Iap蛋白的二价抑制剂和使用其的治疗方法
【专利说明】IAP蛋白的二价抑制剂和使用其的治疗方法
[0001] 政府咨助 本发明是在美国国立卫生研宄院授予的批准号CA127551和CA109025下在政府支持下 做出的。美国政府在本发明中具有某些权利。 发明领域
[0002] 本发明涉及细胞凋亡蛋白抑制剂（IAPs)的二价抑制剂，并且涉及治疗其中IAP蛋 白的抑制提供益处的病症和疾病的治疗方法。本抑制剂以非常高的亲和力结合IAP蛋白 (包括cIAPl、cIAP2和XIAP)以诱导人癌细胞系中的细胞凋亡，以增强其他抗癌药物的抗 肿瘤活性。
[0003] 发明背景 细胞凋亡或程序性细胞死亡是对于体内平衡、正常发育、宿主防御和肿瘤发生的抑制 关键的细胞过程。细胞凋亡的错误调控已经牵涉于多种人疾病（1)，包括癌症（1)，(3)，并且现 在认识到，对细胞凋亡的抵抗是癌症的标志 (4)。作为结果，关键细胞凋亡调节剂的靶向已经 成为用于开发人癌症治疗的新方法的一个有吸引力的策略(1)。
[0004] 大部分目前的癌症疗法，包括化疗剂、放射和免疫疗法，间接诱导癌细胞中的细胞 凋亡。因此，癌细胞由于正常细胞凋亡机制中的缺陷而无法执行细胞凋亡程序通常与对化 疗、放射或免疫疗法诱导的细胞凋亡的抵抗增加相关。人癌症由于细胞凋亡缺陷而对目前 疗法的此类原发性或获得性抗性是目前癌症疗法中的主要问题。
[0005] 为了改善癌症患者的存活和生活质量，目前和未来在设计和开发新分子靶-特异 性抗癌疗法的努力包括特异性地革G向对细胞凋亡抵抗的癌细胞的策略。在这方面，革El向在 直接抑制癌细胞中的细胞凋亡方面起重要作用的负调节物代表了用于新抗癌药设计的非 常有前途的治疗策略。
[0006] -类细胞凋亡的中心负调节剂是细胞凋亡蛋白（IAP)的抑制剂。这一类别包括蛋 白例如父^^、。^^1、。^^2、]\^-^^、!1^^、1(^^、了5^^、嫩1?、生存素、1"丨11、11^-2、3?〇11〇11 和BRUCE。IAP蛋白有效抑制相当多种细胞凋亡刺激（包括化疗剂、放射和免疫疗法）诱导 的癌细胞细胞凋亡。
[0007] 尽管它们的作用不限于细胞凋亡的调节(7)，(8)，IAP蛋白是一类关键细胞凋亡调节 剂，并且特征在于一个或多个BIR(杆状病毒IAP重复）结构域的存在 (5)_(6)。在IAP间，细 胞IAPl (cIAPl)和cIAP2在死亡受体介导的细胞凋亡的调节中发挥关键作用，而X连锁的 IAP (XIAP)通过结合和抑制胱天蛋白酶-3/7和胱天蛋白酶-9 (对于执行细胞凋亡关键的三 种半胱氨酸蛋白酶）抑制死亡受体介导的和线粒体介导的细胞凋亡(5)。这些IAP蛋白在癌 细胞系和人肿瘤组织中都高度过表达，并且在正常细胞和组织中具有低表达 (9)。广泛的研 宄已经表明，IAP蛋白的过表达使癌细胞抵抗多种抗癌药物的细胞凋亡诱导（1°H 12)。IAP蛋 白和它们的作用的详细讨论是癌症，并且细胞凋亡记载于美国专利号7, 960, 372,其通过引 用并入本文。因此，靶向这些IAP蛋白中的一种或多种是用于治疗人癌症的有希望的治疗 策略（1(|)_ (12)。
[0008] 研宄已经显示，基于肽的抑制剂是阐明IAP的抗细胞凋亡功能和IAP在癌细胞对 化疗剂的响应方面的作用的有用工具。然而，基于肽的抑制剂作为有用的治疗剂具有内在 局限性，包括细胞渗透性差和体内稳定性差。在公布的使用基于Smac的肽抑制剂的研宄 中，所述肽必须与载体肽融合以使其具有相对的细胞渗透性。
[0009] IAP蛋白的小分子抑制剂也是已知的。例如，美国专利公开申请号2005/0197403 和美国专利号7, 960, 372公开了二聚的Smac模拟物化合物，各自以其整体通过引用并入本 文。
[0010] 尽管发现IAP蛋白的小分子抑制剂，但IAP蛋白的有效的非肽抑制剂的设计仍然 是现代药物发现中的重大挑战。因此，在本领域中仍然存在对于具有允许抑制剂在治疗应 用中使用的物理和药学特性的IAP抑制剂的需要。本发明提供了设计以结合至IAP蛋白并 且抑制IAP蛋白活性的化合物。
[0011] 发明概沐 普遍接受的是，癌细胞或其支持细胞不能响应于遗传损害或对细胞凋亡诱导物（例如 化疗剂和放射）的暴露而经历细胞凋亡是癌症发作和进展的主要因素。认为诱导癌细胞或 其支持细胞（例如肿瘤脉管系统中的新血管细胞）中的细胞凋亡是实际上当今实践中的所 有有效癌症治疗药和放射疗法的普遍作用机制。细胞不能经历细胞凋亡的一个原因是IAP 的表达和积累的增加。
[0012] 因此，本发明涉及IAP蛋白的抑制剂，涉及包含所述抑制剂的组合物，并且涉及在 其中IAP蛋白活性的抑制提供益处的病症和疾病的治疗性处理中使用所述抑制剂的方法。 本发明的化合物是IAP蛋白活化的有效抑制剂，并且诱导癌细胞的细胞凋亡。
[0013] 附图简沐 图1是平均肿瘤体积（mm3) vs.植入后天数的图，其显示裸鼠中的MDA-MB-231异种移 植模型中实施例2和24的抗肿瘤活性。
[0014] 更具体地，本发明涉及结构式（I)的化合物：
【主权项】
1. 具有以下结构的化合物
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
2. 权利要求1的化合物，其中B环是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基。
14. 药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体或媒介物。
15. 组合物，其包含（a)权利要求1的化合物，（b)可用于治疗其中IAP蛋白的抑制提 供益处的疾病或病症的第二治疗剂，和（c)任选的赋形剂和/或药学上可接受的载体。
16. 权利要求15的组合物，其中所述第二治疗剂包含可用于治疗癌症的化疗剂。
17. 治疗其中IAP蛋白的抑制提供益处的疾病或病症的方法，其包括向有需要的个体 施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
18. 权利要求17的方法，其进一步包括施用治疗有效量的可用于治疗所述疾病或病症 的第二治疗剂。
19. 权利要求18的方法，其中同时施用权利要求1的化合物和所述第二治疗剂。
20. 权利要求18的方法，其中分开施用权利要求1的化合物和所述第二治疗剂。
21. 权利要求17的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
22. 权利要求18的方法，其中所述疾病是癌症，且所述第二治疗剂是化疗剂和放射中 的一种或多种。
23. 权利要求18的方法，其中所述疾病是癌症，且所述第二治疗剂选自第[0097]段和 第[0116]至[0122]段公开的药剂。
24. 权利要求18的方法，其中所述第二治疗剂包括放射，且所述放射任选与放射增敏 剂和/或本文中第[0113]至[0115]段中公开的治疗剂结合施用。
25. 权利要求21的方法，其中所述癌症选自本文中第[0094]至[0095]段中公开的癌 症。
26. 权利要求18的方法，其中从单一组合物施用权利要求1的化合物和所述第二治疗 剂。
27. 权利要求18的方法，其中从分开组合物施用权利要求1的化合物和所述第二治疗 剂。
28. 权利要求18的方法，其中在所述第二治疗剂之前施用权利要求1的化合物。
29. 权利要求18的方法，其中在所述第二治疗剂之后施用权利要求1的化合物。
30. 权利要求17的方法，其中所述疾病或病症选自：T和B细胞介导的自身免疫性疾 病；炎性疾病；感染；过度增殖性疾病；AIDS;退化性病症；血管疾病；等，在一些实施方案 中，适用于用本发明的组合物和方法治疗的感染包括，但不限于，由病毒、细菌、真菌、支原 体、朊病毒等引起的感染。
31. 权利要求30的方法，其中所述疾病或病症选自：自身免疫性溶血性贫血、自身免疫 性肝炎、贝格尔病或IgA肾病、口炎性腹泻、慢性疲乏综合征、克罗恩病、皮肌炎、纤维肌痛、 移植物抗宿主病、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、特发性血小板减少性紫癜、扁平苔癣、多发性 硬化、重症肌无力、银肩病、风湿热、风湿性关节炎、硬皮病、斯耶格伦综合征、系统性红斑狼 疮、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、白癜风等。
32. 权利要求30的方法，其进一步包括施用治疗有效量的可用于治疗所述疾病或病症 的第二治疗剂。
【专利摘要】公开了IAP蛋白的抑制剂和含有其的组合物。还公开了使用IAP蛋白抑制剂治疗其中IAP蛋白的抑制提供益处的疾病和病症如癌症的方法。
【IPC分类】A61K31-395, A61P35-00, C07D487-04
【公开号】CN104718209
【申请号】CN201380055219
【发明人】S.王, R.盛, H.孙, L.刘, J.卢, D.麦凯克恩
【申请人】密执安大学评议会
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2013年8月16日
【公告号】CA2882496A1, EP2888265A1, US8883771, US20140057924, WO2014031487A1, WO2014031487A8