专利名称：一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法
技术领域：
本发明属于化学药物合成领域，尤其涉及一种化合物左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法。
背景技术：
外消旋的氯哌斯汀本身就具有良好的生物活性和药物活性，为中枢性镇咳药，主要抑制咳嗽中枢而镇咳，也有微弱的抗组胺作用，无成瘾性及耐受性，临床上用于上呼吸道感染引起的咳嗽。而左旋氯哌斯汀芬地柞酸在临床上药物活性表现更高，疗效作用是外消旋氯哌斯汀的多倍，基本无副作用，尤其可以用作儿童用药，所以本产品市场需求大，前景很好。目前，已知的左旋氯哌斯汀芬地柞酸制备方法主要有1)以外消旋的4-氯二苯甲醇为起始原料，经邻苯二甲酸酐酯化、马钱子碱、二甲基马钱子碱拆分、游离，再跟氯乙醇发生醚化反应，然后与哌嗪反应，最后与芬地柞酸成盐制得目标化合物(I )；另外还介绍了一种方法，用L-(+)-酒石酸直接拆分外消旋的氯哌斯汀，后经游离、与芬地柞酸成盐制得目标化合物(I )；(专利EP0385491，1989.03.03)。具体合成路线如下
权利要求
1.一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，其特征在于以4-氯苯甲醛为起始原料， 在手性配体(R)-DPP-H8-binol和催化剂作用下与苯基格氏试剂反应，直接制得左旋4-氯二苯甲醇 ’左旋4-氯二苯甲醇再与N-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐反应制得左旋氯哌斯汀 Base ；最后左旋氯哌斯汀Base与芬地柞酸成盐制得左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐。
2.根据权利要求1所述一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，其特征在于所述手性配体(R)-DPP-H8-binol的制得，以(R)-binol为起始原料，还原制得(R)-H8-binol，再以甲基化试剂进行羟基保护、溴代，与3，5_ 二苯基苯硼酸反应，最后脱甲基保护得到。
3.根据权利要求2所述一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，其特征在于所述 (R)-binol还原制得(R)-H8-binol过程中添加贵金属钯碳、钌碳、氧化钼为催化剂，所述甲基化试剂为碘甲烷、碳酸二甲酯或硫酸二甲酯；进行羟基保护时，溴代反应原料为溴素，溴代产物与3，5-二苯基苯硼酸反应的摩尔配比为1 1 1 3;脱甲基保护原料为三溴化硼、氢氧化钠或氢氧化钾。
4.根据权利要求1或2所述一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，其特征在于所述左旋4-氯二苯甲醇的制得，先由钛酸异丙酯、二氯甲烷、苯基格氏试剂乙醚溶液反应制得机钛试剂；再将机钛试剂加入手性配体(R)-DPP-H8-binol、4-氯苯甲醛、钛酸异丙酯和二氯甲烷的混合溶液中反应得到。
5.根据权利要求4所述一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，其特征在于所述左旋4-氯二苯甲醇的制得中，4-氯苯甲醛苯基格氏试剂钛酸异丙酯手性配体 (R)-DPP-H8-binoll 的摩尔比为 0. 01 0. 1 0. 01 1 1 2，反应温度 _80°C到 50°C。
6.根据权利要求1或2所述一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，其特征在于所述左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制得，先将左旋4-氯二苯甲醇、N-(2-氯乙基)_哌啶盐酸盐和甲苯冰水冷却，然后加入氢氧化钠反应得到。
7.根据权利要求6所述一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，其特征在于所述左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制得中，左旋4-氯二苯甲醇N-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐摩尔比为1 1. 0 1. 5。
8.根据权利要求1或2所述一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，其特征在于所述左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制得，由左旋4-氯二苯甲醇和芬地柞酸在丙酮、甲醇或乙醇溶剂里反应得到。
9.根据权利要求8所述一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，其特征在于所述左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制得中，左旋4-氯二苯甲醇芬地柞酸的摩尔比为 1.0 0.95 1. 1，反应温度为0°C到85°C。
全文摘要
本发明公开了一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，不经过拆分，直接不对称合成得到左旋的4-氯二苯甲醇，再与N-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐反应制得左旋氯哌斯汀，最后与芬地柞酸成盐制得目标化合物。由于不对称合成基本上是定向反应，理论收率可达100％，实际收率可达95％以上，不像拆分理论上只有50％，实际拆分结果只有30％左右，光学纯度e.e％值可达99％以上，另外所得手性配体可以重复套用，达到一劳永逸的效果，从而简化了操作、大大降低了成本、减少了三废污染；保护了操作人员的健康和对环境的污染，适合工业化生产。
文档编号C07C65/40GK102336723SQ20111034366
公开日2012年2月1日 申请日期2011年11月3日 优先权日2011年11月3日
发明者林国跃, 舒坤, 陈晓朋, 颜伟伟 申请人:重庆威尔德·浩瑞医药化工有限公司