盐酸阿罗洛尔的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种新的盐酸阿罗洛尔的制备方法，包括：（1）制备2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑；（2）将上述2-[2,3-环氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑溶解到无水乙醇中，加入叔丁胺，回流反应得到阿罗洛尔；（3）将上述阿罗洛尔溶解到二甲基亚砜中加浓盐酸成盐生成盐酸阿罗洛尔。本发明的生产周期短，工艺简单，收率高，安全可靠，本发明得到的盐酸阿罗洛尔的纯度高。
【专利说明】盐酸阿罗洛尔的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于治疗高血压及心绞痛药物的制备领域，特别涉及盐酸阿罗洛尔的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸阿罗洛尔由日本住友制药株式会社研发，1985年首次在日本上市。盐酸阿罗 洛尔被称为第4代0受体阻滞剂，是0受体阻滞剂的一线药物。临床主要用于治疗轻至 中度原发性高血压和心绞痛等。本品是一种选择性3 1-肾上腺素受体拮抗剂，兼有微弱的 a1-肾上腺受体阻滞作用，可在降压的同时抑制a_肾上腺素受体兴奋，降低交感神经的 张力，降压效果更理想，更适用于青少年高血压的治疗。
[0003] 专利EP0021840、US4130566均涉及了盐酸阿罗洛尔的制备，但以5-( 2-巯 基-4-噻唑基）-2-噻吩甲酰胺为原料获得盐酸阿罗洛尔的具体工艺并没有公布。2014年 公开的CN103626750专利报道以5- ( 2-巯基-4-噻唑基）-2-噻吩甲酰胺为原料，环氧化 缩合一步中后处理使工艺周期较长，且阿罗洛尔粗品直接成盐一步，由于氨解后残留的叔 丁胺的助溶作用会导致收率很低；该专利成盐采用通入氯化氢气体，对设备要求较高。国内 文献报道用5-( 2-巯基-4-噻唑基）-2-噻吩甲酰胺为原料，经过环氧化缩合、胺化、成盐 三步，在第一步中乙酸乙酯萃取、回收溶剂，工艺繁琐，且收率较低；第三步使用乙酸乙酯重 结晶，所需溶剂量大，不适合工业放大，另一方面收率低，且产品纯度不够(见文献：刘洪彬， 唐珲，吉庆刚，等.盐酸阿罗洛尔的合成[刀.中国医药工业杂志，2011，42 (9):641-644.)。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题是提供一种盐酸阿罗洛尔的制备方法，该方法生产周 期短，工艺简单，收率高，得到的产品纯度高，可达99. 95%，适用于工业化生产。
[0005] 本发明的提供的技术方案为： 一种如式I所示的盐酸阿罗洛尔的制备方法，
【权利要求】
1. 一种如式I所示的盐酸阿罗洛尔的制备方法，
其特征在于包括如下步骤： (1) 将碳酸氢钠溶解于水中，向其中缓慢加入如式II所示的5-(2-巯基-4-噻唑 基）-2-噻吩甲酰胺，搅拌，加入环氧氯丙烷反应:T6h，抽滤，所得粗品用甲基叔丁基醚打浆 过滤，得淡黄色固体，干燥，得到如式III所示的2-[2, 3-环氧丙基-4- (5-氨基甲酰-2-噻 吩基）]噻唑，其中，所述5-(2-巯基-4-噻唑基）-2-噻吩甲酰胺和碳酸氢钠的摩尔比为 1:1~2,5-(2-巯基-4-噻唑基）-2-噻吩甲酰胺与环氧氯丙烷的摩尔比为1:1~3;
(2) 将步骤（1)所得的2-[2, 3-环氧丙基-4- (5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑和叔 丁胺溶解于无水乙醇中，回流，反应液浓缩去除无水乙醇，残余物加丙酮回流2(T40 min， 再加入甲苯打浆1~3 h，减压去除丙酮，抽滤，干燥得到如式IV所示的阿罗洛尔，其中，所述 2_[2, 3-环氧丙基-4- (5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑和叔丁胺摩尔比为1:3飞；
(3) 将步骤（2)所得的阿罗洛尔溶解到二甲基亚砜中，加入浓盐酸，搅拌5~20 min，缓 慢加入丙酮，搅拌2~5h，抽滤，干燥，得到白色固体，即为盐酸阿罗洛尔粗品，所得的盐酸阿 罗洛尔粗品用二甲基亚砜溶解，加入丙酮重结晶，得到盐酸阿罗洛尔纯品，其中，所述阿罗 洛尔与盐酸的摩尔比为I :1~1. 5,所述阿罗洛尔与二甲基亚砜的质量体积比为1: 2~4，单 位g/ml，所述阿罗洛尔与丙酮的质量体积比为1:8~12,单位g/ml。
2. 根据权利要求1所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤（1)所述反应温 度为20?4(TC。
3. 根据权利要求1所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤（1)中加入 5-(2-巯基-4-噻唑基）-2-噻吩甲酰胺后的搅拌时间为2(T60min，优选2(T40min。
4. 根据权利要求1所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤（2)中所述减压 去除丙酮的操作温度为45~55°C。
5. 根据权利要求1所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤（2)中所述无水 乙醇回流和浓缩去除无水乙醇的温度为7(T80°C。
6. 根据权利要求1所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤（2)中无水乙醇 回流的时间为14~20 h。
7. 根据权利要求1所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤（3)中加入丙酮 后搅拌时控制温度为-kTktc。
8. 根据权利要求1所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤（3)中重结晶的 温度为_l(Tl〇°C。
9. 根据权利要求1~7中任一项所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤（2) 中丙酮的加入量为2-[2, 3-环氧丙基-4- (5-氨基甲酰-2-噻吩基)]噻唑的3~5倍，单位 g/mL〇
10. 根据权利要求r7中任一项所述的盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤 (2)中甲苯加入量为2-[2, 3-环氧丙基-4- (5-氨基甲酰-2-噻吩基)]噻唑的6~10倍，单 位 g/mL。
【文档编号】C07D417/04GK104356126SQ201410684379
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年11月25日 优先权日:2014年11月25日
【发明者】姚军, 安丹 申请人:河北科技大学