一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，包括以下步骤：将4-氯二苯甲醇与2-氯乙醇在苯类有机溶剂中进行亲核取代反应，得到中间产物；将所述中间产物与哌啶反应，得到外消旋氯哌斯汀；采用拆分剂对所述外消旋氯哌斯汀在脂肪醇类溶剂中拆分，得到左旋氯哌斯汀；将所述左旋氯哌斯汀与芬地柞酸进行成盐反应，得到左旋氯哌斯汀芬地柞酸；所述拆分剂为L-(-)-二R取代苯甲酰酒石酸，R为烷基、烷氧基、-Cl、-F、-Br或-H。本发明提供的方法在脂肪醇类溶剂中，以L-(-)-二R取代苯甲酰酒石酸为拆分剂对外消旋氯哌斯汀进行拆分，拆分收率高，使得到的左旋氯哌斯汀芬地柞酸具有较高的光学纯度，且具有较高的产品收率。
【专利说明】一种左旋氯脈斯汀芬地作酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学药物合成【技术领域】，尤其涉及左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 外消旋氯哌斯汀本身就具有良好的生物活性和药物活性，为中枢性镇咳药，主要 抑制咳嗽中枢而镇咳，也有微弱的抗组胺作用，无成瘾性及耐受性，临床上用于上呼吸道感 染引起的咳嗽。而左旋氯哌斯汀芬地柞酸在临床上药物活性表现更高，疗效作用是外消旋 氯哌斯汀的多倍，基本无副作用，尤其可以用作儿童用药，所以本产品市场需求大，前景很 好。
[0003]目前，已知的左旋氯哌斯汀芬地柞酸制备方法主要有：如以外消旋的4-氯二苯甲 醇为起始原料，经邻苯二甲酸酐酯化、拆分、游离，再跟氯乙醇发生醚化反应，然后与哌嗪反 应，最后与芬地柞酸成盐制得目标化合物。这种方法一般马钱子碱和二甲基马钱子碱拆分， 或用L_(+)_酒石酸直接拆分。但是以马钱子碱和二甲基马钱子碱作为拆分剂的，拆分收率 只有20%左右，导致产品成本昂贵；用D-酒石酸直接拆分外消旋氯哌斯汀，得到左旋氯哌 斯汀光学纯度不高，拆分收率低，产品质量不合格。这些均不利于产品的工业化生产；
[0004] 1997年欧洲专利EP0894794A公开了一种制备左旋氯哌斯汀芬地柞酸的方法，以 外消旋的4-氯二苯甲醇为起始原料，经琥珀酸酐酯化、无水奎宁拆分、游离，然后与N-氯乙 基哌啶反应制得目标化合物。该方法避免了剧毒的马钱子碱和二甲基马钱子碱的使用，但 是拆分过程析晶出来的不是所要的L-琥珀酸单-4-氯二苯甲酯奎宁盐，而是异构体D-琥 珀酸单-4-氯二苯甲酯奎宁盐，需要的L-琥珀酸单-4-氯二苯甲酯奎宁盐在拆分母液中， 从而导致需要的产品不易得到，而且不能保证产品的光学纯度，拆分收率很低，这些均增加 了产品工业化的难度。
[0005] 为了提高制备的左旋氯哌斯汀芬地柞酸的光学纯度，中国专利CN102336723A和 CN103601701A公开了合成左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，首先不对称合成左旋4-氯 二苯甲醇，再与N-(2-氯乙基）哌啶盐酸盐反应制得左旋氯哌斯汀，最后与芬地柞酸反应制 得左旋氯哌斯汀芬地柞酸。该方法得到的左旋氯哌斯汀芬地柞酸有光学纯度较高的优点， 但是制备过程的总收率低。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，本发明提供的方 法拆分收率高，且制备得到的左旋氯哌斯汀芬地柞酸光学纯度高。
[0007] 本发明提供了一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，包括以下步骤：
[0008] 采用拆分剂对外消旋氯哌斯汀在脂肪醇类溶剂中拆分，得到左旋氯哌斯汀，所述 拆分剂为L-(-)-二R取代苯甲酰酒石酸，所述R为烷基、烷氧基、-Cl、-F、-Br或-H;
[0009] 将所述左旋氯哌斯汀与芬地柞酸进行成盐反应，得到左旋氯哌斯汀芬地柞酸。
[0010] 优选的，所述R为碳原子数为1?20的烷基、碳原子数为1?20的烷氧 基、_C1、-F、-Br或-H0
[0011] 优选的，所述外消旋氯哌斯汀与所述拆分剂的摩尔比为1: (〇. 1?10)。
[0012]优选的，所述拆分的温度为50°C?80°C ;
[0013] 所述拆分的时间为Ih?3h。
[0014] 优选的，所述脂肪醇类溶剂为碳原子数为1?6脂肪醇类化合物。
[0015] 优选的，所述外消旋氯哌斯汀与所述脂肪醇类溶剂的质量比为1: (1?10)。
[0016] 优选的，所述外消旋氯哌斯汀的制备方法包括以下步骤：
[0017] 将4-氯二苯甲醇与2-氯乙醇在苯类有机溶剂中进行亲核取代反应，得到中间产 物；
[0018] 将所述中间产物与哌啶反应，得到外消旋氯哌斯汀。
[0019] 优选的，所述亲核取代反应的温度为80°C?IKTC ;
[0020] 所述亲核取代反应的时间为4h?8h;
[0021] 所述亲核取代反应的pH值< 2。
[0022] 优选的，所述中间产物与哌啶反应的温度为90°C?KKTC;
[0023] 所述中间产物与哌啶反应的时间为12h?16h。
[0024] 优选的，所述成盐反应在回流状态下进行；
[0025] 所述成盐反应的时间为Ih?3h。
[0026] 本发明提供了一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，包括以下步骤：采用拆分 剂对外消旋氯哌斯汀在脂肪醇类溶剂中拆分，得到左旋氯哌斯汀，所述拆分剂为L-(-)_二 R取代苯甲酰酒石酸，R为烷基、烷氧基、-Cl、-F、-Br或-H;将所述左旋氯哌斯汀与芬地柞 酸进行成盐反应，得到左旋氯哌斯汀芬地柞酸。本发明提供的方法在脂肪醇类溶剂中，以 L- (_)-二R取代苯甲酰酒石酸为拆分剂对外消旋氯哌斯汀进行拆分，拆分收率高，使得到 的左旋氯哌斯汀芬地柞酸具有光学纯度高，且具有产品收率高。实验结果表明，本发明提 供的方法制备得到的左旋氯哌斯汀芬地柞酸的光学纯度e.e%值在99%以上，产品收率在 95%以上。
[0027] 另外，本发明在对外消旋氯哌斯汀进行拆分时用到的拆分剂和脂肪醇类溶剂可重 复套用，降低了成本，减少了三废污染，且用到的拆分剂和脂肪醇类溶剂毒性小对操作人员 的健康和环境有益；而且本发明提供的方法反应条件温和，操作简单，安全性高，适合工业 生产。
【专利附图】
【附图说明】
[0028] 图1为本发明实施例1得到的左旋氯哌斯汀HPLC图谱；
[0029] 图2为本发明实施例1得到的左旋氯哌斯汀的质谱图；
[0030] 图3为本发明实施例1得到的左旋氯哌斯汀的核磁共振碳谱图；
[0031] 图4为本发明实施例1得到的左旋氯哌斯汀的核磁共振氢谱图；
[0032] 图5为本发明实施例1得到的左旋氯哌斯汀芬地柞酸HPLC图谱；
[0033] 图6为本发明实施例1得到的左旋氯哌斯汀芬地柞酸水解后得到的左旋氯哌斯汀 质谱图；
[0034] 图7为本发明实施例1得到的左旋氯哌斯汀芬地柞酸水解后得到的芬地柞酸质谱 图；
[0035] 图8为本发明实施例1得到的左旋氯哌斯汀芬地柞酸的核磁共振碳谱图；
[0036] 图9为本发明实施例1得到的左旋氯哌斯汀芬地柞酸的核磁共振氢谱图。
【具体实施方式】
[0037] 本发明提供了一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，包括以下步骤：
[0038] 采用拆分剂对外消旋氯哌斯汀在脂肪醇类溶剂中拆分，得到左旋氯哌斯汀，所述 拆分剂为L-(-)-二R取代苯甲酰酒石酸，所述R为烷基、烷氧基、-Cl、-F、-Br或-H;
[0039] 将所述左旋氯哌斯汀与芬地柞酸进行成盐反应，得到左旋氯哌斯汀芬地柞酸。
[0040] 本发明提供的方法在脂肪醇类溶剂中，以L-㈠-二R取代苯甲酰酒石酸为拆分剂 对外消旋氯哌斯汀进行拆分，拆分收率高，使得到的左旋氯哌斯汀芬地柞酸具有光学纯度 商，且具有广品收率商。
[0041] 另外，本发明在对外消旋氯哌斯汀进行拆分时用到的拆分剂和脂肪醇类溶剂可重 复套用，降低了成本，减少了三废污染，且用到的拆分剂和脂肪醇类溶剂毒性小对操作人员 的健康和环境有益；而且本发明提供的方法反应条件温和，操作简单，安全性高，适合工业 生产。
[0042] 本发明采用拆分剂对所述外消旋氯哌斯汀在脂肪醇类溶剂中拆分，得到左旋氯哌 斯汀，所述拆分剂为L-(-)-二R取代苯甲酰酒石酸，所述R为烷基、烷氧基、-Cl、-F、-Br 或-H。本发明对所述外消旋氯哌斯汀的来源没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的 外消旋氯哌斯汀的市售商品，或采用本领域技术人员熟知的外消旋氯哌斯汀的制备方法自 行制备均可。在本发明中，所述外消旋氯哌斯汀的制备方法优选包括以下步骤：
[0043] 将4-氯二苯甲醇与2-氯乙醇在苯类有机溶剂中进行亲核取代反应，得到中间产 物；
[0044] 将所述中间产物与哌啶反应，得到外消旋氯哌斯汀。
[0045] 本发明将4-氯二苯甲醇与2-氯乙醇在苯类有机溶剂中进行亲核取代反应，得到 中间产物。在本发明中，所述4-氯二苯甲醇与2-氯乙醇的反应过程如式I所示：
【权利要求】
1. 一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，包括以下步骤： 采用拆分剂对外消旋氯哌斯汀在脂肪醇类溶剂中拆分，得到左旋氯哌斯汀，所述拆分 剂为L-(-)-二R取代苯甲酰酒石酸，所述R为烷基、烷氧基、-Cl、-F、-Br或-H ; 将所述左旋氯哌斯汀与芬地柞酸进行成盐反应，得到左旋氯哌斯汀芬地柞酸。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R为碳原子数为1?20的烷基、 碳原子数为1?20的烷氧基、-Cl、-F、-Br或-H。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述外消旋氯哌斯汀与所述拆分剂 的摩尔比为1: (0. 1?10)。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述拆分的温度为50°C?80°C ; 所述拆分的时间为lh?3h。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脂肪醇类溶剂为碳原子数为1? 6脂肪醇类化合物。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述外消旋氯哌斯汀与所述脂肪醇 类溶剂的质量比为1:(1?10)。
7. 根据权利要求1?6任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述外消旋氯哌斯汀的 制备方法包括以下步骤： 将4-氯二苯甲醇与2-氯乙醇在苯类有机溶剂中进行亲核取代反应，得到中间产物； 将所述中间产物与哌啶反应，得到外消旋氯哌斯汀。
8. 根据权利要求7任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述亲核取代反应的温度 为 80°C?110°C ; 所述亲核取代反应的时间为4h?8h ; 所述亲核取代反应的pH值< 2。
9. 根据权利要求7任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述中间产物与哌啶反应 的温度为90°C?100°C ; 所述中间产物与哌啶反应的时间为12h?16h。
10. 根据权利要求1任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述成盐反应在回流状态 下进行； 所述成盐反应的时间为lh?3h。
【文档编号】C07D295/088GK104327014SQ201410665501
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年11月14日 优先权日:2014年11月14日
【发明者】陶文潘, 潘文驰, 潘兴长, 罗泳萍, 樊希祥 申请人:重庆市恒安化工有限公司