专利名称：Hiv蛋白酶抑制剂奈非那韦的制备方法
技术领域：
本发明涉及抗艾滋病药物奈非那韦(Nelfinavir)的生产方法。
背景技术：
奈非那韦是一种有效的人体免疫缺乏(HIV)病毒的蛋白酶抑制剂，1997年被美国FDA批准上市。具有广阔的市场前景，但由于它的结构复杂，价格昂贵，因此创造新的生产工艺，简化生产方法引起人们广泛的关注。
文献已经报道的合成方法中，USP5484926，CN104411C及CN1262272，CN1390831A报道的合成工艺每一步反应后，均需要进行精细的加以分离，甚至采用层析分离法，步骤多、路线长、收率低，工业生产中若要采用这些方法是相当困难的。CN1232455A提出的奈非那韦的制备分为二步进行第一部步 反应结束后通过真空浓缩，脱溶剂，再换成丙酮溶剂溶解反应物，然后加反溶剂水，加热后、再经冷却、过滤、洗涤、干燥方可得到可供下一步反应的产物。
第二步
其中(1)反应后需再60℃下除去下面水层，上层清澈的黄色液体进行下一步(2)的反应。全部反应结束后通过真空浓缩脱部分溶剂，再用甲醇溶解后，加到酸性水溶液中成浆液，过滤浆液，并水洗滤饼，方可得粗产物奈非那韦游离碱。这种方法虽然能用于工业生产，但仍显得繁杂。
本发明需要解决的技术问题是公开一种HIV蛋白酶抑制剂奈非那韦的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法包括如下步骤(1)将碱性物质的水溶液加入含有如式(1)所示的(2S，3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇的有机溶剂进行反应，反应温度为37～43℃，反应时间为2～3小时，获得式(2)所示的化合物式(1)化合物可采用市售产品或采用申请人的在先中国专利，申请号200310109278.4中所公开的方法进行制备；所说的碱性物质为碱金属的氢氧化物，优选氢氧化钠；所说的有机溶剂选自C1～C3的单元醇；碱性物质的水溶液的摩尔浓度为1～1.1％；有机溶剂中式(1)化合物的摩尔浓度为1～1.2％；
碱性物质与式(1)化合物的摩尔比为1∶1～1.3；碱性物质∶式(1)化合物＝1∶1～1.3；(2)往上述反应液中加入式(3)化合物(3s，4as，8as，)-3-N-叔丁基甲酰氨基-十氢异喹啉，在45～75℃下反应3～5小时，获得式(4)化合物；式(3)化合物可采用市售产品或采用化学文献公开的方法进行制备；式(3)化合物与式(2)化合物的摩尔比为式(3)化合物∶式(2)化合物＝1∶1～1.7；(3)加入碱性物质的水溶液，回流反应2～6小时，然后降温到45～65℃，用酸性物质将溶液pH值调节至9～11，优选10～10.5，加入有机胺，获得式(5)化合物；碱性物质为碱金属的氢氧化物，优选氢氧化钠；所说的酸性物质选自盐酸、硫酸或硝酸中的一种；所说的有机胺选自三乙胺、二乙胺或单乙胺；有机胺与式(4)化合物的摩尔比为有机胺∶式(4)化合物＝1∶1～1.9；(4)加入式(6)化合物3-乙酰氧基-2-甲基-苯甲酰氯的四氢呋喃溶液，2℃～10℃反应2～4小时，获得式(7)化合物；式(6)化合物的四氢呋喃溶液的摩尔浓度以1～2.5％为适宜；式(6)化合物与式(5)化合物的摩尔比为式(6)化合物∶式(5)化合物的摩尔比＝1∶1～1.5；(5)加入碱性物质的水溶液，回流反应0.2～1小时，降温至40～60℃，然后将反应液倒入酸性溶液中，调节溶液pH至7-7.5，然后采用常规的方法从反应产物中收集目标产物奈非那韦游离碱，以干重计，产品总收率达83％，采用FDA标准进行检测，产品质量符合临床药用要求。
其中所说的酸性溶液选自醋酸、盐酸、硫酸或磷酸水溶液，重量浓度以17～27％为适宜；制备过程的反应式如下
由上述公开的技术方案可见，本发明的合成奈非那韦的方法，仅使用一种有机溶剂，而且只使用一只反应釜，加入反应物进行反应，中间过程不需经任何浓缩、过滤等分离过程，整个反应过程，不需要更换溶剂。本发明生产工艺简便，特别适用工业化大规模生产，产品总收率达83％，产品质量符合FDA标准。
具体实施例方式
实施例1将10.4Kg化合物(1)，104升工业乙醇放入500升反应物中，搅拌下升温至40℃，使反应物完全溶解，然后慢慢加入氢氧化钠溶液(1.14KgNaOH和2.8升水配制而成的溶液)，反应1小时，加入溶解在50升工业乙醇中的6.9Kg化合物(3)，升温至60℃，反应10小时，将氧化钠溶液(3公斤NaOH溶在3升水中)加入到上述反应液中，将反应温度升为81℃回流约4小时，反应结束后，溶液降温到60℃，加入浓盐酸，调节溶液pH值在10，将5.22升三乙胺，加入上述溶液中，并降溶液温度降至7℃左右，然后慢慢加入6.45Kg化合物6(溶解在6升THF中)，反应2小时，将4KgNaOH和4升水组成的氢氧化钠溶液加入到上述反应液中，然后将温度升至80℃，回流反应0.5小时，将反应液温度降至50℃，然后将这些反应液入稀醋酸溶液中(3Kg冰醋酸加120Kg水)，再用少量醋酸调节溶液PH至7-7.5。溶液温度维持再50℃左右，趁热过滤，滤饼用25升35℃的温水洗涤后烘干，得到粗品奈非那韦。将粗品奈非那韦用300升丙酮水的混合液(丙酮∶水＝5∶1)重结晶，得到13.4Kg纯品奈非那韦游离碱。总收率83％。符合FDA标准。
权利要求
1.一种HIV蛋白酶抑制剂奈非那韦的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(1)将碱性物质的水溶液加入含有如式(1)所示的(2S，3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇的有机溶剂进行反应，反应温度为37～43℃，获得式(2)所示的化合物；所说的碱性物质为碱金属的氢氧化物；所说的有机溶剂选自C1～C3的单元醇；(2)往上述反应液中加入式(3)化合物(3s，4as，8as，)-3-N-叔丁基甲酰氨基-十氢异喹啉，在45～75℃下反应3～5小时，获得式(4)化合物；(3)加入碱性物质的水溶液，回流反应2～6小时，然后降温到45～65℃，用酸性物质将溶液pH值调节至9～11，加入有机胺，获得式(5)化合物；(4)加入式(6)化合物3-乙酰氧基-2-甲基-苯甲酰氯的四氢呋喃溶液，2℃～10℃反应2～4小时，获得式(7)化合物；(5)加入碱性物质的水溶液，回流反应0.2～1小时，降温至40～60℃，然后将反应液倒入酸性溶液中，调节溶液pH至7-7.5，然后采用常规的方法从反应产物中收集目标产物奈非那韦游离碱；制备过程的反应式如下
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所说的碱性物质为氢氧化钠。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)碱性物质的水溶液的摩尔浓度为1～1.1％；有机溶剂中式(1)化合物的摩尔浓度为1～1.2％；碱性物质与式(1)化合物的摩尔比为碱性物质∶式(1)化合物＝1∶1～1.3。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式(3)化合物与式(2)化合物的摩尔比为式(3)化合物∶式(2)化合物＝1∶1～1.7。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)的碱性物质为氢氧化钠，所说的酸性物质选自盐酸、硫酸或硝酸中的一种，所说的有机胺选自三乙胺、二乙胺或单乙胺；有机胺与式(4)化合物的摩尔比为有机胺∶式(4)化合物＝1∶1～1.9。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式(6)化合物的四氢呋喃溶液的摩尔浓度为1～2.5％；式(6)化合物与式(5)化合物的摩尔比为式(6)化合物∶式(5)化合物的摩尔比＝1∶1～1.5。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)所说的酸性溶液选自醋酸、盐酸、硫酸或磷酸水溶液，重量浓度为17～27％。
全文摘要
本发明公开了一种HIV蛋白酶抑制剂奈非那韦的制备方法。本发明的合成奈非那韦的方法，仅使用一种有机溶剂，而且只使用一只反应釜，加入反应物进行反应，中间过程不需经任何浓缩、过滤等分离过程，整个反应过程，不需要更换溶剂。本发明生产工艺简便，特别适用工业化大规模生产，产品总收率达83％，产品质量符合FDA标准。
文档编号C07D211/60GK1693304SQ20041001811
公开日2005年11月9日 申请日期2004年5月8日 优先权日2004年5月8日
发明者张关永, 郑戈 申请人:上海安基生物科技股份有限公司