入到100mg(0.39mmol，1.0当量)5-溴-N-环戊基-2-甲基嘧咬-4-胺、0.43mmol(l.lO当量)相应的苯硼酸和16mg(0.014mmol，0.04当量)Pd(PPJi3)4的混合物的784nL甲苯和784EtOH中。在氩气下将混合物在110。C加热3h。使混合物冷却到室温并且加入15mLAcOEt，然后加入10mL水。将水相用15mLAcOEt萃取2次。将合并的有机层用10mL盐水洗涤1次，经Na2S04干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色语在硅胶上纯化得到所需的化合物。N-环戊基-2-甲基-5-苯基嘧啶-4-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>该化合物根据上文描述的通用方法制备。外观黄色油状物获得的质量90mg产率91%LC-MS:Tr=3.57min(100%)(ES-MS:m/z254.2(M+H))[柱子:NucleosilC-18HD,4x70mm,3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。，H-NMR(CD3OD，300MHz)5:1.33-1.45(m，2H);1.54-1.71(m，4H);1.95-2.05(m，2H);2.46(s，3H);4.46(五重峰，J=7.1Hz，1H);7,33-7.50(m,5H);7.76(m,1H)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)S:23.6;24.6;32.4;52.4;117.0;128.2;128.5;129.5;134.4;151.8;159.7;166.2。实施例39:N-环戊基-5-(4-氟苯基)-2-甲基嘧咬-4-胺:该化合物根据实施例38中描述的通用方法制备。外观黄色固体获得的质量97mg产率91%M.P.:83-86°CLC-MS:Tr=3.68min(100%)(ES画MS:m/z272.2(M+H》[柱子NucleosilC画18HD，4x70mm，3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。'H-NMR(CD3OD，300MHz)5:1.35-1.46(m，2H);1.54-1.71(m，4H);1.96-2.05(m，2H);2.46(s，3H);4.47(五重峰，J=7.1Hz，1H);7.18-7.24(m，2H);7.34-7.39(m，2H);7.75(s，1H)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:23.6;24.3;32.4;52.4;116.1(d，J=24.7Hz);130.5;130.8(d，J=5Hz);152.1;159.7;161.3;164.6;166.2。19F-NMR(CD3OD，282MHz)S:-115.7。实施例40:N-环戊基-2-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基嘧咬-4-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>该化合物才艮据实施例38中描述的通用方法制备。外观白色固体获得的质量80mg产率62%M.P.:160-164。CLCMS:Tr=3.14min(100%)(ES-MS:m/z332.2(M+H))[柱子NucleosilC18HD,4x70mm,3^un，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。iH-NMR(CD3OD，300MHz)5:1.39-1.50(m，2H);1.54-1.75(m，4H);1.97-2.06(m，2H);2.47(s，3H);3.15(s，3H);4.51(五重峰，J=7.1Hz，1H);7.66(d，J=7.9Hz，2H);7.83(s，1H);8.03(d，J=7.9Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)S:23.89;24.6;32.4;43.3;52.4;115.4;128.2;129.8;140.3;140.6;152.8;159.3;166.9。实施例41:5-[2，4-二(三氟曱基)苯基]-N-环戊基-2-甲基嘧咬-4-胺Pd《PPI>3)4,Na2C03,甲苯EtOH,"0。C，3h该化合物根据实施例38中描述的通用方法制备。外观白色固体获得的质量94mg产率62%M.P.:128-132。CLC-MS:Tr=4.45min(100%)(ES-MS:m/z390.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3fim，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速1mL/min。iH-NMR(CD3OD，300MHz)S:1.34-1.46(m，2H);1.53-1.70(m,4H);1.89-2.01(m，2H);2.50(s，3H);4.54(五重峰，J=7.1Hz，1H);7.56(d，J=7.9Hz，1H);7.67(s，1H);8.01(d，J=7.9Hz,1H);8.09(s，IH)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:23.9;24.6;31.8;52.4;113.1;123.4(q，J=272.1Hz);123.6(q，J=272.1Hz);123,6;129.5;130.5-132.1(2重叠的四重峰);134.4;137.7;152.4;159.7;167.2。19F-NMR(CD3OD，282MHz)S:-62.0;-65.2。实施例42:5-(4-氯苯基)-N-环戊基-2-甲基嘧咬-4-胺该化合物根据实施例38中描述的通用方法制备。外观白色固体获得的质量84mg产率75%M.P.:103-106。CLC-MS:Tr=4.00min(100%)(ES-MS:m/z288.2(M);290.2(M+2))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。iH-NMR(CD3OD，300MHz)5:1.37-1.47(m，2H);1.54-1.74(m,4H);1.96-2.05(m，2H);2.46(s，3H);4.47(五重峰，J=7.1Hz，1H);7.34(d，J=7.9Hz，2H);7.47(d，J=7.9Hz，2H);7.76(s，IH)。13C-NMR(CD3OD，75.45MHz)5:23.5;24.5;32.2;52.2;115.8;129.3;130.3;133.2;134.2;151.9;159.3;166.4。实施例43:N-环戊基-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基嘧咬-4-胺81%该化合物根据实施例38中描述的通用方法制备。外观白色固体获得的质量102mg产率81%M.P.:111-116°CLC隱MS:Tr=4.19min(100%)(ES誦MS:m/z322.0(M);324.0(M+2))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3|im，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min.)，100%CH3CN(1.5min),流速1mL/min]。'H陽画R(CDC13，300MHz)5:1.21-1.42(m，2H);1.54-1.67(m，4H);1.96-2.10(m，2H);2.55(s，3H);4.29(d，J=7.1Hz，1H);4.46(六重峰，J=7.1Hz，1H);7.18(d，J=7.9Hz，1H);7.33(dd，J=7.9Hz,J=1.6Hz，1H);7.50(d,J=1.6Hz，1H);7.81(s，IH)。实施例44:N-环戊基-2-甲基-5-[2-(三氟曱基)苯基嘧咬-4-胺、oh该化合物根据实施例38中描述的通用方法制备。外观淡黄色固体获得的质量106mg产率84%M.P.:80-84。CLC-MS:Tr=3.99min(100%)(ES-MS:m/z322.0(M+H))[柱子NucleosilC誦18HD，4x70mm，3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。!H画NMR(CD3OD，300MHz)S:1.29-1.43(m，2H);1.50-1.67(m，4H);1.89-2.01(m，2H);2.50(s，3H);4.50(五重峰，J=7.1Hz,1H);7.34(d，J=7.9Hz，1H);7.59-7.72(m，3H);7.84(d，J=7.9Hz,IH)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:23.6;24.6;32.1;52.4;114.1;124.3(q，J=272.1Hz);126.7;129.2;130.2(q，J=34.6Hz);132.8;133.1;152.1;160.0;166.5。实施例45:5-2-氯-4-(三氟曱基)苯基-N-环戊基-2-甲基嘧咬-4-胺该化合物根据制备实施例38中描述的通用方法从250mg(0.98mmol，1.0当量)5-溴-N-环戊基-2-曱基嘧咬-4-胺开始制备。外观黄色固体获得的质量238mg产率68%M.P.:120-132°CLC-MS:Tr=4.41min(100%)(ES画MS:m/z356.2(M);358.2(M+2))柱子NucleosilC画18HD，4x70mm，3|um,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。!H-NMR(CD3OD，300MHz)5:1.38-1.59(m，6H);1.91-2.05(m，2H);2.50(s，3H);4.56(五重峰，J=7.1Hz，1H);7.51(d，J=7.9Hz,1H);7.68-7.74(m，2H);7.84(s,1H)。"C陽NMR(CD3OD，75MHz)S:23.9;24.6;32.1;32.4;52.4;113.8;123.6(q,J=272.1Hz);124.6;126.9;132.1(q，J=34.6Hz);133.1;135.4;137.7;152.8;159.3;166.9。19F-NMR(CD3OD，282MHz)5:-64.8。实施例46:N-H-[4-(环戊基M)-2-甲基嘧咬-5-基苯基)乙酰胺该化合物根据实施例38中描述的通用方法制备。快速色语后，将该衍生物从4.5mLAcOEt中重结晶。将产生的固体过滤并且用1.5mL冷AcOEt洗涤得到74mg黄色固体。产率61%M.P.:203-210。CLC誦MS:Tr=3.08min(100%)(ES-MS:m/z311.2(M+H))[柱子:NucleosilC-18HD，4x70mm,3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。^画NMR(CDC13，300MHz)5:1.25-1.37(m，2H);1.60-1.68(m，4H);1.98-2.10(m，2H);2.20(s，3H);2.54(s，3H);4.44(六重峰，J=7.2Hz，1H);4.88(d，J=6.0Hz,1H);7.27(d，J=9.0Hz,2H);7.62(d，J=6Hz，2H);7.85(s，1H);8.18(Is,IH)。13C-NMR(CDC13，300MHz)S:24.1;24.9;26.4;33.5;52.6;116.1;120.9;129.5;130.4;138.3;153.1;159.4;166.7;168.8。实施例47:环戊基-[2-甲基-5-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-嘧咬-4-基-胺P乖Ph山.，Ma2€:03,甲苯在并行合成烧瓶中，将150mg(0.59mmol，1.0当量)5-溴-N-环戊基-2-甲基嘧咬-4-胺和132mg(0.58mmol,1.0当量)2-溴-5-三氟甲基吡啶溶于1.75mLDMSO中。加入16mg(0.02mmol，0.03当量)Pd2(dba)3，然后加入186mg(2.93mmol，5.0当量)Cu。将混合物在100。C下剧烈搅拌加热26h。将混合物冷却到室温并且加入132mg(0.58mmo1，1.0当量)2-溴-5-三氟甲基吡啶。将溶液在IO(TC下再加热14h。将混合物冷却到室温并且加入25mLAcOEt。将产生的溶液在Hyflo垫上过滤。将固体用10mLAcOEt洗涤5次。将合并的滤液用15mL水洗涤4次并且用20mL盐水洗涤1次。将有机相经Na2S04干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物首先经过快速色i瞽在硅胶上纯化，然后经过制备型TLC纯化得到41mg白色固体。产率22%M.P.:130-133。CLC-MS:Tr=4.31min(100%)(ES-MS:m/z323.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3jnm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，；线1mL/min。^画NMR(CD3OD，300MHz)5:1.53-1.85(m，6H);2.05-2.16(m，2H);2.50(s，3H);4.56(五重峰，J=7.1Hz，1H);8.13(m，2H);8.64(s，1H);8.89(s，1H)。19F-NMR(CD3OD，282MHz)5:-64.6。实施例48:9-环戊基-2-甲基-7-(三氟甲基)-9H-嘧啶并4，5-b巧l哚在氩气下，将100mg(0.28mmol，1.0当量)5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]國N-环戊基-2画甲基嘧咬-4-胺、39mg(0.34mmol，1.20当量)tBuOK、9mg(0.014mmol，0.05当量)夕卜消旋-BINAP、13mg(0.014mmol，0.05当量)Pd2(dba)3放置于烧瓶中并且加入1mLDMF。将反应在卯。C下加热60h。将粗混合物在15mL水和20mLAcOEt之间分配。将7K相除去并且用20mLAcOEt萃取6次。将合并的有机层用30mL盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤并且蒸千。将粗化合物经过制备型TLC纯化。将产生的粗化合物用0.5mLMeOH重结晶。将产生的固体过滤并且用2mL冷MeOH洗涤得到20mg白色固体。产率22%M.P.:133-134。CLC-MS:Tr=4.41min(100%)(ES-MS:m/z320.2(M+H);322.2(M+2+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mIVminI。^-NMR(CDC13，300MHz)S:1.79-1.92(m，2H);2.08-2.22(m，4H);2.31-2.43(m，2H);2.85(m，3H);5.45-5.56(五重峰，J=8.7Hz，1H);7.56(d，J=8.7Hz，1H);7.78(s,1H);8.16(d,J=8.16Hz，1H);9.20(s，IH)。19F-NMR(CDC13，282MHz)5.62.0。实施例49:5-(2,l,3-苯并噁二唑-5-基)-N-环戊基-2-曱基嘧咬-4-胺在氩气下，将200mg(l.OOmmol，1.0当量)5-溴-2，l，3-苯并嗜、二唑、326mg(1.10mmol，1.10当量)二(频哪醇)二硼、986mg(3.32mmol，3.30当量)AcOK和8mg(0.01mmol，0.01当量)PdCl2(dppf)放置于烧瓶中。加入3.5mL无水DMF并且将混合物在80。C下搅拌6h。将其冷却到室温并且加入170mg(0.66mmol，0.66当量)5-溴-N-环戊基-2-甲基嘧咬-4-胺、8mg(O.Olmmol，0.01当量)PdCl2(dppf)，然后加入352mg(3.32mmol，3.30当量)Na2C03的1.41mL水溶液。将混合物在80。C下加热15h。将试验冷却到室温。将溶液在35mL水和15mLAcOEt之间分配。将7jc相用15mLAcOEt再萃取2次。将合并的有机层用15mL盐水洗涤l次，经Na2S04干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色语在硅胶上纯化。然后将粗化合物用1mL热MeOH重结晶。将溶液冷却到室温，蒸发到一半并且在冰箱中放置过夜。将固体过滤，用2mLEt20洗涤并且高真空干燥得到34mg黄色固体。产率11%M.P.:165-167°CLC-MS:Tr=3.61min(100%)(ES画MS:m/z296.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。，H-匪R(CDC13，400MHz)S:134-1.45(m，2H);1.62-1.74(m，4H);2.08-2.17(m，2H);2.59(s，3H);4.52(五重峰，J=7.0Hz，1H);4.80(d，J=7.0Hz，1H);7.42(d，J=9.5Hz，1H);7.84(s，1H);7.96(d，J=9.5Hz，1H);8.04(s，IH)。"C-匪R(CDC13,100MHz)5:23.9;26.1;32.9;52.2;114.2;115.5;117.7;132.9;138.7;148.4;149.3;153.9;158.4;168.1。实施例50:N-环戊基-6-硤-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]嗜咬-4-胺将150mg(0.42mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]嘧咬-4-胺的4mLHI溶液用632mg(4.22mmol，10当量)NaI处理并且在80。C下搅拌48h。将溶液冷却到室温并且用饱和Na;sC03溶液碱化。将水相转移到分液漏斗中并且用15mLAcOEt萃取3次。将合并的有机层用15mL盐水洗涤l次，经Na2S04干燥，过滤并且减压蒸干。将粗化合物经过快速色i普在硅胶上纯化得到170mg白色固体。产率90%M.P.:140-143°CLC画MS:Tr=5.15min(100%)(ES-MS:m/z448.0(M+H》[柱子NucleosilC画18HD，4x70mm,3|im，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/minj。H誦NMR(CD3OD，400MHz)5:1.21-1.30(m，2H);1.54-1.66(m，4H);1.97-2.07(m，2H);2.53(s，3H);4.25(d，J=7.0Hz,1H);4.37(六重峰，J=7.0Hz，1H);7.38(d，J=8.0Hz，2H);7.79(d，J=8.0Hz,2H)。19F-NMR(CD3OD，282MHz)5:-64.8(-CF3)。N-环戊基-6-(三曱基甲硅烷基乙炔基)-2-曱基-5-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>在氩气下，将200mg(0.45mmol，1.0当量)N-环戊基-6-碘-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基嘧咬-4-胺的3.7mLCH3CN和2.77mLTEA溶液在环境温度下用124nL(0.89mmol，2.0当量)乙炔基三甲^:烷、16mg(0.022mmol，0.05当量)Pd(PPh3)2Cl2和5mg(0.027mmo1，0.06当量)CuI处理。将混合物在室温下搅拌16h40。将溶剂减压除去并且将粗化合物经过快速色镨在硅胶上纯化得到117mg棕色固体。产率63%M.P.:151-154。CLC-MS:Tr=5.34min(100%)(ES-MS:m/z418.2(M+H》[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm,3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。H-NMR(CDC13,400MHz)S:0.00(s，9H);1.25-1.33(m，2H);1.56-1.64(m，4H);2.01-2.09(m，2H);2.53(s，3H);4.42(六重峰,J=6.3Hz，1H);4.55(d，J=6.3Hz，1H);7.49(d，J=9.5Hz，2H);7.74(J=9.5Hz，2H)。13C-NMR(CDC13，100MHz)S:0.0;24.6;27.2;34.1;53.4;101.6;102.3;118.4;124.9(q，J=277Hz);126.9;131.8(m);139.0;146.6;160.1;168.2。"F画匪R(CDC13，377MHz)S:-62.7。N-环戊基-6-乙炔基-2-曱基-5-[4-(三氟曱基)苯基嘧咬-4-胺:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>将117mg(0.28mmol，1.0当量)N-环戊基-6-(三曱基甲硅烷基乙炔基)-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基-嘧啶-4-胺溶于1mLMeOH中。加入1mL1M的K2C03水溶液并且将混合物在室温下搅拌2h20。将溶剂减压除去并且将产生的残留物在10mL水和10mLDCM之间分配。将7jC相用10mLDCM再萃取2次。将合并的有机层用10mL盐水洗涤1次，经Na2S04干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色语在硅胶上纯化得到75mg淡棕色固体。产率77%M.P.:159-162。CLC-MS:Tr=4.40min(100%)(ES画MS:m/z346.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3|im，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。'H-NMR(CDC13，300MHz)5:1.18-1.31(m，2H);1.53-1.66(m，4H);1.97-2.08(m,2H);2.53(s，3H);2.99(s，1H);4.39(六重峰，J=7.1Hz，1H);4.51(d，J=7.1Hz，1H);7.46(d，J=8.0Hz，2H);7.71(d,J=8.0Hz，2H)。13C-NMR(CDC13，75MHz)5:23.9;26.5;33.4;52.8;81.0;82.0;117.4;124.3(q，J=272Hz);126.2;130.8(m);137.7;144.9;159.7;167.5。19F-NMR(CDC13，282MHz)5:-63.5。实施例51:6-氯-N-环戊基-2-甲基-5-(4-硝基苯基)嘧咬-4-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>该化合物根据实施例12中描述的通用方法从1.5g(4.4411111101)6-氯-]\-环戊基-5-碘-2-甲基嘧咬-4-胺开始制备。快速色谱后，用37.5mLMeOH重结晶得到872mg淡黄色固体。产率59%Pd《OAc)j,dppf,DME,KjPO,,85*€;2,5llM.P.:188國192。CLC-MS:Tr=5.74min(100%)(ES-MS:m/z333.2(M);335.2(M+2))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3nm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。'H-醒R(CDCI3，400MHz)S:1.24-1.34(m，2H);1.58-1.68(m，4H);2.01-2.12(m，2H);2.56(s，3H);4.39-4.49(m，2H);7.53(d,J=9.5Hz，2H);8.37(d，J=9.5Hz，2H)。13C-NMR(CDC13，100MHz)5:23.6;25.9;33.1;53.1;111.5;124.9;131.5;140.0;147.9;156.4;160.3;167.9。5-(4-tJ^苯基)-N-环戊基-2-曱基嘧咬-4-胺该化合物根据实施例12中描述的通用方法从800mg(2.40mmol，1.0当量)6-氯-N-环戊基-2-曱基-5-(4-硝基苯基)嘧咬-4-胺开始制备。过滤除去催化剂后，将粗化合物溶于100mLAcOEt中。将有机相用80mL饱和Na2C03溶液洗潦2次，用80mL盐水洗涤l次，经Na2S04干燥，过滤并且蒸干得到638mg黄色固体。产率99%M.P.:120-124。CLC-MS:Tr=2.40min(100%)(ES-MS:m/z269.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm,3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。，H-NMR(CDC13，400MHz)5:1.21-1.34(m，2H);1.51-1.66(m，4H);1.95-2.05(m，2H);2.53(s，3H);4.00(Is,2H);4.42(六重峰;J=7.0Hz,1H);4.93(d，J=7.0Hz，1H);6.71(d，J=8.4Hz,2H);7.06(d，J=8.4Hz，2H);7.84(s，IH)。"C-匪R(CDCb，100MHz)S:23.6;26.2;33.1;52.1;115.7;116.7;123.9;129.8;146.9;153.1;159.7;166.2。N-环戊基-5-[4-(3，3-二乙基三氮-l-烯-l-基)苯基]-2-曱基-嘧吱-4-基胺将28mg(0.40mmol，1.08当量)亚硝酸钠的100水溶液在0。C下滴加到包含IOOmg(0.37mmol，1.0当量)5-(4-tJ^苯基)-N-环戊基-2-甲基嘧咬-4-胺的300|iL浓HC1和300jliL水的混合物的溶液中。将反应混合物在0。C下再挽掉30min，然后转移到包含232mg(1.68mmol，4.50当量)K2C03和174juL(1.68mmol，4.50当量)二乙胺的746水溶液中。将其在0。C下搅拌lh。加入10mLEt2O并且将溶液转移到分液漏斗中。将有机相除去并且将水相用10mLEt20再萃取2次。将水相用饱和Na2C03溶液碱化并且将其用Et20再萃取3次。将合并的有机层用10mL饱和Na2C03溶液洗涤1次，用10mL水洗涤1次并且用10mL盐水洗涤1次，经Na2S04干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色谱在硅胶上纯化得到114mg无色油状物。产率87%质谱(三氮烯)ES-MS:m/z353.2(M+H)iH-NMR(CDC13，300MHz)5:1.23-1.35(m，8H);1.55-1.64(m，4H);1.98-2.07(m，2H);2.52(s，3H);3.75(q，J=7.0Hz，4H);4.42(六重峰，J=7.0Hz，1H);4.92(d，J=6Hz,1H);7.26(d，J=9Hz，2H);7.45-7.48(d，J=9Hz，2H);7.89(s，1H)。13C-NMR(CDC13，75MHz)5:24.0;26.5;33.5;52.5;116.5;121.5;129.4;131.2;151.2;153.1;159.5;166.5。N-环戊基-5曙(4画碘苯基)-2國甲基嘧咬-4-胺2，KjCOj,水，二乙胺，0*c水，CHjCN,歸'将102|iL(0.81mmol，2.5当量)TMSCI加入到114mg(0.32mmol,1.0当量)N-环戊基-5-[4-(3，3-二乙基三氮-1-烯-1-基)苯基1-2-甲基-嗜啶-4-基胺和194mg(1.29mmol,4.0当量)NaI的3.23mL乙腈溶液中。将该混合物在60。C下加热5min。加入194mg(1.29mmol，4.0当量)NaI。将混合物在60。C下再加热55min。加入102pL(0.81mmol，2.5当量)TMSC1并且将混合物在60。C下再加热30min。加入194mg(1.29mmol，4.0当量)NaI并且将混合物在60。C下再加热1h30。加入95mg(0.647mmol，2.0当量)NaI并且将混合物在60。C下搅拌过夜。将溶液冷却到室温并且加入30mL饱和Na;jC03溶液。将水层用Et20萃取。将合并的有机层用水洗涤l次，用盐水洗涤1次，经Na2S04干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过制备型HPLC(柱子WatersC18画ODB，19x50mm,5|nm，梯度CH3CN/H20/HCOOHO.05%:5-100%CH3CN(10min)，100%CH3CN(2.5min)，流速20mL/min)纯化得到53mg白色固体。产率43%M.P.:110陽113。CLC-MS:Tr=4.23min(100%)(ES誦MS:m/z380.0(M+H))[柱子NucleosilC画18HD，4x70mm,3|nm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。H-匪R(CDC13，300MHz)S:1.24-1.38(m，2H);1.56-1.70(m，4H);2.00-2.12(m，2H);2.54(s，3H);4.45(六重峰，J=7.1Hz,1H);4.79(d,J=7.1Hz，1H);7.08(d，J=7.9Hz，2H);7.79(d，J=7.9Hz，2H);7.87(s，IH)。13C-NMR(CDC13，75MHz)S:23.9;26.5;33.4;52.4;94.1;115.4;131.1;134.7;139.0;153.4;159.0;167.2。{4-[4_(环戊基#^)-2-曱基嘧咬-5-基苯基}-膦酸二乙酯:将9mg(0.013mmol，0.05当量)PdCl2(PPh3)2在氩气下放置于平行合成烧瓶中。然后加入2pL(0.013mmol,0.05当量)TES的150|xL甲苯溶液。将混合物在90。C下挽掉10min以产生黑色溶液。加入37|LiL(0.29mmol，1.10当量)氢膦酸二乙酯(diethylhydrogenphosphate)、100mg(0.264mmol，1.0当量)N-环戊基-5-(4-碘苯基)-2-甲基嘧咬-4-胺、44|iL(0.32mmol,1.2当量)TEA和150pL甲苯。将混合物在卯。C下加热24h。将混合物冷却到室温并且将溶剂减压除去。将产生的油状物经过制备型HPLC(柱子WatersC18-ODB，19x50mm，5(im，梯度CH3CN/H20/HCOOH0.05%:5-100%CH3CN(10min),100%CH3CN(2.5min)，流速20mL/min)纯化得到19mg黄色油状物。产率19%LC-MS:Tr=3.61min(100%)(ES-MS:m/z3亂2(M+H))[柱子:NucleosilC曙18HD，4x70mm，3|Lim，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。'H-NMR(CD3OD，400MHz)5:1.39(t，J=8.0Hz，6H);1.47-1.54(m，2H);1.63-1.76(m，4H);2.03-2.09(m，2H);2.54(s，3H);4.15-4.24(m，4H);4.59(五重峰，J=8.0Hz,1H);7.63(dd，J1=8.0Hz,J2=4.0Hz,2H);7.89(s，1H);7.94(dd，J1=14Hz，J2=10Hz，2H)。31P-NMR(CD3OD,400MHz)S:18.6。(4-[4-(环戊基絲)-2-甲基嘧咬-5-基1苯基}-膦酸将19mg(0.049mmol，1.0当量){4-[4-(环戊基#^)-2-曱基嘧咬-5-基]苯基}-膦酸二乙酯溶于1mLDCM中。加入32]nL(0.24mmol，5.0当量)TMSBr并且将混合物在室温下搅拌21h。将挥发物减压除去并且将粗化合物经过制备型HPLC(柱子WatersC18-ODB，19x50mm，5jam,梯度CH3CN/H20/HCOOH0.05%:5-100%CH3CN(10min)，100%CH3CN(2.5min)，流速20mL/min)纯化得到12mg白色固体。产率74%M.P.:254國259。CLC-MS:Tr=1.99min(100%)(ES-MS:m/z334.2(M+H))柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3拜，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。H國NMR(CD3OD，400MHz)5:1.53-1.79(m，6H);2.03-2.09(m，2H);2.67(s，3H);4.72(五重峰，J=8.0Hz，1H);7.44(dd，J！=8.0Hz，J2=4.0Hz，2H);7.54(s，1H);7.97(dd，^=12.0Hz，J2=8争0Hz，2H).实施例52:6-氯-2-曱基嘧咬-4-醇将10g(61.35mmol，1.0当量)4，6-二氯-2-甲基嘧啶悬浮于106mL水中。加入43mL浓HCl并且将溶液回流2h10。将溶剂减压除去并且将粗化合物用200mL水重结晶。将溶液在冰箱中放置一夜。将产生的固体过滤并且用水洗涤。将其在5(TC高真空下干燥。将母液蒸发并且用45mL水进行第二次重结晶。将溶液在冰箱中放置过夜。将固体过滤并且50。C高真空下干燥。将两批混合得到7.29g白色针状物。产率82%M.P.:230-232。CLC-MS:Tr=2.57min(100%)(ES-MS:m/z145.0(M+H);147.0(M+2+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:5-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)流速1mLymin]。iH-匪R(DMSO-D6，400MHz)5:2.31(s，3H);6.35(s，IH)。13C-NMR(DMSO-D6，100MHz)5:21.4;111.0;158.0;161.3;162.2。6-氯-5-殃-2-甲基嘧咬-4-醇i78%将6g(41.50mmol，1.0当量)6-氯-2-甲基嘧啶-4-醇和1.99g(99.61mmol，2.40当量)NaOH溶于39.5mL水中。然后加入12.43g(卯.48mmol,2.18当量)碘并且将溶液在50。C下加热3h20。加入5.27g(20.76mmol,0.5当量)碟和1g(49.81mmol,0.6当量)NaOH并且将混合物在50。C下再加热24h40。力口入5.27g(20.76mmol,0.5当量)橫和1g(49.81mmol,0.6当量)NaOH并且将混合物再加热17h。将溶液冷却到室温并且用AcOH酸化。将固体过滤并且用水洗涤。然后将其用170mLEtOH重结晶。将溶液在冰箱中放置过夜。将产生的固体过滤，用EtOH洗涤并且在40'C高真空下干燥得到8.74g棕色固体。产率78%M.P.:在263。C分解LC画MS:Tr=3.62min(100%)(ES-MS:m/z271.0(M+H);272.8(M+2+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3(am，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:5-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。'H-NMR(DMSO-D6，300MHz)5:2.24(s,3H)。3-节基-6-氯-5-硪-2-甲基嘧咬-4(3H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>将1.33g(4.07mmol，1.10当量)Cs2C03加入到1g(3.70mmol,1.0当量)6-氯-5-硪-2-甲基嘧咬-4-醇的11mL冷的DMF溶液中。将反应混合物在0。C下搅拌30min。然后，在0。C下滴加入483nL(4.07mmol,1.10当量)BnBr并且使溶液达到室温并且搅拌2h。将粗混合物在110mL水和50mLAcOEt之间分配。将7K相倾析并且用50mLAcOEt再萃取3次。将合并的有机层用50mL盐水洗涤l次，经Na2S04干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色i普在硅胶上纯化得到716mg黄色固体。产率54%M.P.:135-148。CLC-MS:Tr=4.98min(100%)(ES-MS:m/z383.0(M+Na);385.0(M+2+Na))[柱子NucleosilC陽18HD，4x70mm，3nm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmIVmin]。'H画匪R(CDC13，300MHz)5.2.48(s，3H);5.31(s，2H);7.17-7.36(m5H)。"C-匪R(CDC13，75MHz)5:22.9;49.5;87.5;127.1;128.5;129.3;134.2;159.2;160.7;161.0。3一爷基_6_氯_2-甲基_5_[4_(三氟甲基)苯基嘧咬-4pH)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>该化合物根据实施例12中描述的通用方法从600mg(4.44mmol，1.0当量)3-苄基-6-氯-5-碘-2-甲基嘧咬-4(3H)-酮开始制备。萃取之后，进行制备型HPLC(柱子WatersC18-ODB，19x50mm，5梯度CH3CN/H20/HCOOH0.05%:5-100%CH3CN(10min)，100%CH3CN(2.5min)，流速20mL/min)得到352mg白色固体。产率56%M.P.:114國117。CLC-MS:Tr=5.91min(100%)(ES-MS:m/z379.0(M+H);401.0(M+2+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3|um，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。，H-NMR(CDC13,300MHz)5:2.50(s，3H);5.26(s，2H);7.20-7.35(m,5H);7.58(d，J=9.0Hz，2H);7.69(d，J=6.0Hz，2H)。13C-NMR(CDC13，75MHz)5:23.4;48.4;121.7;124.3(q，J=271.6Hz);125.3;127.1;128.4;129.3;130.4(q，J=25.6Hz);131.0;134.6;136.4;154.5;159.4;161.4。19F-NMR(CDC13，282MHz)5:-63.3。3-千基-6-氯-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基嘧咬-4(3H)-酮将100mg(0.26mmol,1.0当量)3-千基-6-氯-2-甲基-5-[4-(三氟曱基)苯基]嘧咬-4(3H)-酮溶于2mL环戊基胺中。加入2滴BuMelmBF4—并且在微波辐射下将混合物在200'C加热4h。将溶剂减压除去并且将粗化合物经过快速色谱在硅胶上纯化得到105mg白色泡沫状物。产率93%LC-MS:Tr=6.78min(100%)(ES-MS:m/z428.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3|am，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。H隱NMR(CD3OD，300MHz)5:1.29-1.42(m，2H);1.52-1,69(m，4H);1.92-2.00(m,2H);2.41(s,3H);4.47(六重峰，J=7.2Hz，1H);5.30-5.36(m，3H);7.19-7.35(m，5H);7.55(d，J=9.0Hz，2H);7.73(d，J=6.0Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:22.5;23.6;32.9;46.6;53.2;96.7;124.6(q，J=262.1Hz);125.6;125.7;126.3;127.3;128.7;129.0;131.6;136.7;138.2;158.2;159.3;161.8。19F-NMR(CD3OD，282MHz)5:-64.6。6-(环戊基絲)-2-甲基-5-[4-(三氟曱基)苯基I-嘧咬-4-醇盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>将50mg(0.12mmol，1.0当量)3-爷基-6-氯-2-曱基-5-[4-(三氟甲基)苯基嘧咬-4(3H)-酮溶于5mLEtOH中。加入15mgPd/C10%并且将溶液在4bar和室温下氢化9天。过滤除去催化剂并且将溶剂减压蒸发除去。将粗化合物首先经过制备型TLC纯化然后将其溶于5mLAcOEt中并且加入74|uLHC12M的Et20溶液。然后将溶液蒸发到大约1mL。将产生的固体过滤并且用2mLEt20洗涤得到23mg白色固体。产率53%LC-MS:Tr=5.18min(100%)(ES-MS:m/z338.2(M+H))[柱子:NucleosilC-18HD，4x70mm，3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速1mL/min。1H-NMR(CDC13，300MHz)5:1.28-1.39(m，2H);1.61-1.69(m，4H);1.98-2.04(m，2H);2.62(s，3H);4.41(m，1H);5.53(m，1H);7.43(d，J=6.0Hz，2H);7.75(d，J=9.0Hz，2H)。19F-NMR(CDC13，282MHz)5:-63.6。实施例53:2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯o—1}AcCI,關eOH,，C至8T2》回流，2,Sh邻％在0。C下，将1.81mL(25.38mmol,2.85当量)乙酰氯滴加到20mLMeOH中。将溶液在0。C下搅拌10min。然后加入2g(8.91mmol，1.0当量)2-氯-5-三氟甲基苯曱酸。使混合物达到室温，然后回流2.5h。将混合物冷却到室温并且将溶剂减压除去。将粗化合物溶于100mLAcOEt中并且将有机相用50mL饱和Na2C03水溶液洗涤2次，用50mL盐水洗涤1次，经Na:jS04干燥，过滤并且蒸干得到2.05g无色液体。产率96%LC画MS:Tr=5.44min(100%)(没有电离)[柱子:NucleosilC-18HD,4x70mm，3|im，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min),流速1mL/min。'H-NMR(CDCb，300MHz)5:3.96(s，3H);7.57(d，J=9争0Hz，1H);7.65(dd，J1=9.0Hz，J2=3.0Hz，1H);8.09(d，J=3.0Hz，1H)。5-三氟甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)-苯曱酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>二鳴烷'訓混在氩气下，将145mg(0.25mmol，0.06当量)Pd(dba)2、170mg(0.59mmol，0.14当量)P(Cy)3放置于烧瓶中。加入25mL二5恶烷并且将混合物在室温下搅拌30min。将1.19g(4.61mmol，1.10当量)二(频哪醇)二硼、617mg(6.29mmol，1.50当量)AcOK和1g(4.19mmol，1.0当量)2-氯画5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯顺此加入。然后将混合物在80'C下加热20h。加入25mL水，然后加入15mLAcOEt。将混合物转移到分液漏斗中并且将水相用15mLAcOEt再萃取3次。将合并的有机层用15mL盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色语在硅胶上纯化得到161mg黄色固体。产率12%M.P.:54-59。CLC-MS:Tr=6.18min(100%)(ES-MS:m/z231.0)[柱子NucleosilC曙18HD，4x70mm，3|nm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。iH-匪R(CD3OD，300MHz)5:1.42(s，12H);3.96(s，3H);7.68(d，J=9.0Hz,1H);7.87(d，J=6.0Hz，1H);8.17(s，1H).5-环戊基-3-甲基-8-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-c]-异会啉-6(5H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>P^PPhJw甲苯，Na2c:os水溶液挪W,柳'C,8h9%该化合物根据实施例38中描述的通用方法从118mg(0.46mmol，1.0当量)5-溴-N-环戊基-2-甲基嘧咬-4-胺开始制备。外观白色固体获得的质量14mg产率9%M.P.:137-141°CLC画MS:Tr=6.36min(100%)(ES画MS:m/z280.0(M-环戊基)；348.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3|im，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速1mIVmin]。'H画NMR(CDC13，300MHz)5:1.69-1.80(m，2H);1.91-2.02(m,2H);2.10-2.19(m，2H);2.21-2.39(m,2H);2.82(s，3H);6.13(五重峰，J=6.7Hz，1H);7.98(dd,J1=9.0Hz，J2=3.0Hz，1H);8.33(d，J=9.0Hz，1H);8.78(s，1H);9.39(s，IH)。19F-NMR(CDC13，282MHz)5:-63.5。实施例54:5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>CF3.TMS,KFt'C喊M關P,DMP,RT柳<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>将1.77g(3(U5mmol,1.33当量)KF和5.79g(30.35mmol,1.33当:)CuI的混合物搅拌并且在真空下(lmm)用空气加热枪一起加热20min。冷却后，加入20mLDMF和20mLNMP，然后加入4.1mL(27.38mmol，1.20当量)CF3-TMS和6.5g(22.82mmo1，1.0当量)5-溴-2-碘嘧啶。将混合物在室温下搅拌16h。将粗混合物倾倒入200mLNH4OH6N中并且将水相用50mLAcOEt萃取6次。将合并的有机层用50mL饱和Na2C03溶液洗涤3次、用50mL盐水洗涤l次，经Na2S04干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色语在硅胶上纯化得到940mg白色固体。产率18%M.P.:33-39°CLC-MS:Tr-4,32min(100。/o)(没有电离)[柱子NucleosilC画18HD，4x70mm,3|Lmi，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速1mL/min]。'H-醒R(CDC13，300MHz)5:8.93(s，2H)。19FNMR(CDC13，282MHz)5:-70.8。N-环戊基-2-甲基-2'-(三氟甲基)-5，5，-联嘧咬-4-胺盐酸盐在氩气下，将100mg(0.39mmol，1.0当量)5-溴-N-环戊基-2-甲基嘧梵-4-胺和177mg(0.78mmol，2.0当量)5-溴-2-(三氟甲基)嘧咬在平行合成烧瓶中溶于1.75mLDMSO中。加入11mg(0.012mmol，0.03当量)Pd2(dba)3，然后加入186mg(1.95mmol，5.0当量)Cu。将混合物在100。C下剧烈搅拌加热14h。将混合物冷却到室温并且倾倒入20mLNH4OH27%中。将水溶液用10mLAcOEt萃取4次。将合并的有机层用10mL盐水洗涤1次，经Na2S04干燥，过滤并且蒸干。将粗混合物经过快速色镨在硅胶上纯化。将产生的化合物溶于5mLEt20中并且加入140HC12M的Et20溶液。将固体过滤并且用1mLEt20洗涤得到36mg白色固体。产率26%M.P.:249-254°CLC-MS:Tr=3.55min(100%)(ES國MS:m/z324.2(M+H))柱子NucleosilC-18HD,4x70mm，3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速1mL/min。'H-NMR(CD3OD，300MHz)5:1.50-1.80(m，6H);2.02-2.13(m，2H);2.68(s，3H);4.73(五重峰,J=7.5Hz,1H);8.16(s，1H);9.07(s，2H)。19F-NMR(CD3OD，282MHz)S:-72.5。实施例55:N-环戊基-2-甲基-5-([4-(三氟甲基)苯基乙炔基}-嘧咬-4-胺:将100mg(0.39mmol，1.0当量)5-溴-N-环戊基-2-曱基嘧咬-4-胺的1mLTEA溶液在室温下用127|LiL(0.78mmol,2.0当量)4，-三氟曱基苯基乙炔、4mg(0.023mmol，0.06当量)CuI和14mg(0.02mmol,0.05当量)Pd(PPh3)2Cl2处理。将该溶液在70。C下搅拌17h50。将混合物冷却到室温并且溶于50mLAcOEt中。将有机相用25mL水洗涂2次，用25mL盐水洗涤1次，经Na2S04干燥，过滤并且蒸干。将粗化合物经过快速色语在硅胶上纯化得到99mg棕色固体。产率73%M.P.:卯-93。CLC画MS:Tr=4.67min(100%)(ES-MS:m/z346.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm,3]um，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min]。，H-NMR(CDC13，300MHz)5:1.41-1.52(m，2H);1.62-1.79(m，4H);2.07-2.18(m，2H);2.53(s，3H);4.48(六重峰，J=6.6Hz,1H);5.36(d，J=6.0Hz,1H);7.56(d，J=9.0Hz,2H);7.60(d，J=9.0Hz，2H);8.23(s，1Sti1H)。"C画匪R(CDC13,75MHz)5:24.1;26.9;33,7;52.6;84.6;96.5;98.5;124.3(q，J=325.2Hz);125.6;130.5(q，J=33.2Hz);131.8;157.3;160.8;167.5。"F-NMR(CDC13，282MHz)5:-63.6。实施例56:N-环戊基-2-甲基-5-KZ)-2-[4-(三氟甲基)苯基乙烯基卜嘧啶-4國胺2线将25mg(0.072mmol，1.0当量)N-环戊基-2-甲基-5-([4-(三氟甲基)苯基I乙炔基}-嘧咬-4-胺溶于2mLEtOH中。加入2mgLindlar催化剂并且将溶液在大气压和室温下氢化1h。将催化剂过滤除去并且将溶剂减压蒸发。将产生的粗化合物经过制备型HPLC(柱子WatersC18-ODB，19x50mm,5jim，梯度CH3CN/H20/HCOOH0.05%:5-100%CH3CN(10min)，100%CH3CN(2.5min)，流速20mL/min)纯化得到5mg无色油状物。LC-MS:Tr=4.36min(100%)(ES-MS:m/z348.2(M+H))[柱子NucleosilC画18HD，4x70mm,3,，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。力-NMR(CD3OD，300MHz)S:1.30-1.40(m，2H);1.54-1.65(m，4H);1.90-1.98(m，2H);2.42(s，3H);4.43(五重峰，J=7.5Hz，1H);6.51(d，J=12.0Hz，1H);6.86(d，J=12.0Hz，1H);7.36(d，J=9.0Hz，2H);7.54(d，J=9.0Hz，2H);7.66(s，IH)。实施例57:N-环戊基-2-曱基-5-口-[4-(三氟甲基)苯基]乙基卜嘧咬-4-胺将25mg(0.072mmol，1.0当量)N-环戊基-2-甲基-5-U4-(三氟甲基)苯基乙炔基}-嘧咬-4-胺溶于2mLEtOH中。加入2mgPd/C10。/。并且将溶液在在大气压和室温下氢化lh。将催化剂过滤除去并且将溶剂减压蒸发。将产生的粗化合物经过快速色语在硅胶上纯化得到24mg黄色油状物。产率95%LC國MS:Tr=4.56min(100%)(ES-MS:m/z350.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm，3拜，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。'H-NMR(CDC13，300MHz)S:1.20-1.33(m，2H);1.58-72(m，4H);2.01-2.11(m，2H);2.49(s，3H);2.61(t，J=7.5Hz，2H);2.94(t，J=7.5Hz，2H);4.29(d，J=6.0Hz，1H);4.39(六重峰，J=7.2Hz，1H);7.24(d，J=9.0Hz，2H);7.53(d，J=9.0Hz，2H);7.79(s，1H)。"F曙醒R(CDC13，282MHz)5:-63.1。实施例58:环己基-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-4-基-胺将125mg碟化钠加入到100mg5-溴-2-氯-4-甲基硫烷基-嘧啶的1mLHl(47。/。)的悬浮液中并且将混合物加热40h。在此期间，将另外两部分捵化钠加入。反应完成后，将混合物倾倒入20mL饱和Na2C03溶液中，将有树目用乙酸乙酯萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤并且经Na2S04干燥。将溶剂蒸发得到粗产物，将其经过快速色i普在硅胶上(己烷/乙酸乙酯97.5:2.5)纯化得到83mg白色粉末状的5-溴-2-碘-4-曱基硫烷基-嘧咬，m.p.=72-76。C。在氩气下，将50mg5-溴-2-硪-4-甲基硫烷基-嘧咬和9mg四三苯基膦4e^置于平行合成烧瓶中，加入L51mL四氢呋喃。在室温下搅拌10min后加入76口L甲基氯化锌溶液(2M在四氢呋喃中)并且将混合物在60。C下加热5h30min，在此期间将第二部分20口L甲基氯化锌溶液加入。冷却到室温后将混合物倾倒入10mL饱和氯化铵溶液中，将7JC相用乙酸乙酯萃取并且将合并的有才M目用盐水洗涤并且经Na2S04干燥。将溶剂蒸发得到粗产物，将其经过快速色谱在硅胶上纯化得到15.1mg无色油状的5-溴-2-甲基-4-甲基硫烷基-嘧啶。LC-MS:Tr=4.60min(95.4%)(ES-MS:m/z219.0(M);221(M+2)[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。将1.94g碳酸钠的14.5mL水溶液加入到1.57g5-溴-2-甲基-4-甲J^L烷基-嘧咬、1.43g4-三氟苯硼酸和331mg四三苯基膦钯的混合物的14.5mL甲苯和14.5mL乙醇中。在IIO'C加热3.5h后，将混合物冷却到室温并且在100mL乙酸乙酯和150mLK之间分配。将有积4目用乙酸乙酯小心萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥并且蒸干。将粗产物经过快速色i普在硅胶上(己烷/乙酸乙酯75:25)纯化得到1.85g白色固态的2-甲基画4-甲J^充烷基-5-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶，m.p.=109國U2。C。itMajGOa2M,曱笨将87mg3-氯过苯甲酸的3.5mL二氯甲烷溶液緩慢加入到50mg2-甲基-4-甲基琉烷基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嗜啶的3.5mL二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌1h后，加入15mL亚硫酸氢钠溶液(5%在水中)并且将二相溶液转移到分液漏斗中。振荡并且分离层。将水相用二氯甲烷再萃取2次，将合并的有机相用饱和碳酸钠溶液和盐水洗涤，经Na2S04干燥并且蒸干。将残留物经过快速色i普在硅胶上纯化得到38.5mg白色固态的4-曱磺酰基-2-曱基-5-(4-三氟曱基-苯基)-嘧咬。LC-MS:Tr=4.69min(100%)(ES-MS:m/z317.0(M+H)[柱子NucleosilC國18HD，4x70mm,3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min]。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>将50mg4-甲磺酰基-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶、2mL二甲基甲酰胺和72口L环己基胺的混合物在微波反应器(Biotage⑧)中在150。C下加热20min。将粗混合物蒸干并且经过快速色谦在硅胶上(己烷/乙酸乙酯1:1)纯化。将得到的产物溶于乙酸乙酯中并且用2MHC1的乙醚溶液处理得到16mg环己基-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-4-基-胺的盐酸盐白色固体，m.p.=220-225°C。以下化合物通过实施例58中描述的类似方法制备，从4-甲磺酰基-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶开始并且使用适合的胺实施例59:(1R，2R，4S)-二环[2.2.1庚-2-基-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-4-基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>实施例60:金刚烷-2-基-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-4-基-胺:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>实施例61:环庚基-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-4-基l-胺:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>(ES-MS:m/z350.2(M+H)[柱子:NucleosilC-18HD,4x70mm,3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.1%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。实施例62:3-[2-曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-4-基^J+氮杂环庚烷(azepan)-2-酮无色油状物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>实施例63:(lR，2S，4S)-二环[2.2.1j庚-2-基-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-4-基-胺m.p.=131-135。C实施例64:(6-氯-2-乙基-5-苯基-嘧吱-4-基)-环戊基-胺:将500mg6-氯-2-乙基-嘧咬-4-醇、151mg氬氧化钠和3mL水的混合物用944mg碘处理并且加热到50°C。4h后，再加入3mL水并且继续搅拌1h。冷却到室温后将悬浮液用乙酸酸化并且将沉淀过滤并且从乙醇中重结晶，得到547mg白色针状的6-氯-2-乙基-5-碘-嘧吱-4-醇，m.p.>230。C。将500mg6-氯-2-乙基-5-碟-嘧咬-4-醇和880口L碼酰氯的混合物在回流下加热45min。冷却到室温后将混合物倾倒入水中并且用碳酸钠碱化到pH9。将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机层用饱和氯化铵和盐水洗涤，经Na2S04干燥并且蒸发得到460mg无色油状的4，6-二氯-2-乙基-5-凑嘧啶。'H-醒R(CDCI3，360MHz)S:2.85(q，2H);1.25(t，3H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>将8.80g4，6-二氯-2-乙基-5-碘-嗜啶、5.55mL环戊基胺和50mL正丁醇的混合物在室温下搅拌24h。将溶剂用旋转蒸发仪蒸馏并且将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将7jC相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2S04千燥并且蒸发得到9.20g黄色油状的(6-氯-2-乙基-5-碘-嘧咬-4-基)-环戊基-胺。MS(EI):m/z351/353(3:1)(M+)。将包含2.5g(6-氯-2-乙基-5-碘-嘧咬-4-基)-环戊基-胺、0.246g四三苯基膦钯、0.954g苯基硼酸、8mL2M碳酸钠溶液、4mL乙醇和15mL曱苯的混合物在回流下加热24h。冷却到室温后将水相分离并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2S04干燥并且蒸发。将残留物经过快速色镨在硅胶上(用环己烷/乙酸乙酯9:1)纯化并且将得到的产物用盐酸的醚溶液处理得到2.41g白色粉末状的(6-氯-2-乙基-5-苯基-嘧咬-4-基)-环戊基-胺盐酸盐，m.p.-li:TC(分解)实施例65:N，N，-二环戊基-2-乙基-5-苯基-嘧咬-4，6-二胺将341mg(6-氯-2-乙基-5-苯基-嗜咬-4-基)-环戊基-胺和3mL环戊基胺的混合物在回流下加热8天。将环戊基胺蒸发后，将残留物在水和乙醚之间分配。加入氢氧化铵溶液(pH-10)并且将有机层分离，用水和盐水洗涤，经Na2S04干燥并且蒸发得到黑色残留物。经过快速色i普在硅胶上(环己烷/乙酸乙酯9:l)纯化并且从异丙醇/水中将获得的产物结晶得到162mg白色粉末状的，1\，-二环戊基-2-乙基-5-苯基-嗜吱-4，6-二胺，m.p.70-71°C。GABAB受体的生物学试验按照以下方法进行GTPy[35S结合。试验混合物包含10照在50mMTris-HCl緩冲液(pH7.7)中的来自表iiA类GABA-Blb/大鼠GABA-B2的CHO-K1细胞系的膜；10mMMgCl2;1.8mMCaCl2;100mMNaCl30|iM鸟苷5，-二砩酸(30nM;Sigma);0.2nM[3SSGTP(y)S和试验化合物(Urwyler等人，2001)。使用96孔PackardPico板(300体积)。非特异性结合是在没有标记的GTP(y)S(10|iM,Sigma)存在下测定的。将试剂在室温下培养40min，随后过滤(Packardunifilter-GF/C)。用上文的试验緩冲液洗涤2次后将板在50匸下干燥lh,加入50闪烁液(Microscint)并且计数放射性。对于数据分析，将非特异性结合从其它的值中减去；化合物的作用表示为相对于基础活性。对于所有的数据计算，使用Prism3.0软件(GraphPadsoftwareSanDiego，CA)(UrwylerS，MosbacherJ，LingenhoehlK，HeidJ，HofstetterK，FroestlW,BettlerB，KaupmannK.MolPharmacol.2001，60:963-71)。下表中总结了本发明的化合物通常具有的生物学活性(BA):<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>权利要求1.游离碱形式或酸加成盐形式的下式化合物其中R1表示烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、烷硫基、卤烷硫基、烷基氨基或卤烷基氨基；R2表示卤素、羟基或取代的氨基，取代基选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的二环烷基、未取代或取代的金刚烷基、未取代或取代的烷基(CO)、未取代或取代的环烷基(CO)、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的芳烷基、未取代或取代的杂芳基烷基以及未取代或取代的杂环基烷基；R3表示卤素、卤烷基、硝基、未取代或取代的芳基或者未取代或取代的杂芳基；R4表示氢、卤素、羟基、炔基、三烷基甲硅烷基炔基或取代的氨基，取代基选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的烷基(CO)、未取代或取代的环烷基(CO)、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的芳烷基、未取代或取代的杂芳基烷基以及未取代或取代的杂环基烷基；并且A表示键、烷二基、烯二基或炔二基；并且其中另外取代的氨基R2的氨基氮原子可以通过直接的键或通过羰基与未取代或取代的芳基或者未取代或取代的杂芳基R3的环碳原子相连。2.权利要求1的式(I-A)化合物其中R1、R3和A如权利要求1中定义的。3.权利要求1的式(I-B)化合物R其中R1、112和114如以上定义的并且R5和R6独立地表示氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、P03H2、H2NC(0)、甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基、氟甲M、二氟甲氧基、三氟曱氧基、氯曱氧基、二氯甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、三氟甲氧基羰基、d_4曱硫基、甲基亚磺酰基、曱基磺酰基、三氟甲硫基。4.制备权利要求l中定义的式(I)化合物或其盐的方法，该方法包括以下步骤a:-在A表示单键的情况中-将式(II)化合物与式(III)化合物发生Suzuki类型的偶联反应并且回收产生的游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物在式(II)化合物中，R1、W和I^如以上定义的，并且X'表示Br或I，oh(III)在式(III)化合物中，W如以上定义的并且A表示单键；或b:-在A表示烷二基、烯二基或炔二基的情况中-将式(II)化合物与式(IV)化合物发生Sonogashira类型的偶^^应，并且回收产生的游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物在式(II)化合物中，R1、112和114如以上定义的，并且X，表示Br或I，在式(IV)化合物中，W如以上定义的并且A、表示单键(在A表示C2的情况中)或比式(I)化合物中的A少两个C原子的烷二基，并且在每种情况中，可以任选将产生的化合物还原、氧化或官能化和/或将任选存在的保护基裂解，并且回收所得的游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物。5.游离碱或可药用i^口成盐形式的权利要求l的化合物，其用作药物。6.游离碱或可药用i^p成盐形式的权利要求l的化合物在制备为治疗全部或部分由GABAB介导的神经系统障碍而^:计的药物组合物中的用途。7.药物组合物，该药物组合物包含游离碱或可药用酸加成盐形式的冲又利要求1的化合物以及药用载体或稀释剂。8.游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求l的化合物在制备用于治疗焦虑的药物中的用途。9.游离碱或可药用^口成盐形式的权利要求1的化合物在制备用于治疗抑郁的药物中的用途。10.游离碱或可药用^口成盐形式的权利要求1的化合物在制备用于治疗神经分裂症的药物中的用途。11.治疗与谷氨酸能信号传递异常有关的障碍和全部或部分由GABAB介导的神经系统障碍的方法，该方法包括给需要该治疗的个体施用治疗有效量的游离碱或可药用射口成盐形式的权利要求1的化合物。12.式(II-A)化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R1和R4如权利要求1中定义的，je表示囟素、羟基或取代的氨基，取代基选自氢、烷基、环烷基;X1表示I或Br。全文摘要本发明涉及新的游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)杂环化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴和A如说明书中定义的，它们的制备，它们作为药物在治疗某些神经系统障碍中的用途以及包含它们的药物。文档编号C07D239/42GK101193868SQ200680020794公开日2008年6月4日申请日期2006年6月23日优先权日2005年6月23日发明者K·考普曼,M·科洛,P·弗勒尔斯海姆,S·盖里,W·弗罗伊斯特尔申请人:诺瓦提斯公司