含氧杂环化合物的制作方法

专利名称：含氧杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有磷酸二酯酶(PDE)IV阻碍作用的含氧杂环化合物，该化合物作为下列疾病的治疗药非常有用，这些疾病包括支气管哮喘、过敏性鼻炎、肾炎等炎症过敏性疾病；风湿病、多发性硬化病、克隆氏病(节段性肠炎)、干癣、全身性红斑狼疮等自身免疫性疾病；抑郁症、健忘症、痴呆症等中枢神经性系统疾病；心功能不全、休克、脑血管障碍等引起的伴随有缺血性再回流的内脏器官障碍；抗胰岛素性糖尿病、创伤及艾滋病等。
目前已知许多激素或神经传递物质的作用是通过使细胞内的第二信使如3’，5’-环腺苷一磷酸(cAMP)或3’，5’-环鸟苷一磷酸(cGMP)的浓度增加来表达的。cAMP及cGMP在细胞内的浓度受其生成及分解所控制，这种分解是利用PDE来进行的。因此阻碍PDE会导致上述细胞内第二信使的浓度增加。目前已知PDE有7种同功酶存在，作为同功酶选择性的PDE阻碍剂，期待它能够基于该同功酶的生理定义及同功酶在生物体内的分布来发挥其药理效果(TiPS，1990，11，150，Tips，1991，12，19)。
另外还已知如果使炎症性白细胞的细胞内cAMP增加，则可以抑制这些白细胞的活化，白细胞活化会导致以肿瘤坏死因子(TNF)为首的炎症性细胞分裂素的分泌，出现细胞间粘着分子(ICAM)等细胞粘合分子以及随之产生细胞浸润[J.Mol.Cell.Cardiol.，1989，12，(Suppl.II)，S61]。
已知如果使气管平滑肌细胞内的cAMP浓度上升，则可以抑制平滑肌的收缩(T.J.Torphy in Directions for new Anti-Asthma Drugs，eds S.R.O’Donell and C.G.A.Persson，1988，37，Birkhauser-Verlag)。气管平滑肌的收缩是支气管哮喘的主要病症。在发生心肌缺血等缺血性再回流脏器障碍时，在病变部位发现有中性白细胞等炎症性白细胞的浸润。已知在这些炎症性细胞或气管平滑肌细胞中，主要是IV型的PDE(PDE IV)与cAMP的分解有关。因此可以期待PDE IV选择性阻碍剂对炎症性疾病、气管闭塞性疾病以及缺血性疾病具有治疗及/或预防效果。
另外，因为PDE IV阻碍剂是通过使cAMP增加来抑制TNFα、白介素等炎症性细胞分裂素的分泌，所以可以期待通过这些细胞分裂素来防止传播的炎症反应的进展迁延化。例如有报告说TNFα使肌肉及脂肪细胞的胰岛素受体的磷酸化机构降低，是造成抗胰岛素性糖尿病的一个原因(J.Clin，Invest.，1994，94，1543-1549)。同样，TNFα还与风湿病、多发性硬化病、克隆氏病等自身免疫性疾病的发病进展有关，这样也就暗示了PDEIV阻碍剂对上述这些疾病可能会有效(Nature Medicine，1995，1，211-214及同244-248)。
另外，还有报告说使cAMP增加的药物能够促进创伤的治愈〔日本药理学会第68回年会(名古屋)演题P3-116、1995年〕。
在以下各公报中记载了具有邻苯二酚结构的PDE IV选择性阻碍剂，WO96-00218、WO96-00215、WO95-35285、WO95-35284、WO95-35283、WO95-35281、WO95-28926、WO95-27692、WO95-24381、WO95-22520、WO95-20578、WO95-17399、WO95-17392、WO95-14681、WO95-14680、WO95-14667、WO95-09837、WO95-09836、WO95-09627、WO95-09624、WO95-09623、WO95-08534、WO95-04046、WO95-04045、WO95-03794、WO95-01338、WO95-00516、WO95-00139、US5461056、EP0685479、EP0685475、EP0685474、EP0671389、WO93-25517、WO94-25437、EP623607、WO94-20446、WO94-20455、WO94-14800、WO94-14742、WO94-12461、WO94-10118、WO94-02465、WO93-19751、WO93-19750、WO93-19749、WO93-19748、WO93-19747、WO93-18024、WO93-15048、WO93-07141、特开平5-117239、WO92-19594及EP497564。
另外，还报告了具有苯并呋喃结构并且具有PDE IV阻碍活性的化合物(Bioorganic Med.Chem.Lett.，1994，14，1855-1860，EP-685479，WO96-03399)。
迄今为止，苯并呋喃衍生物在产业上非常有用，记载有很多作为生产原料中间体、发光元件、农药、驱虫剂、医药等的专利。
在J.Med.Chem.，1988，31，84-91、特开昭61-50977、特开昭61-126061、特开昭61-143371及特开昭62-230760中记载了具有羧基或四唑基的苯并呋喃衍生物、苯并吡喃衍生物及苯并二噁茂衍生物，这些物质具有白三烯拮抗作用、磷脂酶阻碍作用、5α还原酶阻碍作用、醛还原酶阻碍作用等。
在WO92-01681及WO92-12144中记载了具有酰基CoA乙酰转移酶(ACAT)阻碍作用的苯并呋喃衍生物及苯并吡喃衍生物。
在WO93-01169中记载了具有タキキニン拮抗作用的苯并呋喃衍生物。
在EP307172及US4910193中记载了具有5-羟色胺(5HT)3受体拮抗作用的苯并呋喃衍生物。
本发明涉及以通式(I)表示的含氧杂环化合物及其药理学上可接受的盐，
{式中，R1及R2相同或不同地表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、芳烷基、氰基或-(CH2)n-E1-CO-G1[式中，E1表示连接键、O或NH，G1表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、芳烷基、OR6(式中，R6表示氢原子、低级烷基、环烷基、多环烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基或芳烷基)或NR7R8(式中，R7及R8相同或不同地表示氢原子、低级烷基、环烷基、多环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代芳族杂环基、取代或非取代芳烷基或杂芳基烷基，或R7及R8一起表示含有N原子形成的取代或非取代杂环基)，n表示0-4的整数]，或R1和R2与邻接的碳原子一起表示饱和碳环，或R2与后述的R11或R13一起表示单键；R3表示氢原子、苯基或卤原子；R4表示羟基或取代或非取代的低级烷氧基；A表示-C(R9)(R10)-(式中，R9及R10相同或不同地表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基或多环烷基)或表示O；B表示O、NR11[式中，R11表示氢原子、低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、芳烷基或-(CH2)m-E2-CO-G2(式中，E2、G2以及m与上述的E1、G1以及n定义相同)、或者R11与R2一起表示单键]、-C(R12)(R13)-[式中，R12以及R13相同或不同地表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、芳烷基、氰基或-(CH2)p-E3-CO-G3(式中，E3、G3以及p与上述E1、G1以及n定义相同)，或R13与R2一起表示单键，或R13与R2与和它们相邻的两个碳原子一起表示饱和碳环]、-C(R14)(R15)-C(R16)(R17)-[式中，R14以及R15相同或不同地表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、芳烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基，或R14与R15一起表示O，R16以及R17相同或不同地表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、芳烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基，或R17与R15一起表示单键，或R17与R15与和它们相邻的两个碳原子一起表示饱和碳环]；D表示①-C(R18)(R19)-X-[式中，R18表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、羟基、取代或非取代低级烷氧基或低级烷酰氧基，R19表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、羟基、取代或非取代低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级烷酰基、环烷酰基、低级烷氧羰基或氰基，或R18与R19一起表示O、S或NR20(R20表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、羟基、取代或非取代低级烷氧基或低级烷酰氧基)，X表示-C(R21)(R22)-(式中，R21以及R22相同或不同地表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、低级烷酰基、环烷酰基、低级烷氧羰基或氰基)或S，或R1以及R2在上述定义中除同时表示取代或非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基或环链烯基的情况以外，还表示NR23(式中，R23表示氢原子、低级烷基、环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代芳族杂环基或芳烷基)]、②-C(R19a)＝Y-[式中，R19a表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、羟基、取代或非取代低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级烷酰基、环烷酰基、低级烷氧羰基或氰基，Y表示-C(R24)-Z-(式中，R24表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、低级烷酰基、环烷酰基、低级烷氧羰基或氰基，或与R19a一起表示单键，Z表示CONH、CONHCH2或者键)或者N]、或③表示连接键，R5表示取代或非取代的芳基、取代或非取代芳族杂环基、环烷基、氧化吡啶、氰基或低级烷氧羰基}。
以下，将由通式(I)表示的化合物称为化合物(I)。对于其他通式序号的化合物也同样。
通式(I)的各基团的定义中，低级烷基以及低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、杂芳基烷基的低级烷基部分，包括碳原子数为1-8的直链或支链的如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等；环烷基以及环烷酰基的环烷基部分，包括碳原子数3-10的例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等；多环烷基包括碳原子数为4-12的例如二环[3.2.1]辛基、二环[4.3.2]十一烷基、金刚烷基、正金刚烷基等；低级链烯基包括碳原子数2-8的直链或支链的如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丁烯基、1-丁烯基、丁烯基、戊烯基、异戊二烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基等，环链烯基包括碳原子数4-10的例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、环癸烯基等。芳基包括苯基、萘基等，芳烷基包括碳原子数7-15的如苄基、苯乙基、二苯甲基、萘甲基等。芳族杂环基以及杂芳基烷基的杂芳基部分，包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻恩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘌呤基等。含N杂环基包括吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、高哌啶子基、高哌嗪基、四氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等，与相邻两个碳原子一起形成的饱和碳环包括碳原子数为3-10的如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷等。卤素表示氟、氯、溴、碘的原子。
作为取代低级烷基中的取代基，包括相同或不同的取代数为1-2的，例如环烷基，环烷基与上述定义相同。
作为取代芳基、取代芳族杂环基以及取代芳烷基中的取代基，包括相同或不同的取代数为1-3的例如低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、羧基、氨基羰基、三氟甲基、氨基、氰基、硝基、卤素等。低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、卤素等分别与上述定义相同。
作为含有N而形成的取代杂环基的取代基，包括相同或不同的取代数为1-3的例如低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基等。低级烷基、环烷基、芳基以及芳烷基分别与上述定义相同。
作为取代低级烷氧基中的取代基，包括相同或不同的取代数为1-3的例如卤素，卤素与上述定义相同。
化合物(I)的药理学上可接受的盐，包括药理学上可接受的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺盐等。
作为化合物(I)的药理学上可接受的酸加成盐如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等酸加成盐，醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐等有机酸盐，作为药理学上可接受的金属盐如钠盐、钾盐等碱金属盐、镁盐、钙盐等碱土金属盐、铝盐、锌盐等，作为药理学上可接受的铵盐例如有氨、四甲基铵等，作为药理学上可接受的有机胺盐例如有吗啉、吡啶等加成盐。
下面，对于化合物(I)的制造方法进行说明。制法1化合物(I)中的D为①-C(R18)(R19)-X-、R5为取代或非取代的芳基或取代或非取代的芳族杂环基的化合物(Ia)，可以由以下所示的制法1-1～1-13进行制造。
制法1-1化合物(Ia)中的X为-C(R21)(R22)-且R18与R19不一起表示O、S或NR20时的化合物(Iaa)，可以按以下的反应工序进行制造。
(式中，R5a表示R5定义中的取代或非取代的芳基或取代或非取代的芳族杂环基，R18a表示R18的定义中的氢原子、羟基、取代或非取代的低级烷氧基以及低级烷酰氧基以外的基团，并且不与R19一起表示O、S或NR20，R25表示取代或非取代的低级烷基或低级烷酰氧基，A、B、R1、R2、R3、R4、R19a、R21以及R22分别与上述定义相同)。
R25定义中的取代或非取代的低级烷基以及低级烷酰氧基，与上述的定义相同。
原料化合物(II)，按照公知的方法(J.Org.Chem.1987，52.4072，Org.Prep.Proced.Int.，1989，21，763，Synthesis，1978，886，Arzneim.-Forsch.，1971，21，204，WO93/18024，WO94/12461)、参考例记载的方法或者其他方法可以制得。另外，原料化合物(III)，可以为市售品，当为甲基吡啶衍生物时，可以按公知的方法(WO94/20455)制得。
化合物(Iaa)中的R18为羟基时的化合物(Iaa-a)，可以通过将化合物(III)在惰性溶剂中，于-100℃-室温之间的温度下用碱处理5分钟～10小时后，与原料化合物(II)在-100℃～所用溶剂的沸点温度间的温度下反应5分钟～30小时而制得。
作为碱例如有氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钾、氢化钠、氢化钾、丁基锂、二异丙基酰胺锂(LDA)、叔丁氧基钾、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、二环己基甲胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、二氮杂二环十一碳烯(DBU)、二氮杂二环壬烯(DBN)等。
作为惰性溶剂例如有四氢呋喃(THF)、二噁烷、乙醚、乙二醇、三甘醇、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)等。
化合物(Iaa)中的R18为氢原子的化合物(Iaa-b)，可以通过将化合物(Iaa-a)在催化剂量～过量的酸催化剂的存在或非存在下，在惰性溶剂中，于-100℃～所用溶剂的沸点温度间的温度下使用还原剂处理5分钟～48小时而制得。
作为酸催化剂例如有对甲苯磺酸、甲烷磺酸、盐酸、三氟乙酸、三氟化硼、氯化铝、氯化锡、四氯化钛、氯化锌、氯化铁等。
作为还原剂例如有三乙基硅烷、三丁基硅烷、二甲基苯基硅烷、三氯硅烷等。
作为惰性溶剂例如有THF、二噁烷、乙醚、乙二醇、三甘醇、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。
另外，化合物(Iaa-b)中的R22为氢原子的化合物(Iaa-ba)，可以通过将由后述方法(制法2-1)制得的化合物(Iba)在惰性溶剂中，于-100℃～所用溶剂的沸点温度间的温度下使用还原剂处理5分钟～30小时而制得，或者在催化剂存在下，在惰性溶剂中，通过在室温～所用溶剂的沸点温度间的温度下进行5分钟～30小时的加氢反应而制得。作为还原剂如硼氢化钠等，作为加氢反应的催化剂如钯/碳、钯、二氧化铂、拉奈镍等，作为惰性溶剂例如有THF、二噁烷、甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇等。
化合物(Iaa)中的R18表示R18定义中的氢原子、羟基、取代或非取代低级烷氧基以及低级烷酰氧基以外的基团，并且与R19不一起表示O、S或NR20时的化合物(Iaa-c)，可以通过将化合物(Iaa-a)与烷基(芳基)化剂在酸催化剂存在下，在惰性溶剂中，于-100℃～所用溶剂的沸点温度间的温度下反应5分钟～30小时而制得。
作为烷基(芳基)化剂，例如有各种溴化烷基或芳基镁、氯化烷基或芳基镁、碘化烷基或芳基镁、三烷基铝、四烷基钛、氯化二烷基钛、Tebbe试剂、三烷基甲硅烷腈等。
作为酸催化剂例如有三氟化硼、氯化铝、氯化锡、四氯化钛、氯化锌、氯化铁等。
作为惰性溶剂如THF、二噁烷、乙醚、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。
化合物(Iaa)中的R18表示取代或非取代的低级烷氧基或低级烷酰氧基的化合物(Iaa-d)，可以通过将化合物(Iaa-a)与化合物(IV)在酸催化剂存在下，在惰性溶剂中或非溶剂存在下，于-100℃～所用溶剂的沸点温度间的温度下反应5分钟～48小时而制得。
作为酸催化剂例如有对甲苯磺酸、甲烷磺酸、盐酸、硫酸、、醋酸、三氟乙酸等。
作为惰性溶剂例如有THF、二噁烷、乙醚、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、DMF、DMSO等。
制法1-2化合物(Ia)中的X为S且R18和R19不一起表示O、S或NR20的化合物(Iab)可以按照以下反应工序制造。
(式中R18b表示R18的定义中的羟基及取代或非取代的低级烷氧基及低级烷酰氧基以外的基团，并且不与R19一起表示O、S或NR20，A、B、R1、R2、R3、R4、R5a及R19a与上述定义相同)在化合物(V)中R18b为氢原子的化合物(Va)，可以通过将化合物(II)在惰性溶剂中利用还原剂在-100℃-所用溶剂的沸点之间的温度范围内处理5分钟-30小时得到。
作为还原剂例如有氢化铝锂、硼氢化钠等。
作为惰性溶剂例如有THF、二噁烷、乙醚、乙二醇、三甘醇、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。
在化合物(V)中，R18b为R18b的定义中的氢原子以外的基团的化合物(Vb)可以通过将化合物(II)与烷基(芳基)化剂在惰性溶剂中在-100℃-所用溶剂的沸点之间的温度范围内反应5分钟-30小时得到。
作为烷基(芳基)化剂，例如有各种溴化烷基或芳基镁、氯化烷基或芳基镁、碘化烷基或芳基镁、各种烷基或芳基锂等。
作为惰性溶剂例如有THF、二噁烷、乙醚、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。
化合物(Iab)是通过将化合物(V)在碱存在下，在惰性溶剂中例如与烷基或芳基磺酰氯在-20℃-0℃之间的温度下反应5分钟-5小时后，再与化合物(VI)在0℃-所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟-48小时得到。
碱例如可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、丁基锂、LDA、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、二环乙基甲基胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、DBU、DBN等。
作为烷基或芳基磺酰氯，例如有甲烷磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯等。
作为惰性溶剂，例如有THF、二噁烷、乙醚、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、DMF、DMSO等。
另外，化合物(Iab)可以通过将化合物(V)与化合物(VI)在酸催化剂的存在下，在惰性溶剂中，在-100℃-所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟-48小时得到。
作为酸催化剂，例如有对甲苯磺酸、甲烷磺酸、盐酸、三氟乙酸、三氟化硼、氯化铝、氯化锡、四氯化钛、氯化锌、氯化铁等。
作为惰性溶剂，例如有THF、二噁烷、乙醚、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。制法1-3在化合物(Ia)中，X为NR23且R18与R19不一起表示O、S或NR20的化合物(Iac)，可以按照以下的反应工序制造。
(式中，A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R18b、R19a、R23分别与上述定义相同。)化合物(Iac)可以使用化合物(VII)来代替化合物(VI)，按照制法1-2中记载的从化合物(V)及化合物(VI)制造化合物(Iab)的方法制得。制法1-4在化合物(Ia)中，D为-C(＝O)-C(R21)(R22)-的化合物(Iad)可以按照以下反应工序制造。
(式中，R1、R2、R3、R4、R5a、R21、R22与上述定义相同)。
化合物(Iad)是通过将化合物(Iaa-a)中的R19a为氢原子的化合物(Iaa-aa)在含水的惰性溶剂中，利用氧化剂，在0℃-所用溶剂的沸点之间的温度下处理5分钟-72小时得到。
作为氧化剂例如有二氧化锰、高锰酸钾、氯代铬酸吡啶鎓(PCC)、二铬酸吡啶鎓(PDC)等。
作为惰性溶剂，例如有THF、二噁烷、乙醚、乙二醇、三甘醇、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、丙酮、甲基乙烯基酮、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、DMF、DMSO等。制法1-5化合物(Iad)可以按照以下反应工序制造。
(式中，R26表示取代或非取代的低级烷基，A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R21、R22分别与上述定义相同。)R26的定义中的取代或非取代的低级烷基与上述定义相同。
化合物(Iad)可以使用原料化合物(II)中的R19为取代或非取代的低级烷氧基的化合物(IIa)，按照在制法1-1中记载的从化合物(II)与化合物(III)制造化合物(Iaa-a)的方法制得。制法1-6化合物(Iad)可以按照以下反应工序制造。
(式中，R21a及R22a表示R21及R22的定义中的低级烷酰基、环烷酰基、低级烷氧羰基及氰基以外的基团，A、B、R1、R2、R3、R4、R5a分别与上述定义相同。)原料化合物(VIII)可以按照参考例中记载的方法制造。
将化合物(VIII)与化合物(IX)在酸催化剂的存在下，在惰性溶剂中，在-100℃-所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟-30小时制得。
作为酸催化剂，例如有三氟化硼、氯化铝、氯化锡、四氯化钛、氯化锌、氯化铁等。
作为惰性溶剂，例如有THF、二噁烷、乙醚、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、苯、硝基苯、甲苯等。制法1-7在化合物(Ia)中的D为-C(＝O)-NR23的化合物(Iae)可以按照以下反应工序制造。
(式中，A、B、R1、R2、R3、R4、R5a、R23分别与上述定义相同。)可以利用原料化合物(II)中的R19为羟基的化合物(IIb)与化合物(VII)通过脱水缩合反应得到目的化合物(Iae)，为实现该目的可以采用第四版实验化学讲座9日本化学会编1992年(第22卷137-172页所记载的许多方法，例如首先将化合物(IIb)按以下方法制成酰氯，在根据需要的催化剂量-20当量的碱存在下，在惰性溶剂中，用1当量-过剩量的氯化亚硫酰、五氯化磷、草酰氯等在0℃-所用溶剂的沸点之间的温度下处理0.1-48小时，得到对应的酰氯。然后将得到的酰氯与0.5-50当量的化合物(VII)，根据需要在0.5当量-过剩量的碱的存在下，在惰性溶剂中，在0℃-所用溶剂的沸点之间的温度下，反应0.1小时-48小时，得到目的化合物(Iae)。
使用的碱与制法1-1中记载的化合物(Iaa-a)的制造方法中使用的碱相同。
作为惰性溶剂，例如有二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、THF、二噁烷、DMF、DMSO等。制法1-8在化合物(Ia)中的D为-C(＝O)-S的化合物(Iaf)可以按照以下反应工序制造。
(式中，A、B、R1、R2、R3、R4、R5a分别与上述定义相同。)化合物(Iaf)可以通过使用化合物(VI)替代化合物(VII)，按照制法1-7中记载的从化合物(IIc)及化合物(VII)制造化合物(Iae)的方法制得。制法1-9在化合物(Iae)中的R1或R11(或R13)中的任一个为-(CH2)n-CO-G1或-(CH2)m-CO-G2的化合物(Iae-a)可以按照以下的反应工序制造。
〔式中，Ga表示G1(或G2)的定义中的OR6(但R6为氢原子的情况除外)或NR7R8，R27表示羧基的保护基，A、B、R2、R3、R4、R5a、R23、n及m分别与上述定义相同。〕作为羧基的保护基，通常必须要能够对酰胺键选择性地脱保护后转换成羧基，可以使用在プロテクテイブグルフインオガニツクシンセシス(第二版グリン及ワツツ著ジヨンウイリアンドサン出版，1991)第5章中记载的物质。例如有甲基、乙基、叔丁基等取代或非取代的低级烷基、苄基、烯丙基、2-(三甲基烯丙基)乙基等的各种酯。
原料化合物(IIb-a)可以按照参考例中记载的方法得到。
化合物(X)可以通过使用化合物(IIb-a)和化合物(VII)按照制法1-7中记载的方法反应得到。
在化合物(Iae-a)中的G1(或G2)为羟基的化合物(Iae-aa)可以通过将化合物(X)，在催化剂量-过剩量的碱存在下，在含水的惰性溶剂中，在室温-所用溶剂的沸点温度下处理0.1-48小时得到。
作为碱可以使用制法1-7中例示的物质，惰性溶剂例如有THF、二噁烷、乙二醇、三甘醇、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇等。
化合物(Iae-a)中的G1(或G2)为G1(或G2)的定义中的OR6(但R6为氢原子的情况除外)或NR7R8的化合物(Iae-ab)，可以通过使用化合物(Iae-aa)和化合物Fa-H，按照制法1-7进行反应得到。制法1-10化合物(Iae-a)中的G1(或G2)为G1(或G2)定义中的取代或非取代的低级烷基、环烷基、多环烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基或芳烷基的化合物(Iae-ac)可以按照如下反应工序制造。
〔式中，R27a表示取代或非取代的低级烷基，Gb表示G1(或G2)的定义中的取代或非取代的低级烷基、环烷基、多环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳族杂环基或芳烷基，A、B、R2、R3、R4、R5a、R23、n及m分别与上述定义相同。〕R27a的定义中的取代或非取代的低级烷基与上述定义相同。
化合物(Iae-ac)可以通过将化合物(X)中R27为取代或非取代的低级烷基的化合物(Xa)与烷基(芳基)化剂(X)，有惰性溶剂中，在-100℃-所用溶剂的沸点之间的温度下，反应5分钟-30小时得到。
烷基(芳基)化剂例如有各种溴化烷基或芳基镁、氯化烷基或芳基镁、碘化烷基或芳基镁、各种烷基或芳基锂等。
惰性溶剂例如可以使用THF、二噁烷、乙醚、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。制法1-11化合物(Iae-ac)中R1或R11(或R13)中任一方为-CO-Gb的化合物(Iae-aca)可以按照如下的反应工序制造。
(式中，A、B、R2、R3、R4、R5a、R23及G6分别与上述定义相同。)化合物(Iae-aca)可以从化合物(Iae)中R1为氰基的化合物(Iae-b)按制法1-10制得。制法1-12化合物(Ia)中D为-C(＝S)-X的化合物(Iag)可以按照如下反应工序制造。
(式中，A、B、R1、R2、R3、R4、R5a、X分别与上述定义相同。)化合物(Iag)可以通过将化合物(Iad)、(Iae)或(Iaf)在惰性溶剂中，用五硫化磷或Lawesson试剂，在室温-所用溶剂的沸点之间的温度下，处理5分钟-72小时制得。
惰性溶剂例如有吡啶、THF、二噁烷、乙醚、乙二醇、三甘醇、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO等。制法1-13化合物(Ia)中D为-C(-N＝NR20)-CR21R22-的化合物(Iah)可以按照如下反应工序制造。
(式中，A、B、R1、R2、R3、R4、R5a、R20、R21a、R22a分别与上述定义相同。)
化合物(Iah)中R21a及R22a的定义中的低级烷酰基、环烷酰基、低级烷氧羰基及氰基以外的基团的化合物(Iah-a)，可以通过将化合物(Iad-a)与R20NH2在酸催化剂的存在或不存在下，在惰性溶剂中或无溶剂条件下，在室温-所用溶剂的沸点之间的温度下，反应5分钟-48小时而得到。
酸催化剂例如有对甲苯磺酸、甲烷磺酸、盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等。
惰性溶剂例如有THF、二噁烷、乙醚、乙二醇、三甘醇、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、DMF、DMSO、吡啶等。制法1-14化合物(I)中D为①-C(R18)(R19)-X-、R5为氧化吡啶的化合物(Ia’)可以按照如下的反应工序制造。
(式中，Da表示在D的定义中化合物(Iaa)、(Iad)、(Iae)中的D，A、B、R1、R2、R3、R4分别与上述定义相同。)化合物(Ia’)中D为D的定义中的化合物(Iaa)、(Iad)或(Iae)中的D的化合物(Ia’a)，可以通过将化合物(Iaa)、(Iad)或(Iae)在惰性溶剂中，利用氧化剂在室温-所用溶剂的沸点之间的温度下，处理5分钟-72小时得到。
惰性溶剂例如有二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO、乙酸等。
氧化剂例如有过乙酸、三氟过乙酸、间氯过苯甲酸、过氧化氢、过氧化苯甲酰、叔丁基氢过氧化物、叔戊基氢过氧化物等。制法2化合物(I)中D为②-C(R19a)＝Y-的化合物(Ib)可以按照如下所示的制法2-1-2-5制造。制法2-1化合物(Ib)中Y为-CR24、R5为取代或非取代芳基或取代或非取代芳族杂环基且R24与R19a不一起表示单键的化合物(Iba-a)，可以按照以下反应工序制造。
(式中，R19ab表示R19a的定义中的取代或非取代的低级烷氧基以外的基团，A、B、R1、R2、R3、R4、R5a、R19a、R24分别与上述定义相同。)化合物(Iaa-a)中R22为氢原子的化合物(Iaa-aa)，可以通过使用化合物(IIc)与化合物(III)中R22为氢原子的化合物(IIIa)，按照制法1-1中化合物(Iaa-a)的制造方法反应制造。另外，在R24为低级烷酰基、环烷酰基、低级烷氧羰基或氰基的情况下，化合物(Iaa-aa)可以不经过分离而直接转变成化合物(Iba)。
化合物(Iba)可以通过将化合物(Iaa-aa)在酸催化剂的存在下，在惰性溶剂中，在室温-所用溶剂的沸点之间的温度下，处理5分钟-48小时得到。
酸催化剂例如有对甲苯磺酸、甲烷磺酸、盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等。
惰性溶剂例如有THF、二噁烷、乙醚、乙二醇、三甘醇、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、DMF、DMSO等。制法2-2化合物(Ib)中Y为-CR24且R24与R19a不一起表示单键的化合物(Iba)可以按照以下反应工序制造。
(式中，A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R19ab、R24分别与上述定义相同。)原料化合物(XI)可以按照参考例中记载的方法得到。
化合物(Iba)可以通过将原料化合物(XI)在惰性溶剂中，在-100℃-所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟-30小时制得。
碱及惰性溶剂与在制法1-1中化合物(Iaa-a)的制造方法中使用的物质相同。制法2-3化合物(Ib)中Y为N、R5为取代或非取代的芳基或取代或非取代的芳族杂环基的化合物(Ibb)可以按照以下反应工序制造。
(式中，A、B、R1、R2、R3、R4、R5a、R19a分别与上述定义相同。)化合物(Ibb)可以通过将化合物(IIe)与化合物(VII)中R23为氢原子的化合物(VIIa)在酸催化剂的存在下，在惰性溶剂中或在无溶剂条件下，在室温-所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟-48小时得到。
酸催化剂例如有对甲苯磺酸、甲烷磺酸、盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等。
惰性溶剂例如有THF、二噁烷、乙醚、乙二醇、三甘醇、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、DMF、DMSO等。制法2-4化合物(Ib)中Y为-CR24-CONH-、R5为取代或非取代芳基或取代或非取代芳族杂环基的化合物(Ibc)按照如下反应工序制造。
(式中，R28表示低级烷氧基，R24a表示R24定义中除低级烷酰基、环烷酰基、低级烷氧羰基及氰基以外的基团，A、B、R1、R2、R3、R4、R5a以及R19a分别与上述定义相同)。
R28定义中的烷氧基与上述定义相同。
化合物(Iba)中R5为低级烷氧羰基，且R24为低级烷酰基、环烷酰基、低级烷氧羰基及氰基以外的基团的化合物(Iba-b)，可以通过使用化合物(II)与化合物(XIII)，按制法2-1中记载的化合物(Iba-a)的制造方法反应得到。化合物(Iba-b)可以通过将化合物(II)与用碱处理的相应的亚磷酸二酯在惰性溶剂中，在-100℃-所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟-48小时得到。
惰性溶剂例如有THF、二噁烷、乙醚、乙二醇、三甘醇、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、DMF、DMSO等。
碱例如可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化钾、丁基锂、LDA、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、三乙胺、二环己基甲胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、DBU、DBN等。
化合物(Ibc)中R24为低级烷酰基、环烷酰基、低级烷氧羰基及氰基以外的基团的化合物，可以使用化合物(Iba-b)及化合物(VIIa)，按照制法1-9中记载的从化合物(X)得到化合物(Iae-ab)的方法得到。制法2-5化合物(Ib)中Y为-CR24且R24与R19a一起表示单键、R5表示取代或非取代的芳基或取代或非取代的芳族杂环基的化合物(Ibd)，可以按照如下反应工序制造。
(式中，A、B、R1、R2、R3、R4、R5a分别与上述定义相同)。
化合物(XIV)可以通过将化合物(Iba-a)中R19a及R24同时为氢原子的化合物(Iba-aa)在惰性溶剂中，在-100℃-所用溶剂的沸点之间的温度下，用溴化剂处理5分钟-10小时得到。
惰性溶剂例如有THF、二噁烷、乙醚、乙二醇、三甘醇、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、DMF、DMSO等。
溴化剂例如有溴、三溴化四丁基铵、三溴化四甲基铵、溴化吡啶鎓、NBS、溴化铜等。
化合物(Ibd)可以通过将化合物(XIV)在惰性溶剂中，在-100℃-所用溶剂的沸点之间的温度下，用碱处理5分钟-10小时得到。
惰性溶剂例如可以使用THF、二噁烷、乙醚、乙二醇、三甘醇、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、DMF、DMSO等。
碱例如可以使用氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、氨基钠等。制法3化合物(I)中D表示③连接键、R5为取代或非取代芳基或取代或非取代芳族杂环基的化合物(Ic)，可以按照以下所示制造方法制造。
(式中，L1及L2相同或不同地表示碘、溴或氯，A、B、R1、R2、R3、R4、R5a分别与上述定义相同)。
卤化金属例如可以使用氯化三丁基锡、氯化三甲基锡等卤化烷基锡化合物类，氯化锌、溴化锌、碘化锌等卤化锌类等，硼化合物例如有三甲氧基硼、苯基硼酸、硼酸等。
化合物(IIg)可以通过将化合物(IIf)在惰性溶剂中，在-100℃-室温之间的温度下，用碱处理5分钟-10分钟后，再与卤化金属或硼化合物在-100℃-所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟-30小时得到。
碱例如可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钾、氢化钠、氢化钾、丁基锂、LDA、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、二环己基甲胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、DBU、DBN等。
惰性溶剂例如可以使用THF、二噁烷、乙醚、乙二醇、三甘醇、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、DMF、DMSO等。
化合物(Ic)可以通过将化合物(IIg)与化合物(XV)在惰性溶剂中，在催化剂量-过剩量的钯络合物的存在下，在室温-所用溶剂的沸点之间的温度下，反应5分钟-30小时得到。另外，根据需要也可以添加氯化锂等盐类或氧化银等氧化剂。
惰性溶剂例如可以使用THF、二噁烷、乙醚、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲基乙酰胺(DMA)、DMF、DMSO等。
上述各制造方法中的中间体及目的化合物可以利用有机合成化学中常用的分离精制方法进行分离纯化，例如过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱法等。另外，中间体不经过特殊的纯化也可以供给之后的反应中。
化合物(I)中也包括几何异构体、光学异构体等立体异构体，本发明包括含有这些异构体的全部可能的异构体及这些的混合物。
在想得到化合物(I)的盐时，可以在得到时以盐的形式直接纯化。另外，在以游离的形式得到时，也可以将化合物(I)溶于适当的溶剂中或混悬在溶剂中，加入酸或碱进行分离纯化。
另外，化合物(I)及其药理学上可接受的盐也可以以与水或各种溶剂的加成物的形式存在，这些加成物也包括在本发明中。
由本发明得到的化合物(I)的具体例如表1-表8所示。
表1
化合物序号R1R2R13R12R51 H H H H
2 H H H Me
3 H H H Et
4 H H H i-Pr
5 H H H CH2CO2Et
6 H H H CH2CO2Et
*表中、Me＝CH3，Et＝C2H5，i-Pr＝(CH3)2CH
表1(续)化合物序号R1R2R13R12R57H H HCH2CO2Et
8H H HCH2CO2Et
9H H HCH2CO2H
10 H H HCH2CO2H
11 H H HCH2CO2H
12 H H HCH2CO2H
13 H H HCH2CO2CH2C6H5
14 H H HCH2CO2CH2C6H5
*表中、Et＝C2H5
表1(续)化合物序号
*表中、Ph＝C6H5
表1(续)化合物序号R1R2R13R12R523HHHCH2CO2CH2CH2C6H5
24HHH
25HHHCH2CONHCH2C6H5
26HHH
27HHHCH2CONHC6H5
28HHH
29HHH
30HHH
*表中、Me＝CH3
表1(续)
*表中、n-Bu＝(CH2)3CH3
表1(续)化合物序号
表2
化合物序号R1R2R13R12X R18R19R545MeMeHHCH2HH
46MeMeHHCH2HH
47MeMeHHCH2HPh
48MeMeHHSHH
49MeMeHHSHPh
50EtEtHHCH2HH
51EtEtHHCH2HH
52-(CH2)4- HHCH2HH
*表中、Me＝CH3，Et＝C2H5，Ph＝C6H5
表2(续)化合物序号R1R2R13R12X R18R19R553-(CH2)4- HHCH2HH
54-(CH2)5- HHCH2HH
55-(CH2)5- HHCH2HPh
56HH HMe CH2HH
57HH HMe CH2HH
58HH HMe CH2HPh
59HH HMe SHH
60A HH HMe SHPh
60B HH HMe SHPh
61HH HMe NH HH
62MeMeHHCH2HOMe
*表中、Me＝CH3，Ph＝C6H5
表2(续)化合物序号R1R2R13R12X R18R19R563MeMeHHCH2HCN
64-(CH2)4- HHCH2HCN
65-(CH2)4- HHCH2Me CN
66
单键 HCH2HPh
*表中、Me＝CH3， Ph＝C6H5
表3
化合物序号表3(续)化合物序号
<p>表3(续)化合物序号R1R2R13R12Y R19aR586MeMeHHCCN H
87MeMeHHCCO2Et H
88MeMeHHCCN H CN89MeMeHHCCN H CO2Et90-(CH2)4- HH CHCONH H
91-(CH2)4- HH CHCONH H
92-(CH2)4- HH CHCONH H
93-(CH2)4- HH CHCONH H
94-(CH2)4- HH CHCONH H
*表中 Me＝CH3，Et＝C2H5
表4
化合物序号R1R2R13R12R595MeMeHH
96MeMeHH
97EtEtHH
98EtEtHH
99-(CH2)4- HH
100 -(CH2)4- HH
101 -(CH2)5- HH
102 -(CH2)5- HH
*表中、 Me＝CH3，Et＝C2H5
表4(续)化合物序号
*表中、Me＝CH3，Et＝C2H5，i-Pr＝(CH3)2CH，n-Bu＝(CH2)3CH3，i-Bu＝(CH3)2CHCH2，Ph＝C6H5
表4(续)化合物序号R1R2R13R12R5114
单键 H
115
单键 H
116
单键 H
117
单键 H
118 H 单键 Ph
119 H 单键 CH2CO2Et
120 H 单键 CH2CO2Et
*表中、Et＝C2H5，Ph＝C6H5
表5
化合物序号R1R2R15R17D R5121MeMe 单键 CONH
122MeMeH H CONH
123-(CH2)4-单键 CONH
124-(CH2)4- H H CONH
125-(CH2)4- H H CH＝CH
126-(CH2)5- H H CH＝CH
127-(CH2)4- H H COCH2
128-(CH2)5- H H COCH2
*表中、Me＝CH3
表6
化合物序号 D R5129CONH
130CONH
131CH＝CH
132COCH2
133COCH2
*表中、Me＝CH3
表7
化合物序号 D R5134 CONH
135 CONH
136 CH2CH2
137 CHPhCH2
138 CH＝CH
139 CPh＝CH
140 COCH2
141 COCH2
*表中、Me＝CH3，Ph＝C6H5
表8
化合物序号 W142
143
144
145
146
147
*表中、Me＝CH3
下面用实验例具体说明化合物(I)的药理作用。实验例1对由狗支气管得到的PDEIV酶阻碍试验利用Torphy等人的方法[Molecular Pharmacol.，37，206-214(1990)]，从狗的支气管平滑肌分离纯化cAMP特异性磷酸二酯酶(PDE IV)。按照Kincaid及Manganiello等人的方法[Method in Enzymology(J.D.Corbinand R.A.Jonson，Eds.)Vol.199，457-470(1988)]，利用以下的二阶段过程测定PDE活性。在基质中使用[3H]cAMP(最终浓度1μm)，在含有N，N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙烷磺酸(50mM，PH7.2)、MgCl2(1mM)及Soybeantrypsin inhibitor(0.1mg/ml)的标准混合液中进行反应。从添加酶开始反应，在30℃下培养10-30分钟，利用盐酸停止反应，用5’-核苷酸酶完全分解生成的5’-cAMP。
用DEAE-Sephadex A-25进行色谱法，以闪烁计数器计数溶出的[3H]腺苷，将药物溶于DMSO中后添加(浓度1.7％)。
结果示于表9。
表9化合物序号酶阻碍活性(％，10-6M)2773754535856667378592211 612 813 9115 7516 2417 6318 7919 8720 8021 8422 8524 8025 8526 7927 7528 8329 8530 8531 8932 8133 7134 10036 8738 8939 77
表9(续)化合物序号酶阻碍活性(％，10-6M)40 8941 5842 6343 6245 7447 6848 4149 4050 6951 6752 8653 8454 8155 8659 2460A 1560B 462 4563 8564 7865 7466 4968 8070 6871 8774 7375 7276 9377 8779 4580 1781 6983 85
表9(续)化合物序号酶阻碍活性(％，10-6M)84 8785 8787 6189 3393 2397 9298 8599 91100 99102 95103 48104 88105 66107 63109 79110 80111 69114 90115 89117 69118 80121 85122 92124 57125 71126 68127 71128 62131 51132 66136 71137 61139 54142 76实验例2使用从豚鼠摘出的支气管平滑肌进行对被动Suhults-Dale反应的抑制作用的试验按照江田等人〔日药理志66-237(1970)〕的方法预先制成兔抗蛋白白蛋白血清，对体重350-500g的哈特莱系雄性豚鼠在腹腔内给以该抗蛋白白蛋白血清，使其产生被动致敏，24小时后摘出气管用于实验。按照Emmerson及Mackay的方法[J.Pharm.Pharmacol.，31，798(1979)]将气管制成Zig-Zag Strip，在37℃下悬垂于克雷伯-享斯雷特液中，并向其中通入95％O2与5％CO2的混合气体。使稳定约1小时后，加入作为抗原的蛋白白蛋白血清(最终浓度1μg/ml)，利用等张传感器(TD-112S，日本光电)记录在记录仪(TYPE3066，横河北臣电气)上。连续添加试验化合物，在收缩值达到一定后求出其松弛率。从回归直线算出显示50％松弛率的浓度(IC50)。由本发明得到的化合物68的IC50为1.6μM。实验例3对于组胺诱发的豚鼠支气管收缩反应的抑制作用试验本试验孔茨和莱斯勒方法的改良方法。将雄性哈特莱系豚鼠(体重500-600g)用尿烷(1.2g/kg，ip)麻醉，再用绳子固定在板上。切开气管，在右颈动脉及左颈静脉内插入套管。从左颈静脉通过插入的套管给予弛肌碘制剂(10mg/kg)，使自发呼吸停止。将插在气管中的套管与支气管パスム传感器(Ugo Basile)及人工呼吸器(TB-101，高岛商店，60-70拍/分，拍出量5cc)连接，用Polygraph(RM-45，日本光电)记录Air Overflow量，测定支气管收缩值。将右颈动脉上插入的套管连接在血压传感器上，测定血压。每隔3分钟给予一次组胺(10μM/kg，iv)，可以引起一定的气管收缩。将得到的收缩值作为对照。静脉内给以试验化合物，1分钟后给以组胺(0.3mg/kg)。每隔5分钟连续给药，比较对照的收缩值与累计给药后的收缩值。
在本试验中，化合物68的ED50(50％有效给药量)值在静脉给药中为0.076mg/kg。实验例4对过敏性气管收缩反应的作用在豚鼠的腹腔内给以抗蛋白白蛋白兔血清1ml，使其被动致敏，在16-24小时后静脉内给以抗原蛋白白蛋白，使出现过敏性气管收缩反应，利用孔茨和莱斯勒的改良方法进行测定。在测定结束时，将气管插管完全封闭，将由此引起的收缩作为最大收缩，将随时间变化的收缩值以百分率表示。利用图像解析装置(MCID系统，Imagine glysearch社)算出作为反应强度指标的收缩曲线下的面积(AUC)。在给以抗原1小时前经口给药，从AUC的抑制率利用回归直线求出各药物的ED50值。
在本试验中化合物100的ED50(50％有效给药量)值在经口给药时为0.53mg/kg。
化合物(I)或其药理学上可接受的盐，即可以直接单独给药，也优选以通常的各种药物制剂形式使用。这些药物制剂可以用于动物及人。
本发明的药物制剂，可以以化合物(I)或其药理学上可接受的盐单独作为活性成分，也可以与任意的其他用于治疗的有效成分组成混合物。这些药物制剂可以利用制剂学上常用的方法，将活性成分与药理学上可接受的一种或一种以上的载体混合制成。
给药途径优选对治疗最有效的途径，例如口服或口腔内、气管内、直肠内、皮下、肌肉内及静脉内等非口服给药途径。
给药形态例如可以是喷雾剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、糖浆剂、乳剂、栓剂、注射剂、软膏、贴剂等。
在口服给药时可以配制成适当的乳剂及糖浆剂等液体制剂，使用水、蔗糖、山梨糖醇、果糖等糖类，聚乙二醇、丙二醇等甘醇类，芝麻油、橄榄油、大豆油等油类，羟基苯甲酸酯类等防腐剂，草酶香精、薄荷油等香精类等制造。另外，胶囊剂、片剂、散剂及颗粒剂等可以使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇等赋形剂，淀粉、海藻酸钠等崩解剂，硬脂酸镁、滑石粉等润滑剂，聚乙烯醇、羟丙基纤维素、明胶等粘合剂，脂肪酸酯等表面活性剂，甘油等增塑剂来制造。
适于非经口给药的制剂，优选由含有与受容者的血液等张的活性化合物的灭菌水性制剂组成。例如，注射剂可以通过使用盐溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物形成的载体调制成注射用的溶液。用于肠内给药的制剂例如可以使用可可奶油、氢化脂肪或氢化羧酸等载体调制，制成栓剂使用。另外，作为喷雾剂可以直接使用该活性化合物，或者可以使用对受容者的口腔及气管粘膜无刺激的并且可以使活性化合物分散成微细粒子以便于吸收的载体等进行调制。具体例如有乳糖、甘油等。根据活性化合物及所用的载体的性质，也可以制剂成气雾剂、干粉剂等。
另外，在这些非经口给药制剂中也可以添加在口服制剂中例举的稀释剂、香料、防腐剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂、增塑剂中的1种或1种以上的佐剂成分。
化合物(I)或其药理学上可接受的盐的有效量及给药次数根据给药形态、患者的年龄、体重、需要治疗的症状的性质或病情状况的不同而不同。在口服给药的情况下，通常的给药量为成人每人0.01mg-1g，优选0.05-50mg，每日1次或分为数次给药。在静脉给药等非口服给药的情况下，成人每人0.001-100mg，优选0.01-10mg，每日1次或分为数次给药。但给药量可以根据上述各种条件而变化。
以下用实施例及参考例说明本发明的实施。实施例14-(3，5-二氯-4-吡啶基氨基羰基)-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物1)将参考例23中得到的化合物IIw(0.61g)、氯化亚硫酰(3.6ml)以及二氯甲烷(3.6ml)的混合物加热回流40分钟。冷却后，蒸馏除去溶剂，将残渣溶解在无水甲苯中。除去减压蒸馏除去溶剂后残留的硫化亚硫酰，得到粗制的酰氯。
将4-氨基-3，5-二氯吡啶(0.73g)溶解在THF(7ml)中，在冰浴下加入氢化钠(360mg)，室温下搅拌15分钟，再次冰浴冷却。在冰浴下滴加将刚才得到的粗制酰氯溶解在THF(5ml)中的溶液，再在冰浴下搅拌1小时。将反应混合物用乙醚萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用乙酸乙酯进行重结晶，得到白色固体的化合物1(0.60g，48.0％)。熔点196～197℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)3.43(t，J＝9.3Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.57(t，J＝9.3Hz，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，8.72(s，2H)，10.3(s，1H)MASS(m/e)338(M+)IR(KBr，cm-1) 650，1490，1280元素分析 C15H12N2O3Cl2实测值(％)C53.14，H3.50，N8.06计算值(％)C53.12，H3.57，N8.26实施例2(±)-4-(3，5-二氯-4-吡啶基氨基羰基)-7-甲氧基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物2)使用参考例24中得到的化合物IIx(0.116g)，按与实施例1同样的方法，得到白色固体的化合物2(0.145g，74％)。熔点198～200℃在水中为固体NMR(CDCl3；δ，ppm)1.32(d，J＝8.4Hz，3H)，3.96(s，3H)，3.98-4.12(m，1H)，4.38(dd，J＝9.3，3.4Hz，1H)，4.62-4.77(m，1H)，6.84(d，J＝9.7Hz，1H)，7.35(d，J＝9.7Hz，1H)，7.57-7.68(brs，1H)，8.57(s，2H).IR(KBr，cm-1)1670，1490，1283.MASS(m/z)353(M+).元素分析C16H14Cl2N2O3实测值(％) C54.53，H3.89，N7.83计算值(％) C54.41，H4.00，N7.93实施例3(±)-4-(3，5-二氯-4-吡啶基氨基羰基)-3-乙基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物3)使用参考例25中得到的化合物IIy(0.222g)，按与实施例1同样的方法，得到白色固体的化合物3(0.170g，46.3％)。熔点202～204℃(乙醇)NMR(CDCl3；δ，ppm)0.91(t，J＝8.0Hz，3H)，1.47-1.88(m，2H)，3.85-4.05(m，1H)，3.95(s，3H)，4.47-4.72(m，2H)，6.85(d，J＝9.7Hz，1H)，7.35(d，J＝9.7Hz，1H)，7.50-7.69(brs，1H)，8.59(s，2H).IR(KBr，cm-1)1668，1488，1280.MASS(m/z)367(M+).元素分析C17H16Cl2N2O3实测值(％) C55.58，H4.34，N7.56计算值(％) C55.60，H4.39，N7.63实施例4(±)-4-(3，5-二氯-4-吡啶基氨基羰基)-7-甲氧基-3-(2-丙基)-2，3-二氢苯并呋喃(化合物4)使用参考例26中得到的化合物IIz(0.160g)，按与实施例1同样的方法，得到白色固体的化合物4(0.15g，58％)。熔点239～241℃(乙醇)NMR(DMSO-d6；δ，ppm)0.60(d，J＝7.5Hz，3H)，0.89(d，J＝7.1Hz，3H)，1.98-2.15(m，1H)，3.80-3.91(m，1H)，3.85(s，3H)，4.36-4.60(m，2H)，7.01(d，J＝9.4Hz，1H)，7.40(d，J＝9.4Hz，1H)，8.75(s，2H)，10.48(s，1H).IR(KBr，cm-1)1650，1490，1280.MASS(m/z)381(M+).元素分析C18H18Cl2N2O3实测值(％) C56.56，H4.80，N7.26计算值(％) C56.71，H4.76，N7.35实施例5(±)-4-(3，5-二氯-4-吡啶基氨基羰基)-3-乙氧羰甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物5)使用参考例27中得到的化合物IIaa(0.172g)，按与实施例1同样的方法，得到白色固体的化合物5(0.131g，52％)。熔点186～188℃(乙醇)NMR(CDCl3；δ，ppm)1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，2.52(dd，J＝16.9，11.8Hz，1H)，2.94-3.12(m，1H)，3.97(s，3H)，4.11(q，J＝7.6Hz，2H)，4.24-4.41(m，1H)，4.59(dd，J＝10.1，4.2Hz，1H)，4.70-4.83(m，1H)，6.88(d，J＝9.3Hz，1H)，7.37(d，J＝9.3Hz，1H)，7.58-7.72(brs，1H)，8.58(s，2H).IR(KBr，cm-1)1722，1662，1493，1285.MASS(m/z)425(M+).元素分析C19H18Cl2N2O5实测值(％) C53.65，H4.11，N6.59计算值(％) C53.66，H4.27，N6.59实施例6(±)-3-乙氧羰甲基-7-甲氧基-4-吡啶基氨基羰基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物6)使用参考例27中得到的化合物IIaa(4.00g)以及用4-氨基吡啶代替4-氨基-3，5-二氯吡啶，按与实施例1同样的方法，得到白色结晶的化合物6(4.77g，94％)。熔点177℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.14(t，3H，J＝7Hz)，2.56-2.46(m，1H)，2.79(dd，1H，J＝3Hz，16Hz)，3.88(s，3H)，4.04(q，2H，J＝7Hz)，4.36-4.16(m，1H)4.47(dd，1H，J＝4Hz，9Hz)，4.64(t，1H，J＝9Hz)，7.08(d，1H，J＝9Hz)，7.65(d，1H，J＝9Hz)，8.35(d，2H，J＝8Hz)，8.74(d，2H，J＝7Hz)，11.64(s，1H).IR(KBr，cm-1)1697，1614，1506，1471，1269MASS(m/e)401(M+)元素分析C19H20N2O5·1HCl·0.5H2O实测值(％)C56.79，H5.52，N6.97计算值(％)C57.05，H5.50，N6.99实施例7(±)-3-乙氧羰甲基-7-甲氧基-4-苯基氨基羰基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物7)使用参考例27中得到的化合物IIaa(0.50g)以及用苯胺代替4-氨基-3，5-二氯吡啶，按与实施例1同样的方法，得到白色固体的化合物7(0.59g，92％)。熔点169～170℃NMR(CDCl3，δ，ppm)2.22(t，3H，J＝7Hz)，2.51(dd，1H，J＝11Hz，17Hz)，3.08(dd，1H，J＝3Hz，17Hz)，3.93(s，3H)，4.11(q，2H，J＝7Hz)，4.39-4.29(m，1H)，4.55(dd，1H，J＝3Hz，9Hz)，4.75(t，1H，J＝9Hz)，6.82(d，1H，J＝9Hz)，7.20-7.12(m，3H)，7.36(d，1H，J＝9Hz)，7.40(s，1H)，7.58(d，2H，J＝8Hz)，7.72(s，1H).IR(KBr，cm-1)3305，1722，1645，1286，1194MASS(m/e)355(M+)元素分析C20H21NO5实测值(％) C67.59，H5.96，N3.94计算值(％) C67.72，H5.98，N3.95实施例8(±)-4-环己基氨基羰基-3-乙氧羰甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物8)使用参考例27中得到的化合物IIaa(0.60g)以及用环己基胺代替4-氨基-3，5-二氯吡啶，按与实施例1同样的方法，得到白色固体的化合物8(0.68g，87％)。熔点197～199℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.24(t，3H，J＝7Hz)，1.49-1.29(m，5H)，2.17-2.00(m，5H)，2.47(dd，1H，J＝11Hz，17Hz)，3.07(dd，1H，J＝3Hz，17Hz)，3.90(s，3H)，4.13(q，2H，J＝7Hz)，4.31-4.23(m，1H)，4.53(dd，1H，J＝3Hz，9Hz)，4.72(t，1H，J＝9Hz)，5.87(d，1H，J＝8Hz)，6.75(d，1H，J＝8Hz)，7.01(d，1H，J＝8Hz)，7.27(s，1H).IR(KBr，cm-1)3284，1726，1718，1624，1541，1524，1284MASS(m/e)361(M+)元素分析 C20H27NO5实测值(％) C66.46，H7.53，N3.88计算值(％) C66.38，H7.75，N4.00实施例9(±)-3-羧甲基-4-(3，5-二氯-4-吡啶基氨基羰基)-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物9)将实施例5中得到的化合物5(0.329g)与2N的氢氧化钠水溶液(6.6ml)混合，在室温下搅拌1小时。冰浴下，用盐酸水溶液调节PH＝2，滤取析出的固体。将得到的粗制物用乙醇进行重结晶，得到白色固体的化合物9(0.302g，98％)。熔点259～263℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)2.40(dd，J＝14.5，8.9Hz，1H)，2.70-2.89(m，1H)，3.86(s，3H)，4.03-4.21(m，1H)，4.34-4.49(m，1H)，4.55-4.74(m，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，8.75(s，2H)，10.51(s，1H)，12.17-12.49(brs，1H).IR(KBr，cm-1)1713，1663，1490，1288.MASS(m/z)397(M+).元素分析 C17H14Cl2N2O5·0.5C2H6O·0.5H2O实测值(％) C50.49，H4.37，N6.31计算值(％) C50.37，H4.23，N6.53实施例10(±)-3-羧甲基-7-甲氧基-4-吡啶基氨基羰基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物10)用实施例6得到的化合物6(4.00g)，按与实施例9相同的方法，得到白色固体的化合物10(2.79g，76％)。熔点227～233℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)2.41(dd，1H，J＝6Hz，17Hz)，2.72(dd，1H，J＝3Hz，17Hz)，3.88(s，3H)，4，20-4.10(m，1H)，4.45(dd，1H，J＝4Hz，9Hz)，4.64(t，1H，J＝9Hz)，7.08(d，1H，J＝9Hz)，7.42(d，1H，J＝9Hz)，8.30(d，2H，J＝7Hz)，8.72(d，2H，J＝7Hz)，11.53(s，1H)，12.35(brs，1H).IR(KBr，cm-1)3300(br)，2770(br)，1716，1693，1614，1508，1477，1271MASS(m/e)390(M+)元素分析C17H16N2O5·HCl·0.2C2H6O·H2O实测值(％) C53.56，H5.17，N7.18计算值(％) C53.63，H5.11，N7.11实施例11(±)-3-羧甲基-7-甲氧基-4-苯基氨基羰基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物11)用实施例7得到的化合物7(0.43g)，按与实施例9相同的方法，得到白色固体的化合物11(0.37g，94％)。熔点248～251℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)2.38(dd，1H，J＝11Hz，17Hz)，2.78(dd，1H，J＝2Hz，17Hz)，3.84(s，3H)，4.18-4.11(m，1H)，4.40(dd，1H，J＝4Hz，9Hz)，4.64(t，1H，J＝9Hz)，6.99(d，1H，J＝8Hz)，7.09(t，1H，J＝7Hz)，7.36-7.30(m，3H)，7.72(d，2H，J＝8Hz)，10.15(s，1H)，12.31(brs，1H).IR(KBr，cm-1)2900(br)，1709，1645，1595，1506，1442，1286.MASS(m/e)327(M+)元素分析C18H17NO5实测值(％) C66.05，H5.23，N4.28计算值(％) C65.82，H5.20，N4.22实施例12(±)-3-羧甲基-4-环己基氨基羰基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物12)用实施例8得到的化合物8(0.47g)，按与实施例9相同的方法，得到白色固体的化合物12(0.40g，95％)。熔点246～247℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.36-1.06(m，5H)，1.80-1.53(m，5H)，2.31(dd，1H，J＝11Hz，17Hz)，2.76(dd，1H，J＝2Hz，17Hz)，3.75-3.69(m，1H)，3.80(s，3H)，4.13-4.06(m，1H)，4.36(dd，1H，J＝4Hz，9Hz)，4.59(t，1H，J＝9Hz)，6.89(d，1H，J＝9Hz)，7.13(d，1H，J＝9Hz)，8.06(d，1H，J＝8Hz)，12.31(brs，1H).IR(KBr，cm-1)3410，3134(br)，1727，1546，1282MASS(m/e)333(M++1)元素分析C18H23NO5实测值(％)C64.85，H6.95，N4.20计算值(％)C64.99，H7.08，N4.28实施例13(±)-3-苄氧羰甲基-4-(3，5-二氯-4-吡啶基氨基羰基)-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物13)将实施例9得到的化合物9(0.291g)溶解在二氯甲烷(2.9ml)中，加入氯化亚硫酰(1.5ml)，再在室温下搅拌1小时。减压下蒸馏除去溶剂后，再将残渣溶解在甲苯中，减压蒸馏除去溶剂。加入苯甲醇(2ml)，加热回流30分钟。浓缩反应溶液，用乙醇进行重结晶，得到白色固体的化合物13(0.304g，85.2％)。熔点198～205℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)2.43-2.68(m，1H)，2.80-3.01(m，1H)，3.85(s，3H)，4.10-4.27(m，1H)，4.39-4.75(m，2H)，5.08(s，2H)，7.05(d，J＝9.5Hz，1H)，7.24-7.43(m，5H)，7.50(d，J＝9.5Hz，1H)，8.77(s，2H)，10.50(s，1H).IR(KBr，cm-1)1722，1668，1490，1288.MASS(m/z)487(M+).元素分析C24H20Cl2N2O5实测值(％)C59.32，H4.00，N5.72计算值(％)C59.15，H4.14，N5.75实施例14(±)-3-苄氧羰甲基-7-甲氧基-4-吡啶基氨基羰基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物14)使用实施例10得到的化合物10(0.12g)，按与实施例13相同的方法，得到白色固体的化合物14(0.07g，53％)。熔点165～166℃NMR(CDCl3，δ，ppm)2.60(dd，1H，J＝10Hz，17Hz)，3.06(dd，1H，J＝3Hz，17Hz)，3.94(s，3H)，4.40-4.33(m，1H)，4.57(dd，1H，J＝4Hz，10Hz)，4.74(t，1H，J＝9Hz)，5.10(s，2H)，6.82(d，1H，J＝9Hz)，7.16(d，2H，J＝9Hz)，7.38-7.28(m，5H)，7.52(dd，1H，J＝1Hz，5Hz)，7.77(brs，1H)，8.53(dd，2H，J＝1Hz，5Hz).IR(KBr，cm-1)3317，1720，1653，1585，1504，1284.MASS(m/e)418(M+)元素分析C24H22N2O55·0.1C2H6O·0.4H2O实测值(％)C67.56，H5.48，N6.51计算值(％)C67.54，H5.40，N6.47实施例15(±)-3-苄氧羰甲基-7-甲氧基-4-苯基氨基羰基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物15)使用实施例11得到的化合物11(0.17g)，按与实施例13相同的方法，得到白色固体的化合物15(0.17g，76％)。融点179～180℃NMR(CDCl3，δ，ppm) 2.59(dd，1H，J＝11Hz，17Hz)，3.13(dd，1H，J＝3Hz，17Hz)，3.93(s，3H)，4，42-4.32(m，1H)，4.55(dd，1H，J＝4Hz，9Hz)，4.74(t，1H，J＝9Hz)，5.08(d，1H，J＝3Hz)，6.81(d，1H，J＝9Hz)，7.16(d，1H，J＝9Hz)，7.39-7.26(m，8H)，7.55(dd，2H，J＝1Hz，8Hz)，7.66(s，1H)，IR(KBr，cm-1)3307，1722，1645，1529，1506，1444，1288.MASS(m/e)417(M+)元素分析C25H23NO5实测值(％)C71.93，H5.55，N3.36计算值(％)C71.82，H5.51，N3.36实施例16(±)-3-苄氧羰基-4-环己基氨基羰基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物16)使用实施例12得到的化合物12(0.20g)，按与实施例13相同的方法，得到白色固体的化合物16(0.20g，76％)。熔点178～179℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.34-1.00(m，5H)，1.86-1.66(m，5H)，2.56-2.46(m，1H)，2.88(dd，1H，J＝3Hz，17Hz)，3.76-3.62(m，1H)，3.80(s，3H)，4.19-4.12(m，1H)，4.37(dd，1H，J＝4Hz，9Hz)，4.58(t，1H，J＝9Hz)，5.10(d，1H，J＝2Hz)，6.90(d，1H，J＝9Hz)，7.15(d，1H，J＝9Hz)，7.41-7.31(m，5H)，8.06(d，1H，J＝8Hz).IR(KBr，cm-1)3325，1720，1626，1282，1174.MASS(m/e)423(M+)元素分析C25H29NO5实测值(％)C70.90，H6.90，N3.30计算值(％)C70.90，H7.04，N3.34实施例17(±)-4-(3，5-二氯-4-吡啶基氨基羰基)-7-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基羰甲基)-2，3-二氢苯并呋喃。盐酸盐(化合物17)使用实施例9得到的化合物9(0.354g)以及N-甲基哌嗪(0.119ml)，按与实施例13相同的方法，得到油状物质(±)-4-(3，5-二氯-4-吡啶基氨基羰基)-7-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基羰甲基)-2，3-二氢苯并呋喃(0.427g，100％)。将得到的游离碱溶解在乙酸乙酯(50ml)中，向其中加入饱和盐酸乙酸乙酯溶液(2ml)，搅拌。滤取析出的盐酸盐，再用乙酸乙酯洗涤，得到白色固体的化合物17。熔点181～187℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)2.40-3.52(m，13H)，3.77-4.70(m，3H)，3.88(s，3H)，7.06(d，J＝9.6Hz，1H)，7.52(d，J＝9.6Hz，1H)，8.76(s，2H)，10.55(s，1H).IR(KBr，cm-1)1650，1480，1280.元素分析C22H24Cl2N4O4·HCl·2.5H2O实测值(％)C47.08，H5.29，N9.94计算值(％)C47.11，H5.39，N9.99实施例18(±)-4-〔(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基羰基〕-7-甲氧基-3-〔(3-吡啶基甲基)氨基羰基〕甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物18)使用实施例9得到的化合物9(0.30g)以及3-吡啶基甲胺，按与实施例13相同的方法，得到白色固体的化合物18(0.07g，19％)。熔点258～261℃(分解)NMR(CDCl3，δ，ppm)2.46(dd，1H，J＝10Hz，14Hz)，2.82(dd，1H，J＝2Hz，14Hz)，3.95(s，3H)，4.24-4.15(m，1H)，4.32(dd，1H，J＝6Hz，15Hz)，4.46，4.32(dd，1H，J＝6Hz，15Hz)，4.67(t，1H，J＝9Hz)，4.83(dd，1H，J＝3Hz，9Hz)，6.65-6.55(m，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.37(d，J＝8Hz，1H)，7.65-7.55(m，1H)，8.57-8.38(m，2H)，8.56(s，2H).IR(KBr，cm-1)3310，3224，1662，1645，1489，1284.MASS(m/e)486(M+-1)实施例19(±)-4-〔(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基羰基〕-7-甲氧基-3-〔(3-吡啶基)氨基羰基〕甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物19)使用实施例9得到的化合物9(0.30g)以及3-氨基吡啶，按与实施例13相同的方法，得到白色固体的化合物19(0.18g，51％)。熔点267℃(分解)NMR(CDCl3，δ，ppm)2.55(dd，1H，J＝11Hz，15Hz)，3.01(dd，1H，J＝2Hz，15Hz)，3.94(s，3H)，4.30-4.21(m，1H)，4.67(t，1H，J＝9Hz)，4.80(dd，1H，J＝3Hz，9Hz)，6.87(d，1H，J＝9Hz)，7.24(dd，1H，J＝5Hz，8Hz)，7.45(d，1H， J＝9Hz)，8，22-8.10(m，2H)，8.50(d，1H，J＝2Hz)，8.56(s，2H).IR(KBr，cm-1)3300(br)，1668，1664，1483，1278MASS(m/e)472(M+-1)实施例20(±)-4-〔(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基羰基〕-7-甲氧基-3-〔(2-嘧啶基)氨基羰基〕甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物20)使用实施例9得到的化合物9(0.30g)以及2-氨基嘧啶，按与实施例13相同的方法，得到白色固体的化合物20(0.11g，31％)。熔点259～261℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)2.82(dd，1H，J＝11z，18Hz)，3.16-3.10(m，1H)，3.87(s，3H)，4.30-4.26(m，1H)，4.38(dd，1H，J＝3Hz，9Hz)，4.65(t，1H，J＝9Hz)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，7.14(t，1H，J＝5Hz)，7.48(d，J＝9Hz，1H)，8.61(d，J＝5Hz，2H)，8.72(s，2H)，10.49(s，1H)，10.60(s，1H).IR(KBr，cm-1)3200(br)，1668，1579，1488，1278MASS(m/e)474(M+)实施例21(±)-4-〔(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基羰基〕-7-甲氧基-3-〔(4-苯基-1-哌嗪基)羰基〕甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物21)使用实施例9得到的化合物9(0.30g)以及1-苯基哌嗪，按与实施例13相同的方法，得到白色固体的化合物21(0.21g，51％)。熔点224℃NMR(CDCl3，δ，ppm)2.54(dd，1H，J＝11Hz，16Hz)，3.21-3.11(m，5H)，3.75-3.57(m，4H)，3.96(s，3H)，4.36-4.26(m，1H)，4.66(dd，1H，J＝3Hz，9Hz)，4.79(t，1H，J＝9Hz)，6.92-6.86(m，4H)，7.31-7.25(m，3H)，7.37(d，J＝9Hz，1H)，7.68(s，1H)，8.57(s，2H).IR(KBr，cm-1)3232，1662，1647，1486，1286MASS(m/e)542(M++1)元素分析C27H26N4O4Cl2实测值(％)C59.83，H4.82，N10.20计算值(％)C59.90，H4.84，N10.35实施例22(±)-4-〔(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基羰基〕-7-甲氧基-3-〔(1，2，3，4-四氢异喹啉基)羰基〕甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物22)使用实施例9得到的化合物9(0.30g)以及1，2，3，4-四氢异喹啉，按与实施例13相同的方法，得到白色固体的化合物22(0.32g，84％)。熔点211～213℃NMR(CDCl3，δ，ppm)2.63-2.51(m，1H)，2.83(dt，2H，J＝6Hz，5Hz)，3.22(d，J＝16Hz，1H)，3.92-3.60(m，2H)，3.96(s，3H)，4.37-4.28(m，1H)，4.57(s，1H)，4.82-4.61(m，3H)，6.86(dd，1H，J＝3Hz，9Hz)，7.23-7.10(m，4H)，7.38(dd，1H，J＝2Hz，9Hz)，7.76(s，1H)，8.56(s，2H).IR(KBr，cm-1)3188，1659，1635，1487，1282MASS(m/e)511(M+-1)元素分析C26H23N3O4Cl2实测值(％)C60.95，H4.52，N8.20计算值(％)C60.67，H4.58，N8.00实施例23(±)-4-〔(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基羰基〕-7-甲氧基-(3-苯乙氧基羰基)甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物23)使用实施例9得到的化合物9(0.30g)以及苯乙醇，按与实施例13相同的方法，得到白色固体的化合物23(0.07g，57％)。熔点194℃NMR(CDCl3，δ，ppm)2.50(dd，1H，J＝11Hz，17Hz)，2.90(t，2H，J＝7Hz)，3.03(dd，1H，J＝2Hz，17Hz)，3.95(s，3H)，4.27(t，2H，J＝7Hz)，4.33-4.22(m，1H)，4.46(dd，1H，J＝3Hz，9Hz)，4.64(t，1H，J＝9Hz)，6.86(d，1H，J＝9Hz)，7.31-7.17(m，5H)，7.34(d，1H，J＝8Hz)，7.62(s，1H)，8.57(s，2H).IR(KBr，cm-1)3203，1726，1660，1487，1286MASS(m/e)502(M++1)元素分析C25H22N2O5Cl2实测值(％)C59.89，H4.42，N5.59计算值(％)C59.75，H4.15，N5.48实施例24(±)-4-〔(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基羰基〕-7-甲氧基-3-〔(2-吡啶基甲基)氨基羰基〕甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物24)使用实施例9得到的化合物9(0.30g)以及2-吡啶基甲胺，按与实施例13相同的方法，得到白色固体的化合物24(0.21g，56％)。熔点255～258℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm) 2.35(dd，1H，J＝11Hz，15Hz)，2.79(dd，1H，J＝3Hz，15Hz)，3.86(s，3H)，4.24-4.13(m，1H)，4.36(d，2H，J＝6Hz)，4.43-4.29(m，1H)，4.56(t，1H，J＝9Hz)，7.04(d，1H，J＝9Hz)，7.28-7.24(m，2H)，7.47(d，1H，J＝9Hz)，7.75(dt，1H，J＝2Hz，8Hz)，8.51-8.43(m，2H)，8.75(s，2H)，10.48(s，1H).IR(KBr，cm-1)3350，3320，1659，1635，1552，1486，1282MASS(m/e)486(M+)元素分析C23H20N4O4Cl2实测值(％)C56.69，H4.14，N11.50计算值(％)C56.54，H4.02，N11.33实施例25(±)-3-(苄胺基羰基)甲基-4-〔(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基羰基〕-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物25)使用实施例9得到的化合物9(0.10g)以及苄胺，按与实施例13相同的方法，得到白色固体的化合物25(0.08g，65％)。熔点284～286℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)2.30(dd，1H，J＝11Hz，15Hz)，2.76(dd，1H，J＝3Hz，15Hz)，3.86(s，3H)，4.28-4.17(m，1H)，4.27(d，2H，J＝7Hz)，4.34(dd，1H，J＝3Hz，9Hz)，4.57(t，1H，J＝9Hz)，7.04(d，1H，J＝9Hz)，7.35-7.20(m，5H)，7.47(d，1H，J＝9Hz)，8.36(t，1H，J＝6Hz)，8.75(s，2H)，10.47(brs，1H).IR(KBr，cm-1)3350，3230，1662，1637，1552，1487，1282.MASS(m/e)487(M+)元素分析C24H21N3O4Cl2实测值(％)C59.27，H4.35，N8.64计算值(％)C59.54，H4.36，N8.55实施例26(±)-4-〔(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基羰基〕-7-甲氧基-3-〔(4-吡啶基甲基)氨基羰基〕甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物26)
使用实施例9得到的化合物9(0.20g)以及4-吡啶基甲胺，按与实施例13相同的方法，得到白色固体的化合物24(0.04g，16％)。熔点259～262℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ，ppm) 2.36(dd，1H，J＝11Hz，16Hz)，2.80(dd，1H，J＝2Hz，16Hz)，3.86(s，3H)，4.23-4.16(m，1H)，4.29(d，2H，J＝6Hz)，4.37(dd，1H，J＝3Hz，9Hz)，4.57(t，1H，J＝9Hz)，7.22(d，2H，J＝9Hz)，7.47(d，1H，J＝9Hz)，8.50-8.42(m，3H)，8.75(s，2H)，10.48(s，1H).IR(KBr，cm-1)3327，3205，1654，1641，1551，1481，1288.MASS(m/e)149元素分析C23H20N4O4Cl2实测值(％)C56.69，H4.14，N11.50计算值(％)C56.39，H4.00，N11.39实施例27(±)-4-〔(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基羰基〕-7-甲氧基-3-(苯基氨基羰基)甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物27)使用实施例9得到的化合物9(0.20g)以及苯胺，按与实施例13相同的方法，得到白色固体的化合物27(0.10g，42％)。熔点296～300℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ，ppm)2.54-2.50(m，1H)，2.93(dd，1H，J＝2Hz，14Hz)，3.87(s，3H)，4.29-4.22(m，1H)，4.43(dd，1H，J＝3Hz，9Hz)，4.63(t，1H，J＝9Hz)，7.07-6.98(m，2H)，7.27(d，1H，J＝8Hz)，7.30(d，1H，J＝8Hz)，7.49(d，1H，J＝8Hz)，7.55(d，2H，J＝8Hz)，8.74(s，2H)，9.90(s，1H)，10.50(s，1H).IR(KBr，cm-1)3350，3142，1657，1651，1547，1491，1290MASS(m/e)471(M+-1)，473(M++1)元素分析C23H19N3O4Cl2实测值(％)C58.49，H4.05，N8.90计算值(％)C58.14，H4.14，N8.62实施例28(±)-4-〔(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基羰基〕-7-甲氧基-3-〔(4-甲氧基苄基)氨基羰基〕甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物28)使用实施例9得到的化合物9(0.20g)以及4-甲氧基苄胺，按与实施例13相同的方法，得到白色固体的化合物28(0.28g，85％)。熔点269～271℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)2.27(dd，1H，J＝15Hz，11Hz)，2.74(dd，1H，J＝3Hz，15Hz)，3.72(s，3H)，3.86(s，3H)，4.19(d，2H，J＝5Hz)，4.23-4.12(m，1H)，4.33(dd，1H，J＝3Hz，9Hz)，4.56(t，1H，J＝9Hz)，6.87(d，2H，J＝9Hz)，7.03(d，1H，J＝8Hz)，7.16(d，1H，J＝9Hz)，7.46(d，1H，J＝8Hz)，8.27(t，1H，J＝6Hz)，8.74(s，2H)，10.47(s，1H).IR(KBr，cm-1)3210，1659，1643，1514，1487，1290MASS(m/e)515(M+)，517，519元素分析C25H23N3O5Cl2实测值(％)C58.15，H4.49，N8.14计算值(％)C57.97，H4.51，N8.03实施例29(±)-4-〔(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基羰基〕-3-〔(4-氟苄基)氨基羰基〕甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物29)使用实施例9得到的化合物9(0.20g)以及4-氟苄胺，按与实施例13相同的方法，得到白色固体的化合物29(0.13g，51％)。熔点287℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)2.28(dd，1H，J＝15Hz，11Hz)，2.80(dd，1H，J＝3Hz，15Hz)，3.85(s，3H)，4.25-4.18(m，1H)，4.23(d，2H，J＝6Hz)，4.33(dd，1H，J＝3Hz，9Hz)，4.55(t，1H，J＝9Hz)，7.02(d，1H，J＝9Hz)，7.12(t，2H，J＝9Hz)，7.29-7.23(m，2H)，7.45(d，1H，J＝9Hz)，8.40(t，1H，J＝6Hz)，8.73(s，2H)，10.45(s，1H).IR(KBr，cm-1)3368，3145，1662，1647，1510，1491，1286.MASS(m/e)63
元素分析C24H20N3O4FCl2实测值(％)C57.16，H4.00，N8.33计算值(％)C57.20，H4.99，N8.33实施例30(±)-3-〔(4-氯苄基)氨基羰基〕甲基-4-〔(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基羰基〕-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物30)使用实施例9得到的化合物9(0.20g)以及4-氯苄胺，按与实施例13相同的方法，得到白色固体的化合物30(0.15g，58％)。熔点283～286℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)2.30(dd，1H，J＝16Hz，12Hz)，2.76(dd，1H，J＝2Hz，16Hz)，3.34(s，3H)，4.26-4.20(m，1H)，4.25(d，2H，J＝6Hz)，4.34(dd，1H，J＝3Hz，9Hz)，4.56(t，1H，J＝9Hz)，7.04(d，1H，J＝9Hz)，7.25(d，2H，J＝8Hz)，7.37(d，2H，J＝8Hz)，7.47(d，1H，J＝9Hz)，8.38(t，1H，J＝6Hz)，8.75(s，2H)，10.48(s，1H).IR(KBr，cm-1)3307，3296，1660，1647，1489，1286.MASS(m/e)520(M+)元素分析C24H20N3O4Cl3实测值(％)C55.35，H3.87，N8.07计算值(％)C55.22，H3.77，N7.98实施例31(±)-3-〔(2-氯苄基)氨基羰基〕甲基-4-〔(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基羰基〕-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物31)使用实施例9得到的化合物9(0.20g)以及2-氯苄胺，按与实施例13相同的方法，得到白色固体的化合物31(0.15g，58％)。熔点 288～289℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)2.36(dd，1H，J＝15Hz，12Hz)，2.80(dd，1H，J＝3Hz，16Hz)，3.86(s，3H)，4.22-4.17(m，1H)，4.38-4.30(m，3H)，4.57(t，1H，J＝9Hz)，7.39(d，1H，J＝8H2)，7.31-7.27(m，3H)，7.43-7.42(m，1H)，7.47(d，1H，J＝8Hz)，8.35(brs，1H)，8.74(s，2H).IR(KBr，cm-1)3350，1660，1651，1547，1493，1286MASS(m/e)519(M+-1)，521(M++1)元素分析C24H20N3O4Cl3实测值(％)C55.35，H3 87，N8.07计算值(％)C55.42，H3.86，N8.02实施例32(±)-4-〔(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基羰基〕-3-〔(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基羰基〕甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物32)使用实施例9得到的化合物9(0.30g)以及4-氨基-3，5-二氯吡啶，按与实施例13相同的方法，得到白色固体的化合物32(0.06g，17％)。熔点300℃以上NMR(DMSO-d6，δ，ppm)2.61-2.55(m，1H)，3.07-3.01(m，1H)，3.87(s，3H)，4.28-4.25(m，1H)，4.40(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，4.55(t，1H，J＝8Hz)，7.07(d，1H，J＝9Hz)，7.50(d，1H，J＝9Hz)，8.68(s，2H)，8.75(s，2H)，10.32(brs，2H)，10.52(brs，2H).IR(KBr，cm-1)3260(br)，1684，1653，1487，1282MASS(m/e)542(M+)元素分析C22H16N4O4Cl2实测值(％)C48.73，H2.97，N10.33计算值(％)C48.53，H2.91，N10.12实施例334-(3，5-二氯-4-吡啶基氨基羰基)-7-甲氧基苯并呋喃(化合物33)用参考例29得到的化合物IIac(0.22g)，按与实施例1相同的方法，得到白色固体的化合物33(0.27g，68％)。NMR(DMSO-d6，δ，ppm)4.05(s，3H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31(d，J＝1.5Hz，1H)，7.99(d，J＝8.7Hz，1H)，8.10(d，J＝1.5Hz，1H)，8.77(s，2H)，10.5(s，1H)MASS(m/e)336(M+)IR(KBr，cm-1)1650，1490，1280元素分析C15H10N2O3Cl2实测值(％)C53.31，H2.85，N8.06计算值(％)C53.44，H2.99，N8.31实施例342-氰基-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基羰基)-7-甲氧基苯并呋喃(化合物34)用参考例28得到的化合物IIab(0.26g)，按与实施例1相同的方法，得到白色固体的化合物34(0.10g，23.9％)。熔点246～250℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)4.10(s，3H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，8.15(d，J＝8.7Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.79(s，2H)，10.7(s，1H).IR(KBr，cm-1)2240，1650，1490，1280.MASS(m/z)362(M+).元素分析C16H9Cl2N3O3实测值(％)C53.31，H2.30，N11.30计算值(％)C53.06，H2.50，N11.60实施例352-苯甲酰基-4-〔(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基羰基〕-7-甲氧基苯并呋喃(化合物35)将由实施例34得到的化合物34(0.46g)，在四氢呋喃中混悬后，0℃搅拌下，滴加1.0M苯基溴化镁(28.2g)，缓慢升温至室温后搅拌3小时。在0℃下加入盐酸水溶液，搅拌1小时后，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(甲苯乙酸乙酯＝4∶1)精制，再用乙醇重结晶，得到无色固体的化合物35(0.38g，67.3％)。熔点217℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)4.11(s，3H)，7.37(d，1H，J＝8Hz)，7.61(d，1H，J＝7Hz)，7.65(s，1H)，7.72(d，1H，J＝7Hz)，7.97(s，3H)，8.01(s，3H)，8.14(d，1H，J＝8Hz)，8.76(s，2H)，10.70(s，1H).IR(KBr，cm-1)3307(br)，1647，1487，1286，1271.MASS(m/e)441(M+)元素分析C22H14N2O4Cl2实测值(％) C59.88，H3.20，N6.35计算值(％) C59.80，H3.18，N6.28实施例362-丁基-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基羰基)-7-甲氧基苯并呋喃(化合物36)用参考例30得到的化合物IIad(0.47g)，用与实施例1相同的方法，得到白色固体的化合物36(0.25g，34％)。熔点160～164℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm) 0.92(t，J＝8Hz，3H)，1.28-1.47(m，2H)，1.59-1.78(m，2H)，2.80(t，J＝7Hz，2H)，4.01(s，3H)，7.00(s，1H)，7.04(d，J＝8Hz，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，8.75(s，2H)，10.4(s，1H).MASS(m/e)392(M+)IR(KBr，cm-1)1658，1490，1285.元素分析C19H18Cl2N2O3实测值(％)C58.08，H4.68，N7.06计算值(％)C58.03，H4.61，N7.12实施例37
2-苄基-4-〔(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基羰基〕-7-甲氧基苯并呋喃(化合物37)用参考例33得到的化合物IIag(0.30g)，用与实施例1相同的方法，得到化合物37(0.25g，77％)。熔点141～142℃NMR(CDCl3，δ，ppm)4.17(s，2H)，4.41(s，3H)，6.43(s，1H)，7.25(d，1H，J＝8Hz)，7.64-7.29(m，5H)，8.07(d，1H，J＝8Hz)，8.91(s，2H)，9.97(brs，1H).IR(KBr，cm-1)3298(br)，1674，1547，1491，1477，1271MASS(m/e)306(M+)元素分析C22H16N2O3Cl2实测值(％) C61.84，H3.77，N6.56计算值(％) C61.79，H3.75，N6.48实施例384-(3，5-二氯-4-吡啶基氨基羰基)-7-甲氧基-2-(4-吡啶基)苯并呋喃(化合物38)用参考例31得到的化合物IIae(0.21g)，用与实施例1相同的方法，得到白色固体的化合物38(0.141g，50.1％).熔点289～290℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)4.10(s，3H)，7.20(d，J＝9Hz，1H)，7.90(d，J＝7Hz，2H)，8.07(d，J＝9Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.69(d，J＝7Hz，2H)，8.80(s，2H)，10.58(bs，1H).IR(KBr，cm-1)3300(br)，1650，1490，1460，1290.MASS(m/e)417，415，413(M+)，253，252.元素分析C20H13N3O3Cl2实测值(％) C57.74，H3.15，N9.91.计算值(％) C57.97，H3.16，N10.15.实施例39
7-甲氧基-2-(4-吡啶基)-4-(4-吡啶基氨基羰基)苯并呋喃.2盐酸盐(化合物39)使用参考例31得到的化合物IIae(3.0g)，按与实施例6相同的方法，得到7-甲氧基-2-(4-吡啶基)-4-(4-吡啶基氨基羰基)苯并呋喃(1.45g，42.8％)的白色固体。用与实施例17相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物39。熔点214～217℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)4.11(s，3H)，7.29(d，J＝9Hz，1H)，8.39(d，J＝9Hz1H)，8.49(d，J＝7Hz，2H)，8.52(d，J＝6Hz，2H)，8.55(s，1H)，8.80(d，J＝7Hz，2H)，8.96(d，J＝6Hz，2H)，12.05(bs，1H).IR(KBr，cm-1)3400(br)，1685，1635，1610，1505，1270.MASS(m/e)345(M+)，252.元素分析C20H15N3O3·2.0HCl·3.0H2O.实测值(％)C50.87，H4.78，N8.76.计算值(％)C50.86，H4.91，N8.90.实施例404-(3，5-二氯-4-吡啶基氨基羰基)-7-甲氧基-2-(2-吡啶基)苯并呋喃(化合物40)用参考例32得到的化合物IIaf(0.40g)，用与实施例1相同的方法，得到白色固体的化合物40(0.162g，29.9％)。熔点263～264℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)4.12(s，3H)，7.20(d，J＝9Hz，1H)，7.44(ddd，J＝2Hz，5Hz，7Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.97(dd，2Hz，8Hz，1H)，7.99(dd，J＝7Hz，8Hz，1H)，8.02(d，J＝9Hz，1H)，8.70(d，J＝5Hz，1H)， 8.78(s，2H)，10.55(bs，1H).IR(KBr，cm-1)3200(br)，1650，1590，1500，1290，1280.MASS(m/e)417，415，413(M+)，252.元素分析C20H13N3O3Cl2·0.1H2O实测值(％)C57.66，H3.06，N9.91.计算值(％)C57.74，H3.20，N10.10.实施例417-甲氧基-2-(2-吡啶基)-4-(4-吡啶基氨基羰基)苯并呋喃.2盐酸盐(化合物41)用参考例32得到的化合物IIaf(4.87g)，按与实施例6相同的方法，得到7-甲氧基-2-(2-吡啶基)-4-(4-吡啶基氨基羰基)苯并呋喃(4.24g，77.1％)的白色固体。将其用与实施例17相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物41。熔点251～254℃NMR(DMSO-d6/D2O，δ，ppm)4.17(s，3H)，7.13(d，J＝9Hz，1H)，7.58(dd，J＝5Hz，7Hz，1H)，7.9-8.1(m，2H)，7.98(s，1H)，8.12(d，J＝9Hz，1H)，8.29(d，J＝7Hz，2H)，8.64(d，J＝7Hz，2H)，8.66(d，J＝5Hz，1H).IR(KBr，cm-1)3400(br)，1685，1625，1610，1505，1280.MASS(m/e)345(M+)，252.元素分析C20H15N3O3·2.0HCl·1.9H2O实测值(％)C52.99，H4.30，N9.10.计算值(％)C53.09，H4.63，N9.29.实施例424-(3，5-二氯-4-吡啶基氨基羰基)-7-甲氧基-3-苯基苯并呋喃(化合物42)用参考例34得到的化合物IIah(0.29g)，用与实施例1相同的方法，得到白色结晶的化合物42(0.34g，76％)。熔点177～179℃NMR(CDCl3，δ，ppm)4.12(s，3H)，6.95(d，J＝9Hz，1H)，7.17-7.43(m，5H)，7.76(s，1H)，7.89(d，J＝9Hz，1H)，8.44(s，2H).IR(KBr，cm-1)1495，1669，1402，1279.MASS(m/e)412(M+)元素分析C21H14N2O3Cl2实测值(％)C60.99，H3.40，N6.56计算值(％)C61.03，H3.41，N6.78实施例433-乙氧羰甲基-4-〔(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基羰基〕-7-甲氧基苯并呋喃(化合物43)用参考例35得到的化合物IIai(0.80g)，按与实施例1相同的方法，得到白色固体的化合物43(0.47g，39％)。熔点216～218℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.10(t，J＝7Hz，3H)，3.91(s，2H)，4.00(q，J＝7Hz，2H)，4.08(s，3H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.75(s，1H)，8.56(s，2H).元素分析C19H16Cl2N2O5实测值(％)C54.01，H3.75，N6.45计算值(％)C53.92，H3.81，N6.62实施例443-羧甲基-4-〔(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基羰基〕-7-甲氧基苯并呋喃(化合物44)用实施例43得到的化合物43(0.64g)，按与实施例9相同的方法，得到白色固体的化合物44(0.27g，47％)。熔点270～278℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)3.79(s，2H)，4.02(s，3H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)，7.77(d，J＝9Hz，2H)，7.97(s，1H)，8.74(s，2H)，10.6-10.7(brs，1H)，12.0-12.1(brs，1H).元素分析C17H12Cl2N2O5实测值(％)C51.38，H2.95，N6.92计算值(％)C51.67，H3.06，N7.09实施例454-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)乙基〕-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物45)(工序A)(±)-4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-羟乙基〕-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物45a)在氩气氛围下，将3，5-二氯-4-甲基吡啶(1.4g)的THF溶液(20ml)冷却至-78℃后，滴加丁基锂己烷溶液(1.69M)(6.3ml)，在同样温度下搅拌1小时。缓慢滴加参考例1得到的化合物IIa(2.0g)的THF溶液(10ml)，在-78℃下搅拌2小时，然后在0℃下搅拌1小时。将反应液倒入水中，用乙醚萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿)精制，得到无色结晶的化合物45a(3.3g，93.4％)。熔点100～104℃NMR(DMS0-d6，δ，ppm)1.30(s，3H)，1.38(s，3H)，2.77(d，J＝15.8Hz，1H)，3.04(d，J＝15.8Hz，1H)，3.04-3.11(m，1H)，3.24-3.32(m，1H)，3.71(s，3H)，4.82-4.89(m，H)，5.41(d，J＝3.96Hz，1H)，6.76(s，2H)，8.55(s，2H).MASS(m/e)369，367(M+)，207IR(KBr，cm-1)3396(br)，1625，1507(工序B)(化合物45)在氩气氛围下，将工序A得到的化合物45a(3.0g)的二氯甲烷溶液(80ml)冷却至-78℃后，依次加入三氟化硼乙醚络合物(2.0ml)以及三乙基硅烷(3.9ml)，在室温下搅拌3小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取.将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝20/1)精制，得到无色结晶的化合物45(1.57g，54.7％)。熔点128～133℃NMR(DMS0-d6，δ，ppm)1.38(s，6H)，2.68(t，J＝7.25Hz，2H)，2.91(s，2H)，3.07(t，J＝7.26Hz，2H)，3.71(s，3H)，6.54(d，J＝8.25Hz，1H)，6.72(d，J＝8.25Hz，1H)，8.58(s，2H).MASS(m/e)353，351(M+)，191IR(cm-1)1623，1593，1499.元素分析C18H19Cl2NO2实测值(％)C61.37，H5.41，N3.92计算值(％)C61.37，H5.44，N3.98实施例467-甲氧基-2，2-二甲基-4-〔2-(4-吡啶基)乙基〕-2，3-二氢苯并呋喃(化合物46)(工序A)4-〔1-羟基-2-(4-吡啶基)乙基〕-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物46a)在氩气氛围下，将4-甲基吡啶(0.78ml)的THF溶液(35ml)冷却至-78℃后，滴加丁基锂己烷溶液(1.69M)(5.17ml)，在同样温度下搅拌1小时。缓慢滴加参考例1得到的化合物IIa(1.5g)的THF溶液(35ml)，在-78℃下搅拌2小时，然后在0℃下搅拌1小时。将反应液倒入水中，用乙醚萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝20/1)精制，得到无色油状物的化合物46a(1.27g，53.8％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.29(s，3H)，1.35(s，3H)，2.75(d，J＝15.8Hz，1H)，2.81-2.94(m，2H)，2.94(d，J＝15.8Hz，1H)，3.71(s，3H)，4.68(m，1H)，5.27(d，J＝4.0Hz，1H)，6.76(s，2H)，7.12(d，J＝5.9Hz，2H)，8.39(d，J＝5.9Hz，2H).MASS(m/z)299(M+)，207.(工序B)(化合物46)在氩气氛围下，将工序A得到的化合物46a(0.2g)的二氯甲烷溶液(7ml)冷却至-78℃后，依次加入三氟化硼乙醚络合物(0.17ml)以及三乙基硅烷(0.33ml)，在0℃下搅拌2小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝20/1)精制，得到无色NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.35(s，6H)，2.70-2.82(m，4H)，2.83(s，2H)，3.70(s，3H)，6.58(d，J＝8.3Hz，1H)，6，71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.19(d，J＝5.9Hz，2H)，8.43(d，J＝5.9Hz.2H)IR(cm-1)1602，1511，1505，1440.MASS(m/z)283(M+)，191.元素分析C18H21NO2·0.3H2O实测值(％)C74.87，H7.54，N4.85计算值(％)C75.03，H7.44，N4.89实施例47(±)-7-甲氧基-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-〔1-苯基-2-(4-吡啶基)乙基〕-2，3-二氢苯并呋喃(化合物47)(工序A)(±)-4-〔1-羟基-1-苯基-2-(4-吡啶基)乙基〕-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物47a)在氩气氛围下，将4-甲基吡啶(0.83ml)的THF溶液(50ml)冷却至-78℃后，滴加丁基锂己烷溶液(1.69M)(5.0ml)，在同样温度下搅拌1小时。缓慢滴加参考例36得到的化合物IIaj(2.0g)的THF溶液(20ml)，在0℃下搅拌2小时。将反应液倒入水中，用乙醚萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝50/1)精制，得到黄褐色结晶的化合物47a(0.87g，32.5％)。熔点78～81℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.14(s，3H)，1.19(s，3H)，2.39(d，J＝16.1Hz，1H)，2.67(d，J＝16.1Hz，1H)，3.51(s，2H)，3.72(s，3H)，5.70(s.1H)，6.74(d，J＝8.6Hz，1H)，6.81(d，J＝5.9Hz，2H)，6.92(d，J＝8.6Hz，1H)，7.15-7.19(m，5H)，8.23(d，J＝5.6Hz，2H).IR(KBr，cm-1)3500-3000(br)，1606，1506，1446，1427.MASS(m/z)375(M+)，283.(工序B)(化合物47)在氩气氛围下，将工序A得到的化合物47a(0.4g)的二氯甲烷溶液(3ml)冷却至-78℃后，依次加入三氟化硼乙醚络合物(0.3ml)以及三乙基硅烷(0.52ml)，在0℃下搅拌2小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝30/1)精制，得到黄褐色油状的化合物47(0.27g，56.7％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.23(s，3H)，1.30(s，3H)，2.75(s，2H)，3.30-3.34(m，2H)，3.68(s，3H)，4.22(t，J＝8.3Hz，1H)，6.74(d，J＝8.6Hz，1H)，6.81(d，J＝8.6Hz，1H)，7.13(d，J＝5.9Hz，2H)，7.15-7.26(m，5H)，8.34(d，J＝5.9Hz，2H).IR(cm-1)1622，1598，1503，1435.MASS(m/z)359(M+)，267.实施例487-甲氧基-2，2-二甲基-4-(4-吡啶基硫代甲基)-2，3-二氢苯并呋喃(化合物48)(工序A)4-羟甲基-2，2-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物48a)将参考例1中得到的化合物IIa(4.0g)加入氢化铝锂(0.52g)的乙醚(20ml)悬浊液中，室温下搅拌1小时。将反应液置于冰水中，滴加1N盐酸(10ml)调节PH＝3。分离乙醚层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝60/1)精制，得到无色油状的的化合物48a(0.32g，79.2％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.40(s，6H)，2.97(s，2H)，3.71(s，3H)，4.33(d，J＝5.6Hz，2H)，4.91(t，J＝5.6Hz，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(d，J＝8.2Hz，1H).MASS(m/z)208(M+).(工序B)(化合物48)将工序A得到的化合物48a(2.0g)溶解在二氯甲烷溶液(100ml)中，在0℃下加入二异丙基乙胺(5.0ml)以及甲烷磺酰氯(0.8ml)，在室温下搅拌1小时。在同样温度下在反应液中加入4-巯基吡啶(1.4g)，搅拌30分钟。在反应液中加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝30/1)精制，得到无色结晶的化合物48(1.4g，48.3％)。熔点109～113℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.41(s，6H)，3.06(s，2H)，3.72(s，3H)，4.22(s，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝6.4Hz，2H)，7.36(d，J＝6.4Hz，2H).IR(KBr，cm-1)1572，1506，1450，1439.MASS(m/z)301(M+)，191.元素分析C17H19NO2S·0.1H2O实测值(％)C67.34，H6.38，N4.62计算值(％)C67.30，H6.45，N4.93实施例49(±)-7-甲氧基-2，2-二甲基-4-〔1-苯基-1-(4-吡啶基硫代)甲基〕-2，3-二氢苯并呋喃(化合物49)使用参考例36工序A得到的化合物IIaj-a(0.22g)，按与实施例48的工序B相同的方法，得到淡黄色油状的化合物49(0.20g，68.2％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.35(s，3H)，1.40(s，3H)，2.90(d，J＝15.3Hz，1H)，3.13(d，J＝15.8Hz，1H)，3.32(s，3H)，5.99(s，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝7.0Hz，2H)，7.26-7.48(m，5H)，8.30(d，J＝6.9Hz，2H).IR(cm-1)1600，1574，1506，1439.实施例504-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)乙基〕-2，2-二乙基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃.甲烷磺酸盐(化合物50)(工序A)(±)-4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-羟乙基〕-2，2-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物50a)使用参考例2得到的化合物IIb(9.0g)，按与实施例45的工序A相同的方法，得到淡黄色油状的化合物50a(7.8g，51.1％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)0.77(t，J＝6.9Hz，3H)，0.85(t，J＝7.4Hz，3H)，1.54-1.58(m，2H)，1.64(q，J＝7.4Hz，2H)，2.73(d，J＝15.8Hz，1H)，3.00(d，J＝16.3Hz ，1H)，3.06-3.13(m，1H)，3.25-3.30(m，1H)，3.72(s，3H)，4.86-4.91(m，1H)，5.40(d，J＝4.0Hz，1H)，6.73(s，2H)，8.54(s，2H).MASS(m/e)397，395(M+)，235.(工序B)(化合物50)将工序A得到的化合物50a(4.6g)，按与实施例45的工序B相同的方法，得到无色油状的4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)乙基〕-2，2-二乙基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃(2.6g，59.6％)。将得到的无色油状物溶解在乙醚中，加入甲烷磺酸，滤取析出的结晶，用乙醚洗涤后干燥，得到化合物50。熔点87～90℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)0.83(t，d＝7.4Hz，6H)，1.64(q，d＝7.4Hz，4H)，2.49(s，3H)，2.70(t，J＝8.4Hz，2H)，2.87(s，2H)，3.08(t，J＝8.4Hz，2H)，3.7 1(s，3H)，6.50(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，8.58(s，2H).MASS(m/e)381，379(M+)，219.IR(cm-1)2600-2200(br)，1506.元素分析C20H23Cl2NO2·CH3SO3H实测值(％)C46.39，H5.54，N2.41计算值(％)C46.15，H5.46，N2.45MASS(m/z)377(M+)，267.实施例512，2-二乙基-7-甲氧基-4-〔2-(4-吡啶基)乙基〕-2，3-二氢苯并呋喃。盐酸盐(化合物51)(工序A)(±)-2，2-二乙基-4-〔1-羟基-2-(4-吡啶基)乙基〕-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物51a)使用参考例2得到的化合物IIb(20g)，按与实施例46的工序A相同的方法，得到无色油状的化合物51a(27.6g，98.7％)。NMR(DMSO-d6，δ，ppm)0.74-0.86(m，6H)，1.51-1.66(m，4H)，2.71(d，J＝15.8Hz，1H)，2.79-2.96(m，3H)，3.72(s，3H)，4.71(m，1H)，5.27(d，J＝4.45Hz，1H)，6.74(s，2H)，7.12(d，J＝5.9Hz，2H)，8.39(d，J＝5.9Hz，2H).MASS(m/e)327(M+).235.(工序B)(化合物51)使用工序A得到的化合物51a(23g)，按与实施例46的工序B相同的方法，得到无色油状的2，2-二乙基-7-甲氧基-4-〔2-(4-吡啶基)乙基〕-2，3-二氢苯并呋喃(8.46g，38.6％)。将得到的无色油状物溶解在乙酸乙酯中，加入盐酸-乙酸乙酯溶液，过滤析出的结晶，用乙酸乙酯洗涤后干燥，得到化合物51。熔点189～192℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)0.83(t，J＝7.4Hz，6H)，1.63(q，J＝7.4Hz，4H)，2.84(t，J＝6.9Hz，2H)，2.87(s，2H)，3.13(t，J＝6.9Hz，2H)，3.71(s，3H)，6.54(d，J＝8.4Hz，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(d，J＝6.4Hz，2H)，8.80(d，J＝6.4Hz，2H).MASS(m/e)312(M+)，220.IR(cm-1)2970，1635，1593，1508.元素分析C20H25NO2·HCl实测值(％)C69.06，H7.69，N4.00计算值(％)C69.05，H7.53，N4.03.实施例524-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)乙基〕-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕。甲烷磺酸盐(化合物52)(工序A)(±)-4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-羟乙基〕-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物52a)使用参考例3得到的化合物IIc(8.0g)，按与实施例45的工序A相同的方法，得到无色油状的化合物52a(7.0g，51.4％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.57-1.91(m，8H)，2.93(d，J＝16.2Hz，1H)，3.06-3.13(m，1H)，3.20(d，J＝16.2Hz，1H)，3.24-3.30(m，1H)，3.32(s，3H)，4.84-4.90(m，1H)，5.40(d，J＝3.6Hz，1H)，6.74(s，2H)，8.54(s，2H).MASS(m/e)395，393(M+).(工序B)(化合物52)使用工序A得到的化合物52a(2.8g)，按与实施例45的工序B相同的方法，得到淡黄色油状的4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)乙基〕-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(1.1g，40％)。将得到的无色油状物溶解在乙醚中，加入甲烷磺酸，过滤析出的结晶，用乙醚洗涤后干燥，得到化合物52。熔点130～133℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.67-1.91(m，8H)，2.42(s，3H)，2.69(t，J＝7.3Hz，2H)，3.4-3.09(m，4H)，3.71(s，3H)，6.54(d，J＝8.3Hz，1H)，6.71(d，J＝8.3Hz，1H)，8.58(s，2H).MASS(m/e)379，377(M+)217.IR(cm-1)2950(br)，1621，1595，1506.元素分析C20H21Cl2NO2·CH3SO3H实测值(％)C53.09，H5.42，N2.92计算值(％)C53.17，H5.31，N2.95实施例537-甲氧基-4-〔2-(4-吡啶基)乙基〕-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕。盐酸盐(化合物53)(工序A)(±)-4-〔1-羟基-2-(4-吡啶基)乙基〕-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物53a)使用参考例3得到的化合物IIc(3.3g)，按与实施例46的工序A相同的方法，得到无色油状的化合物53a(1.3g，29％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.59-1.88(m，8H)，2.78-2.96(m，3H)，3.10(d，J＝15.8Hz，1H)，3.71(s，3H)，4.70(q，J＝4.3Hz，1H)，5.26(d，J＝4.3Hz，1H)，6.75(s，2H)，7.13(d，J＝5.6Hz，2H)，8.40(d，J＝5.6Hz，2H).MASS(m/z)325(M+)，233.(工序B)(化合物53)使用工序A得到的化合物53a(0.5g)，按与实施例46的工序B相同的方法，得到淡黄色油状的7-甲氧基-4-〔2-(4-吡啶基)乙基〕-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(0.037g，7.8％)。将得到的无色油状物溶解在乙酸乙酯中，加入盐酸-乙酸乙酯溶液，过滤析出的结晶，用乙酸乙酯洗涤干燥后，得到化合物53。熔点167～169℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.68-1.79(m，6H)，1.84-1.92(m，2H)，2.83(t，J＝7.9Hz，2H)，3.08(s，2H)，3.11(t，J＝7.9Hz，2H)，3.70(s，3H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝6.4Hz，2H)，8.78(d，J＝6.9Hz，2H).MASS(m/e)309(M+)，217.IR(cm-1)1635.1507.元素分析C20H23NO2·HCl·0.3H2O实测值(％)C68.48，H6.97，N3.91计算值(％)C68.39，H7.06，N3.99实施例544-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)乙基〕-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环己烷〕。甲烷磺酸盐(化合物54)(工序A)(±)-4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-羟乙基〕-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环己烷〕(化合物54a)使用参考例4得到的化合物IId(6.0g)，按与实施例45的工序A相同的方法，得到无色油状的化合物54a(9.3g，85％).熔点104～108℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.41(brs，5H)，1.48-1.60(m，5H)，2.66(d，J＝15.7Hz，1H)，2.98(d，J＝15.8Hz，1H)，3.06-3.13(m，1H)，3.25-3.30(m，1H)，3.73(s，3H)，4.84-4.90(m，H)，5.41(d，J＝3.9Hz，1H)，6.74(s，2H)，8.54(s，2H).MASS(m/e)409，407(M+)，247.(工序B)(化合物54)使用工序A得到的化合物54a(5.5g)，按与实施例45的工序B相同的方法，得到淡黄色油状的4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)乙基〕-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环己烷〕(2.7g，51％)。将得到的无色油状物溶解在乙醚中，加入甲烷磺酸，过滤析出的结晶，用乙醚洗涤后干燥，得到化合物54。熔点91～94℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.42(brs，4H)，1.53-1.65(m，6H)，1.42(s，3H)，2.70(t，J＝8.4Hz，1H)， 2.84(s，2H)，3.08(t，J＝8.4Hz，1H)，3.72(s，3H)，6.53(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，8.58(s，2H).MASS(m/e)393，391(M+)，231.IR(cm-1)2930(br)，1506.元素分析C21H23Cl2NO2·1.5CH3SO3H实测值(％)C50.65，H5.53，N2.55计算值(％)C50.37，H5.45，N2.61实施例557-甲氧基-4-〔2-(4-吡啶基)乙基〕-7-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环己烷〕。盐酸盐(化合物55)(工序A)(±)-4-〔2-羟基-2-(4-吡啶基)乙基〕-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环己烷〕(化合物55a)使用参考例4得到的化合物IId(50g)，按与实施例46的工序A相同的方法，得到无色油状的化合物55a(64.3g，93.3％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.40-1.76(m，10H)，2.65(d，J＝15.8Hz，1H)，2.77-2.96(m，3H)，3.72(s，3H)，4.66-4.73(m，1H)，5.25(d，J＝4.0Hz，1H)，6.7 5(s，2H)，7.11(dd，J＝1.5，4.5Hz，2H)，8.38(dd，J＝1.5，4.5Hz，2H).MASS(m/e)339(M+).
(工序B)(化合物55)使用工序A得到的化合物55a(30g)，按与实施例46的工序B相同的方法，得到无色油状的7-甲氧基-4-〔2-(4-吡啶基)乙基〕-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环己烷〕(5.6g，20％)。将得到的无色油状物溶解在乙酸乙酯中，加入盐酸-乙酸乙酯溶液，，过滤析出的结晶，用乙酸乙酯洗涤后干燥，得到化合物55。熔点176～179℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.43-1.53(m，4H)，1.58-1.64(m，6H)，2.81-2.85(m，4H)，3.13(t，J＝7.9Hz，2H)，3.71(s，3H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(d，J＝6.4Hz，2H)，8.81(d，J＝6.9Hz，2H).MASS(m/e)323(M+)，231.IR(cm-1)1634，1506，1437.元素分析C21H25NO2·HCl实测值(％)C69.97，H7.42，N3.81计算值(％)C70.08，H7.28，N3.89.实施例56(±)-4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)乙基〕-7-甲氧基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物56)(工序A) 4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-羟乙基〕-7-甲氧基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物56a)(非对映立体异构体混合物)在氩气氛围下，将3，5-二氯-4-甲基吡啶(1.1ml)的THF溶液(25ml)冷却至-78℃后，滴加丁基锂己烷溶液(1.69M)(4.9ml)，在同样温度下搅拌1小时。缓慢滴加参考例5得到的化合物IIe(1.5g)的THF溶液(25ml)，在-78℃下搅拌1小时，再在0℃下搅拌1小时。将反应液倒入水中，用乙醚萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝50/1)精制，得到无色油状物的化合物56a(2.35g，85％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)(主生成物)1.22(d，J＝6.93Hz，3H)，3.10(d，J＝4.95Hz，1H)，3.24-3.32(m，1H)，3.75(s，3H)，4.13-4.14(m，1H)，4.34(t，J＝8.25Hz，1H)，4.99-5.06(m，1H)，5.39(d，J＝5.28Hz，1H)，6.86(d，J＝8.35Hz，1H)，7.00(d，J＝8.58Hz，1H)，8.57(s，2H).(副生生物)1.22(d，J＝6.93Hz，3H)，3.05(d，J＝4.95Hz，1H)，3.24-3.32(m，1H)3.75(s，3H)4.16-4.17(m，1H)，4.44(t，J＝8.25Hz，1H)4.94-4.99(m，1H)，5.28(d，J＝4.29Hz，1H)，6.82-6.88(m，2H)，8.31(s，2H).IR(cm-1)1625，1507，1439.MASS(m/z)355(M++2)，353，191.(工序B)(化合物56)在氩气的氛围下，将工序A得到的化合物56a(1.0g)的二氯甲烷溶液(28ml)冷却至-78℃后，依次加入三氟化硼乙醚络合物(0.69ml)以及三乙基硅烷(1.35ml)，在0℃下搅拌2小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝50/1)精制，得到淡黄色结晶的化合物56(0.62g，64.9％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.23(d，J＝6.93Hz，3H)，2.69-2.78(m，2H)，3.08-3.15(m，2H)，3.46-3.52(s，1H)，3.74(s，3H)，4.15-4.20(m，1H)，4.48(t，J＝8.58Hz，1H)，6.63(d，J＝8.25Hz，1H)，6.78(d，J＝8.58Hz，1H)，8.61(s，2H).IR(KBr，cm-1)1623，1510，1451，1434.MASS(m/z)339(M++2)，337(M+)，177.元素分析C17H17Cl2NO2实测值(％)C60.37，H5.07，N4.14计算值(％)C60.48，H5.26，N4.03实施例57(±)-7-甲氧基-3-甲基-4-〔2-(4-吡啶基)乙基〕-2，3-二氢苯并呋喃(化合物57)(工序A)4-〔1-羟基-2-(4-吡啶基)乙基〕-7-甲氧基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物57a)(非对映立体异构体混合物)在氩气氛围下，将4-甲基吡啶(0.66ml)的THF溶液(25ml)冷却至-78℃后，滴加丁基锂己烷溶液(1.69M)(4.9ml)，在同样温度下搅拌1小时。缓慢滴加参考例5得到的化合物IIe(1.5g)的THF溶液(25ml)，在-78℃下搅拌1小时，再在0℃下搅拌1小时。将反应液在倒入水中，用乙醚萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝50/1)精制，得到无色结晶的化合物57a(1.64g，73.6％)。熔点96～100℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)(主生成物)1.18(d，J＝6.93Hz，3H)，2.83-2.97(m，2H)，3.74(s，3H)，4.10-4.18(m，1H)，4.31(t，J＝8.54Hz，1H)，4.73-4.84(m，1H)，5.25(d，J＝4.62Hz，1H)，6.81-6.94(m，2H)，7.16(d，J＝4.62Hz，2H)，8.41(d，J＝4.62Hz，2H).(副生成物)1.10(d，J＝6.93Hz，3H)，2.83-2.97(m，2H)，3.74(s，3H)，4.10-4.18(m，1H)，4.44(t，J＝8.25Hz，1H)，4.73-4.84(m，1H)，5.31(d，J＝4.62Hz，1H)，6.81-6.94(m，2H)，7.23(d，J＝4.61Hz，2H)，7.43(d，J＝4.61Hz，2H).IR(KBr，cm-1)1609，1508，1432.MASS(m/z)285(M+)，193.(工序B)(化合物57)在氩气的氛围下，将工序A得到的化合物57a(0.6g)的二氯甲烷溶液(17ml)冷却至-78℃后，依次加入三氟化硼乙醚络合物(0.42ml)以及三乙基硅烷(0.8ml)，在0℃下搅拌2小时。将反应液置于饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝30/1)精制，得到淡黄色油状的化合物57(0.042g，9.1％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.16(d，J＝6.93Hz，3H)，2.76-2.92(m，4H)，3.40-3.47(m，1H)，3.72(s，3H)，4.11-4.16(m，1H)，4.44(t，J＝8.58Hz，1H)，6.66(d，J＝8.25Hz，1H)，6.76(d，J＝8.24Hz，1H)，7.26(d，J＝4.95Hz，2H)，8.46(brs，2H).IR(cm-1)1602，1510，1435.MASS(m/z)269(M+)，177.实施例58
7-甲氧基-3-甲基-4-〔1-苯基-2-(4-吡啶基)乙基〕-2，3-二氢苯并呋喃(化合物58)(非对映立体异构体混合物)(工序A)4-〔1-羟基-1-苯基-2-(4-吡啶基)乙基〕-7-甲氧基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物58a)(非对映立体异构体混合物)在氩气氛围下，将4-甲基吡啶(0.83ml)的THF溶液(50ml)冷却至-78℃后，滴加丁基锂己烷溶液(1.69M)(5.0ml)，在同样温度下搅拌1小时。缓慢滴加参考例37得到的化合物IIak(2.0g)的THF溶液(20ml)，在0℃下搅拌2小时。将反应液倒入水中，用乙醚萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂，得到黄褐色结晶的化合物58a的粗生成物(0.87g)。该产物可以不经过精制而直接用于以下的工序。(工序B)(化合物58)在氩气的氛围下，将工序A得到的化合物58a(0.4g)的二氯甲烷溶液(3ml)冷却至-78℃后，依次加入三氟化硼乙醚络合物(0.3ml)以及三乙基硅烷(0.52ml)，在0℃下搅拌2小时。将反应液置于饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝30/1)精制，得到淡黄色结晶的化合物58(非对映立体异构体的混合物)(0.27g，56.7％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)(主生成物)0.61(d，J＝6.93Hz，3H)，3.23-3.33(m，1H)，3.42(d，J＝2.53Hz，1H)，3.53(d，J＝2.54Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.97-3.99(m，2H)，5.78(m，1H)，6.77-6.86(m，4H)，7.15-7.32(m，5H)，8.24-8.26(m，2H).(副生成物)0.77(d，J＝6.93Hz，3H)，3.27-3.55(m，3H)，3.74(s，3H)，3.97-3.99(m，2H)，5.74(m，1H)，6.77-6.86(m，4H)，7.15-7.32(m，5H)，8.21-8.26(m，2H).IR(cm-1)1605，1506，1447.MASS(m/z)345(M+).实施例59(±)-7-甲氧基-3-甲基-4-(4-吡啶基硫代甲基)-2，3-二氢苯并呋喃(化合物59)(工序A)(±)-4-羟甲基-7-甲氧基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物59a)使用参考例5得到的化合物IIe(7.0g)，按与实施例48的工序A相同的方法，得到无色油状的化合物59a(6.0g，85％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.19(d，J＝6.93Hz，3H)，3.53-3.59(m，1H)，3.71(s，3H)，4.14(dd，J＝8.75Hz，4.29Hz，1H)，4.37-4.52(m，3H)，4.99(t，J＝5.61Hz，1H)，6.77(s，2H).MASS(m/z)194(M+).(工序B)(化合物59)用工序A得到的化合物59a(1.5g)，按与实施例48工序B相同的方法，得到无色结晶的化合物59(1.5g，68％)。熔点110～112℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.25(d，J＝6.93Hz，3H)，3.62-3.69(m，1H)，3.74(s，3H)，4.18(dd，J＝3.96Hz，8.74Hz，1H)，4.30(s，2H)，4.53(t，J＝8.58Hz，1H)，6.79(d，J＝8.25Hz，1H)，6.85(d，J＝8.25Hz，1H)，7.32(d，J＝5.94Hz，2H)，8.38(d，J＝5.94Hz，2H).IR(KBr，cm-1)1618，1575，1506，1439.MASS(m/z)287(M+)，177.元素分析C16H17NO2S实测值(％)C66.87，H5.96，N4.87计算值(％)C66.94，H5.92，N5.08实施例60(±)-7-甲氧基-3-甲基-4-〔1-苯基-1-(4-吡啶基硫代)甲基〕-2，3-二氢苯并呋喃(化合物60A，B)用参考例37的工序A得到的化合物IIak-a(2.6g)，按与实施例48工序B相同的方法，分别得到无色结晶的化合物60A以及60B[60A(0.11g，3.1％)，60B(0.19g，5.4％)]。化合物60ANMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.31(d，J＝6.93Hz，3H)，3.57-3.63(m，1H)，3.72(s，3H)，4.20(dd，J＝3.63Hz，8.75Hz，1H)，4.47(t，J＝8.58Hz，1H)，5.99(s，1H)，6.82(d，J＝8.58Hz，1H)，6.90(d，J＝8.24Hz，1H)，7.17(d，J＝5.94Hz，2H)，7.23-7.36(m，3H)，7.51-7.54(m，2H)，8.31(d，J＝6.27Hz，2H).IR(KBr，cm-1)1620，1572，1504，1433.MASS(m/z)363(M+)，253.元素分析C22H21NO2S·0.5H2O实测值(％)C70.94，H5.95，N3.76计算值(％)C70.85，H5.84，N3.85化合物60B熔点84～85℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.02(d，J＝6.93Hz，3H)，3.65-3.85(m，1H)，3.73(s，3H)，4.19(dd，J＝2.97Hz，8.91Hz，1H)，4.52(t，J＝8.58Hz，1H)，6.09(s，1H)，6.84(d，J＝8.58Hz，1H)，6.94(d，J＝8.25Hz，1H)，7.16(d，J＝6.27Hz，2H)，7.25-7.39(m，3H)，7.49-7.52(m，2H)，8.29(d，J＝5.94Hz，2H).IR(KBr，cm-1)1619，1569，1506，1437.MASS(m/z)363(M+)，253.元素分析C22H21NO2S·0.2H2O实测值(％)C71.99，H5.88，N3.82计算值(％)C71.95，H5.79，N3.90实施例61(±)-7-甲氧基-3-甲基-4-(4-吡啶基氨基甲基)-2，3-二氢苯并呋喃(化合物61)使用实施例59的工序A得到的化合物59a以及用4-氨基吡啶代替4-巯基吡啶，按与实施例48工序B相同的方法，得到无色结晶的化合物61(26.5％)。熔点138～145℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.23(d，J＝6.43Hz，3H)，3.59-3.79(m，1H)，3.73(s，3H)，4.14-4.31(m，3H)，4.53(t，J＝8.90Hz，1H)，6.52(d，J＝4.95Hz，2H)，6.73(d，J＝8.41Hz，1H)，6.79(d，J＝8.41Hz，1H)，6.98(brs，1H)，8.01(d，J＝5.44Hz，2H).IR(KBr，cm-1)1600，1523，1508，1437.MASS(m/z)270(M+)，177.实施例62(±)-4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-甲氧基乙基〕-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物62)在由实施例45的工序A得到的化合物45a(2.0g)的甲醇溶液(50ml)中，在室温下加入对甲苯磺酸(1.0g)，加热回流。将反应液冷却后，减压下蒸馏除去溶剂。在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱法(氯仿)精制，得到淡黄色油状物的化合物57(1.0g，48.2％)。熔点89～93℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.31(s，3H)，1.41(s，3H)，2.74(d，J＝15.51Hz，1H)，3.04(s，3H)，3.07-3.15(m，2H)，3.29-3.42(m，1H)，3.73(s，3H)，4.47(dd，J＝6.59Hz，7.59Hz，1H)，6.64(d，J＝8.58Hz，1H)，6.79(d，J＝8.25Hz，1H)，8.56(s，2H).MASS(m/e)383，381(M+)，221.IR(KBr，cm-1)1622，1506，1436.元素分析C19H21Cl2NO3实测值(％)C59.96，H5.61，N3.56计算值(％)C59.70，H5.54，N3.66实施例63(±)-4-〔1-氰基-2-(3，5-二氯-4-吡啶基)乙基〕-2，2-二甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物63)
将由实施例45的工序A得到的化合物45a(2.5g)的二氯甲烷溶液(70ml)冷却至0℃，依次加入三甲基甲硅烷基菁(5.4ml)、三氟化硼酯络合物(2.5m1)，在0℃下搅拌2小时。将反应液置于饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝30/1)精制，得到淡黄色结晶的化合物63(0.61g，23.8％)。熔点158～162℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.34(s，3H)，1.40(s，3H)，2.83(d，J＝15.5Hz，1H)，3.16(d，J＝15.51Hz，1H)，3.44-3.53(m，2H)，3.74(s，3H)，4.42(t，J＝8.25，1H)，6.80(d，J＝8.25Hz，1H)，6.87(d，J＝7.92Hz，1H)，8.66(s，2H).MASS(m/e)378，376(M+)，216.IR(KBr，cm-1)2248，1622，1506，1437.元素分析C19H18Cl2N2O2实测值(％)C60.42，H4.93，N7.54计算值(％)C60.49，H4.81，N7.43实施例64(±)-4-〔1-氰基-2-(4-吡啶基)乙基〕-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕。盐酸盐(化合物64)用实施例53的工序A得到的化合物53a(6.6g)，按与实施例63相同的方法，得到淡黄色油状的(±)-4-〔1-氰基-2-(4-吡啶基)乙基〕-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(2.2g，32％)。将得到的油状物按与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物64。熔点187～189℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.73(s，8H)，3.16(d，J＝16.2Hz，1H)，3.31(d，J＝15.8Hz，1H)，3.37-3.56(m，2H)，3.74(s，3H)，4.64(t，J＝7.6Hz，1H)，6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.91(d，J＝5.6Hz，2H)，8.87(d，J＝5.6Hz，2H).MASS(m/e)334(M+)，242.IR(KBr，cm-1)2243，1633，1508.元素分析C21H22N2O2·HCl·H2O实测值(％)C67.38，H6.29，N7.19计算值(％)C67.35，H6.30，N7.48.实施例65(±)-4-〔1-氰基-1-甲基-2-(4-吡啶基)乙基〕-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕。盐酸盐(化合物65)(工序A)(±)-4-〔1-羟基-1-甲基-2-(4-吡啶基)乙基〕-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物65a)用参考例40得到的化合物IIan(2.7g)，按与实施例46相同的方法，得到无色油状的化合物65a(2.8g，74.7％)。(工序B)(化合物65)用工序A得到的化合物65a(1.8g)，按与实施例63相同的方法，得到淡黄色油状物(±)-4-〔1-氰基-1-甲基-2-(4-吡啶基)乙基〕-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(0.35g，18.9％)。将得到的油状物按与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物65。熔点142～144℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.74-1.94(m，11H)，3.17(d，J＝15.8Hz，1H)，3.21(s，2H)，3.40(d，J＝16.3Hz，1H)，3.75(s，3H)，6.70(d，J＝8.9Hz，1H)，6.82(d，J＝8.9Hz，1H)，7.04(d，J＝5.8Hz，2H)，8.46(d，J＝5.9Hz，2H).MASS(m/e)348(M+).实施例66(±)-7-甲氧基-4-〔1-苯基-2-(4-吡啶基)乙基〕-2-(4-吡啶基)苯并呋喃。盐酸盐(化合物66)用参考例38得到的化合物IIal(0.45g)，用与实施例47相同的方法，得到淡黄色固体(±)-7-甲氧基-4-〔1-苯基-2-(4-吡啶基)乙基〕-2-(4-吡啶基)苯并呋喃(0.28g，50％)。将得到的结晶用与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物66。熔点183～185℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)3.88(d-like，J＝8Hz，2H)，3.96(s，3H)，4.93(t-like，J＝8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.1-7.4(m，3H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50(d，J＝7Hz，2H)，7.94(d，J＝6Hz，2H)，8.33(d，J＝6Hz，2H)，8.55(s，1H)，8.75(d，J＝6Hz，2H)，8.92(d，J＝6Hz，2H).IR(KBr，cm-1)2840，1630，1590，1560，1200.MASS(m/e)406(M+)，348，315.元素分析C27H22NO2·2.0HCl·1.7H2O实测值(％)C63.63，H5.33，N5.23.计算值(％)C63.58，H5.41，N5.49.实施例67(E)-4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)乙烯基〕-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物67)在由实施例45的工序A得到的化合物45a(1.0g)的甲苯(27ml)的混悬液中加入对甲苯磺酸(0.8g)，加热回流30分钟。冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙醚萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝20/1)进行精制，得到黄色结晶的化合物67(0.59g，62.2％)。熔点114～118℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.44(s，6H)，3.18(s，2H)，3.80(s，3H)，6.91(d，J＝8.57Hz，1H)，6.92(d，J＝16.82Hz，1H)， 7.16(d，J＝8.25Hz，1H)，7.36(d，J＝16.82Hz，1H)，8.64(s.2H).MASS(m/e)351，349(M+).IR(cm-1)1613，1556，1508.元素分析C18H17Cl2NO2实测值(％)C61.75，H4.87，N4.00计算值(％)C61.73，H4.89，N4.00实施例68(E)-7-甲氧基-2，2-二甲基-4-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕-2，3-二氢苯并呋喃(化合物68)用实施例46的工序A得到的化合物46a(0.2g)，用与实施例67相同的方法，得到黄色结晶的化合物68(0.17g，90.2％)。熔点145～149℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.45(s，6H)，3.24(s，2H)，3.78(s，3H)，6.88(d，J＝8.58Hz，1H)，6.97(d，J＝16.83Hz，1H)， 7.15(d，J＝8.58Hz，1H)，7.39(d，J＝16.49Hz，1H)，7.54(d，J＝5.94Hz，2H)，8.51(d，J＝5.94Hz，2H).IR(KBr，cm-1)1610，1589，1506，1439.MASS(m/z)281(M+)，266.元素分析C18H19NO2·0.2H2O实测值(％)C75.87，H6.86，N4.92计算值(％)C76.10，H6.86，N5.10实施例697-甲氧基-2，2-二甲基-4-〔1-甲基-2-(4-吡啶基)乙烯基〕-2，3-二氢苯并呋喃(化合物69)(工序A)(±)-4-〔1-羟基-1-甲基-2-(4-吡啶基)乙基〕-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物69a)用参考例39得到的化合物IIan(2.7g)，按与实施例65的工序A相同的方法，得到淡黄色油状的化合物69a(2.8g，74.4％)。NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.22(s，3H)，1.33(s，3H)，1.45(s，3H)，2.83(d，J＝16.2，1H)，2.91(s，2H)，3.16(d，J＝16.2Hz，1H)，3.70(s，3H)，6.67(s，2H)，6.94(d，J＝5.9Hz，2H)，8.31(d，J＝4.3Hz，2H).MASS(m/e)313(M+)，221.(工序B)(化合物69)用工序A得到的化合物69a(0.6g)，按与实施例67相同的方法，得到淡黄色结晶的化合物69(0.52g，91.5％)。
熔点85～87℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.42(s，6H)，2.22(s，3H)，3.15(s，2H)，3.77(s，3H)，6.50(s，1H)，6.85(s，2H)，7.37(d，J＝5.9Hz，2H)，8.56(d，J＝5.9Hz，2H).MASS(m/e)295(M+).IR(KBr，cm-1)1614，1593，1504.元素分析C19H21NO2·0.1H2O实测值(％)C76.77，H7.22，N4.82计算值(％)C76.79，H7.19，N4.71实施例707-甲氧基-2，2-二甲基-4-〔1-苯基-2-(4-吡啶基)乙烯基〕-2，3-二氢苯并呋喃(化合物70)(E/Z混合物)用实施例47的工序A得到的化合物47a(0.3g)，按与实施例67相同的方法，得到淡黄色结晶的化合物68(0.28g，98.0％)。熔点110～113℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)(主生成物；76％)；1.29(s，6H)，2.56(s，2H)，3.76(s，3H)，6.69(d，J＝8.58Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.84(d，J＝8.58Hz，1H)，6.92(d，J＝5.93Hz，2H)，7.10-7.13(m，2H)，7.36-7.38(m，3H)，8.32(d，J＝5.94Hz，2H).(副生成物；22％)；1.21(s，6H)，2.43(s，2H)，3.80(s，3H)，6.54(d，J＝8.25Hz，1H)，6.87(d，J＝8.26Hz，1H)，6.96(d，J＝5.94Hz，2H)，7.06(m，1H)，7.10-7.13(m，2H)，7.36-7.38(m，3H)，8.37(d，J＝5.94Hz，2H).IR(KBr，cm-1)1618，1592，1506，1433.MASS(m/z)357(M+)元素分析C24H23NO2实测值(％)C80.64，H6.49，N3.92计算值(％)C80.56，H6.61，N4.00实施例71(E)-2，2-二乙基-7-甲氧基-4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)乙烯基〕-2，3-二氢苯并呋喃。甲烷磺酸盐(化合物71)用由实施例50的工序A得到的化合物50a(3.0g)，按与实施例67相同的方法，得到黄色结晶的(E)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)乙烯基〕-2，3-二氢苯并呋喃(2.5g，90.5％)。将得到的结晶按与实施例50相同的方法进行甲烷磺酸盐化，得到化合物71。熔点137～141℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)0.87(t，d＝7.4Hz，6H)，1.71(q，d＝7.4Hz，4H)，2.36(s，3H)，3.80(s，3H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝16.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝16.8Hz，1H)，8.64(s，2H).MASS(m/e)379，377(M+).IR(cm-1)1599，1508.元素分析C20H21Cl2NO2·CH3SO3H实测值(％)C52.93，H5.30，N2.88计算值(％)C53.17，H5.32，N2.95实施例72(E)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕-2，3-二氢苯并呋喃。盐酸盐(化合物72)用由实施例51的工序A得到的化合物51a(3.0g)，按与实施例67相同的方法，得到淡黄色结晶的(E)-2，2-二乙基-7-甲氧基-4-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕-2，3-二氢苯并呋喃(2.6g，91％)。将得到的结晶按与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物72。熔点236～239℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)0.90(t，J＝7.4Hz，6H)，1.72(q，J＝7.4Hz，4H)，3.27(s，2H)，3.82(s，3H)，6.93(d，J＝8.9Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝14.8Hz，1H)，7.84(d，J＝16.3Hz，1H)， 8.19(d，J＝6.9Hz，2H)，8.79(d，J＝6.4Hz，2H).MASS(m/e)309(M+)，280.IR(cm-1)1603，1571，1507，1437.元素分析C20H23NO2·HCl实测值(％)C69.17，H7.08，N4.00计算值(％)C69.45，H6.99，N4.05实施例73(E)-4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)乙烯基〕-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕。甲烷磺酸盐(化合物73)用由实施例52的工序A得到的化合物52a(4.0g)，按与实施例67相同的方法，得到黄色结晶的(E)-4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)乙烯基〕-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(1.8g，46.1％)。将得到的结晶按与实施例50相同的方法进行甲烷磺酸盐化，得到化合物73。熔点155～158℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.75-1.79(m，8H)，1.99-2.10(m，2H)，2.38(s，3H)，3.36(s，2H)，3.80(s，3H)，6.90(d，J＝8.9Hz，1H)，6.94(d，J＝16.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝16.8Hz，1H)，8.64(s，2H).MASS(m/e)377，375(M+)215.IR(cm-1)2935(br)，1589，1566，1506.元素分析C20H19Cl2NO2·CH3SO3H实测值(％)C53.25，H4.90，N2.89计算值(％)C53.40，H4.91，N2.97实施例74(E)-7-甲氧基-4-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕。盐酸盐(化合物74)用由实施例53的工序A得到的化合物53a(0.3g)，按与实施例67相同的方法，得到淡黄色结晶的(E)-7-甲氧基-4-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(0.2g，72％)。将得到的结晶按实施例51的方法进行盐酸盐化，得到化合物74。熔点229～231℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.65-1.90(m，6H)，1.90-2.15(m，2H)，3.47(s，2H)，3.82(s，3H)，6.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.24(d，J＝16.5Hz，1H)，7.27(d，J＝8.6Hz，1H)，7.83(d，J＝16.5Hz，1H)，8.17(d，J＝6.6Hz，2H)，8.78(d，J＝6.3Hz，2H).MASS(m/z)307(M+).IR(cm-1)1604，1507.元素分析C20H21NO2·HCl·H2O实测值(％)C66.49，H6.69，N3.77计算值(％)C66.38，H6.68，N3.87实施例757-甲氧基-4-〔1-甲基-2-(4-吡啶基)乙烯基〕-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物75)用由实施例65的工序A得到的化合物65a(2.0g)，按与实施例67相同的方法，得到黄色结晶的化合物75(1.1g，57.3％)。熔点85～87℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.74-1.90(m，6H)，1.97-2.05(m，2H)，2.36(s，2H)，3.38(s，3H)，3.79(s，3H)，6.79(s，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，8.02(d，J＝6.6Hz，2H)，8.84(d，J＝6.6Hz，2H).MASS(m/e)321(M+).IR(KBr，cm-1)1631，1605，1601.元素分析C21H23NO2·HCl·0.3H2O实测值(％)C69.45，H7.05，N3.91计算值(％)C69.43，H6.83，N3.86实施例76(E)-4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)乙烯基〕-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环己烷〕。甲烷磺酸盐(化合物76)用由实施例54的工序A得到的化合物54a(3.5g)，按与实施例67相同的方法，得到淡黄色结晶的(E)-4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)乙烯基〕-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环己烷〕(2.7g，81％)。将得到的结晶按与实施例50相同的方法进行甲烷磺酸盐化，得到化合物76。熔点108～109℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.44-1.66(m，4H)，1.70-1.76(m，6H)，2.39(s，3H)，3.14(s，2H)，3.81(s，3H)，6.20(d，J＝8.3Hz，1H)，6.93(d，J＝16.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.9Hz，1H)，7.36(d，J＝16.8Hz，1H)，8.64(s，2H).MASS(m/e)391，389(M+).IR(cm-1)2932，1595，1507.元素分析C21H21Cl2NO2·CH3SO3H·1.2H2O实测值(％)C51.99，H5.21，N2.67计算值(％)C52.01，H5.44，N2.76实施例77(E)-7-甲氧基-4-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环己烷〕。盐酸盐(化合物77)用由实施例55的工序A得到的化合物55a(4g)，按与实施例67相同的方法，得到淡黄色结晶的(E)-7-甲氧基-4-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环己烷〕(3.1g，82％)。将得到的结晶按与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物77。
熔点234～239℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.47-1.68(m，4H)，1.72-1.99(m，6H)，3.26(s，2H)，3.83(s，3H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝15.3Hz，1H)，7.27(d，J＝8.9Hz，1H)，7.83(d，J＝16.3Hz，1H)，8.19(d，J＝6.9Hz，2H)，8.78(d，J＝6.4Hz，2H).MASS(m/e)321(M+).IR(cm-1)1600，1511.元素分析C21H23NO2·HCl·0.3H2O实测值(％)C69.51，H6.90，N3.84计算值(％)C69.43，H6.83，N3.86.实施例78(E)-(±)-4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)乙烯基〕-7-甲氧基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物78)用由实施例56的工序A得到的化合物56a(2.0g)，按与实施例67相同的方法，得到黄色结晶的化合物78(1.4g，92％)。
熔点117～118℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.23(s，J＝6.93Hz，3H)，3.68-3.74(m，1H)，3.82(s，3H)，4.26(dd’J＝8.62Hz，2.97，1H)，4.55(d，J＝8.58Hz，1H)，6.94(d，J＝8.58Hz，1H)，7.03(d，J＝16.50Hz，1H)，7.27(d，J＝8.58Hz，1H)，7.40(d，J＝16.82Hz，1H)，8.65(s，2H).MASS(m/e)337，335(M+)，300IR(cm-1)1616，1507元素分析C17H15Cl2NO2实测值(％)C60.62，H4.45，N4.14计算值(％)C60.73，H4.50，N4.17实施例79(E)-(±)-7-甲氧基-3-甲基-4-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕-2，3-二氢苯并呋喃(化合物79)用实施例57的工序A得到的化合物57a(0.25g)，按与实施例67相同的方法，得到黄色结晶的化合物79(0.18g，95.3％)。熔点93～95℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.21(d，J＝6.93Hz，3H)，3.80(s，3H)，3.80-3.86(m，1H)，4.26(dd，J＝2.97Hz，8.58Hz，1H)，4.55(t，J＝8.58Hz，1H)，6.91(d，J＝8.57Hz，1H)，7.09(d，J＝16.49Hz，1H)，7.25(d，J＝8.58Hz，1H)，7.46(d，J＝16.50Hz，1H)，7.57(d，J＝5.94Hz，2H)，8.53(d，J＝5.92Hz，2H).IR(KBr，cm-1)1612，1591，1506，1459.MASS(m/z)267(M+).元素分析C17H17NO1实测值(％)C76.38，H6.41，N5.24计算值(％)C76.50，H6.36，N5.24实施例80(±)-7-甲氧基-3-甲基-4-〔1-苯基-2-(4-吡啶基)乙烯基〕-2，3-二氢苯并呋喃(化合物80)(E/Z的混合物)用实施例58得到的化合物58a(1.5g)，按与实施例67的相同的方法，得到淡黄色结晶的化合物80(1.3g，86.8％)。熔点103～105.5℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.07(d，J＝6.60Hz，3H)，2.92-3.10(m，1H)，3.78(s，3H)，4.08(dd，J＝4.29Hz，8.75Hz，1H)，4.41(t，J＝8.75Hz，1H)，6.68(d，J＝8.25Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.86(d，J＝8.25Hz，1H)，6.95(d，J＝5.28Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.35(m，3H)，8.33(d，J＝5.61Hz，2H).IR(KBr，cm-1)1591，1498，1431.MASS(m/z)343(M+)，251.元素分析C23H21NO2实测值(％)C79.66，H6.26，N4.07计算值(％)C79.61，H6.22，N4.04实施例81(E)-7-甲氧基-2-苯基-4-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕苯并呋喃。盐酸盐(化合物81)(工序A)(±)-4-〔1-羟基-2-(4-吡啶基)乙基〕-7-甲氧基-2-苯基苯并呋喃(化合物81a)用由参考例8得到的化合物IIh(2.6g)，按与实施例46的工序A相同的方法，得到黄白色固体化合物81a(2.33g，65.4％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)2.70(bs，1H)，3.11(dd，J＝6Hz，14Hz，1H)，3.21(dd，J＝8Hz，14Hz，1H)，4.03(s，3H)，5.15(dd，J＝6Hz，8Hz，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，6.96(d，J＝8Hz，1H)，7.07(d，J＝6Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.37(t，J＝7Hz，1H)，7.44(dd，J＝7Hz，7Hz，2H)，7.90(d，J＝7Hz，2H)，8.41(d，J＝6Hz，2H).MASS(m/e)345(M+)，327，253.(工序B)(化合物81)用工序A得到的化合物81a(2.0g)，按与实施例67相同的方法，得到黄色固体的(E)-7-甲氧基-2-苯基-4-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕苯并呋喃(1.10g，58.0％)。将得到的结晶按与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物81。熔点146～148℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)4.06(s，3H)，7.11(d，J＝9Hz，1H)，7.4-7.6(m，4H)，7.69(d，J＝9Hz，1H)，8.00(d，J＝7Hz，2H)，8.1 6(s，1H)，8.19(d，J＝18Hz，1H)，8.30(d，J＝7Hz，2H)，8.84(d，J＝7Hz，2H).IR(KBr，cm-1)1600，1510，1290，1100.MASS(m/e)328，327(M+).元素分析C22H17NO2·1.0HCl·1.0H2O实测值(％)C69.25，H5.20，N3.73计算值(％)C69.20，H5.28，N3.67实施例82(E)-4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)乙烯基〕-7-甲氧基-2-(4-吡啶基)苯并呋喃(化合物82)(工序A)(±)-4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-羟乙基〕-7-甲氧基-2-(4-吡啶基)苯并呋喃(化合物82a)用由参考例6得到的化合物IIf(4.00g)，按与实施例45的工序A相同的方法，得到黄白色固体化合物82a(3.91g，59.6％)。NMR(DMSO-d6，δ，ppm)3.23(dd，J＝5Hz，13Hz，1H)，3.45(dd，J＝8Hz，13Hz，1H)，3.97(s，3H)，5.22(m，1H)，5.74(d，J＝4Hz，1H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.84(d，J＝6Hz，2H)，8.54(s，2H)，8.69(d，6Hz，2H).MASS(m/e)416，414(M+).(工序B)(化合物82)用由工序A得到的化合物82a(1.50g)，用与实施例67相同的方法，得到黄色固体化合物82(0.847g，59.1％)。熔点204～206℃NMR(CDCl3，δ，ppm)4.10(s，3H)，6.91(d，J＝8Hz，1H)，7.16(d，J＝17Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.77(d，J＝17Hz，1H)，7.77(d，J＝6Hz，2H)，8.52(s，2H)，8.71(d，J＝6Hz，2H).IR(KBr，cm-1)1615，1550，1290，1180.MASS(m/e)400，398，396(M+).元素分析C21H14N2O2Cl2实测值(％)C63.32，H3.51，N6.98计算值(％)C63.51，H3.55，N7.05实施例83(E)-7-甲氧基-2-(4-吡啶基)-4-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕苯并呋喃。2盐酸盐(化合物83)(工序A)(±)-4-〔1-羟基-2-(4-吡啶基)乙基〕-7-甲氧基-2-(4-吡啶基)苯并呋喃(化合物83a)用由参考例6得到的化合物IIf(1.0g)，按与实施例46工序A相同的方法，得到黄白色固体的化合物83a(1.11g，81.4％)。NMR(DMSO-d6，δ，ppm)3.15(d，J＝7Hz，2H)，3.97(s，3H)，5.17(t，J＝7Hz，1H)，5.64(bs，1H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，7.16(d，J＝8Hz，1H)，7.52(d，J＝6Hz，2H)，7.91(d，J＝6Hz，2H)，8.00(s，1H)，8.56(d，J＝6Hz，2H)，8.71(d，J＝6Hz，2H).MASS(m/e)346(M+)，328，254.(工序B)(化合物83)用由工序A得到的化合物83a(2.8g)，按与实施例67相同的方法，得到黄色固体的(E)-7-甲氧基-2-(4-吡啶基)-4〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕苯并呋喃(1.60g，60.4％).将得到的结晶按与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物83。熔点200～203℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)4.08(s，3H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.69(d，J＝17Hz，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，8.25(d，J＝17Hz，1H)，8.36(d，J＝6Hz，2H)，8.43(d，J＝5Hz，2H)，8.88(d，J＝6Hz，2H)，8.98(d，J＝5Hz，2H)，9.02(s，1H).IR(KBr，cm-1)1640，1600，1560，1500.MASS(m/e)329(M++1)，313.元素分析C21H16N2O2·2.0HCl·1.6H2O实测值(％)C58.61，H5.05，N6.45.计算值(％)C58.64，H4.97，N6.51.实施例84(E)-4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)乙烯基〕-7-甲氧基-2-(2-吡啶基)苯并呋喃(化合物84)(工序A)(±)-4-〔2-(3， 5-二氯-4-吡啶基)-1-羟乙基〕-7-甲氧基-2-(2-吡啶基)苯并呋喃(化合物84a)用由参考例7得到的化合物IIg(3.40g)，按与实施例45的工序A相同的方法，得到黄白色固体的化合物84a(4.51g，80.9％)。NMR(DMSO-d6，δ，ppm)3.22(dd，J＝5Hz，14Hz，1H)，3.45(dd，J＝9Hz，14Hz，1H)，3.98(s，3H)，5.21(ddd，J＝5Hz，5Hz，9Hz，1H)，5.73(d，J＝5Hz，1H)，6.91(d，J＝10Hz，1H)，7.10(d，J＝10Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.62(s，1H)，7.9-8.0(m，2H)，8.55(s，2H)，8.70(dd，J＝2Hz，5Hz，1H).MASS(m/e)416，414(M+)，254.(工序B)(化合物84)用由工序A得到的84a(0.60g)，按与实施例67相同的方法，得到黄色固体的化合物84(0.28g，49.5％)。熔点157～158℃NMR(CDCl3，δ，ppm)4.10(s，3H)， 6.90(d，J＝8Hz，1H)，7.20(d，J＝17Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.82(m，1H)，7.82(d，J＝17Hz，1H)，8.02(d，J＝8Hz，1H)，8.51(s，2H)，8.69(dd，J＝1Hz，4Hz，1H).IR(KBr，cm-1)1610，1550，1510，1290.MASS(m/e)400，398，396(M+).元素分析C21H14N2O2Cl2实测值(％)C63.81，H3.57，N6.91.计算值(％)C63.51，H3.55，N7.05.实施例85(E)-7-甲氧基-2-(2-吡啶基)-4-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕苯并呋喃。2盐酸盐(化合物85)(工序A)(±)-4-〔1-羟基-2-(4-吡啶基)乙基〕-7-甲氧基-2-(2-吡啶基)苯并呋喃(化合物85a)用由参考例7得到的化合物IIg(3.0g)，按与实施例46的工序A相同的方法，得到黄白色固体的化合物85a(2.10g，51.1％)。NMR(DMSO-d66，δ，ppm)3.04(d，J＝6Hz，2H)，3.96(s，3H)，5.15(dt，J＝4Hz，6Hz，1H)，5.53(d，J＝4Hz，1H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，7.26(d，J＝6Hz，2H)，7.41(dd，J＝5Hz，9Hz，1H)，7.74(s，1H)，7，9-8.0(m，2H)，8.41(d，J＝6Hz，2H)，8.68(d，J＝5Hz，1H).MASS(m/e)346(M+)，253，252.(工序B)(化合物85)用由工序A得到的85a(2.1g)，按与实施例67相同的方法，得到黄色固体的(E)-7-甲氧基-2-(2-吡啶基)-4-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕苯并呋喃(0.58g，29.2％)。将得到的结晶用与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物85。熔点192～195℃NMR(D2O，δ，ppm)4.11(s，3H)，6.69(d，J＝17Hz，1H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，7.25(d，J＝8Hz，1H)，7.27(d，J＝17Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.72(dd，J＝5Hz，7Hz，1H)，7.92(d，J＝6Hz，2H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，8.31(dd，J＝7Hz，8Hz，1H)，8.55(d，J＝5Hz，1H)，8.72(d，J＝6Hz，2H).IR(KBr，cm-1)1610，1560，1280，MASS(m/e)328(M+).元素分析C21H16N2O2·2.0HCl·1.4H2O实测值(％)C59.12，H4.73，N6.51.计算值(％)C59.14，H4.91，N6.57.实施例86(E)-4-〔2-氰基-2-(4-吡啶基)乙烯基〕-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物86)将参考例1中得到的化合物IIa(2.3g)在冰醋酸中混悬，依次加入乙酸钠(2.3g)、4-吡啶基乙腈(1.6ml)，在110℃下搅拌1小时。将反应液加入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲苯＝1/9)精制，用乙醇重结晶，得到淡黄色结晶的化合物86(1.6g，46％)。熔点150～163℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.44(s，6H)，3.33(s，2H)，3.84(s，3H)，7.04(d，J＝8.57Hz，1H)，7.71(d，J＝5.94Hz，1H)，7.73(d，J＝8.25Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.67(d，J＝6.27Hz，1H).MASS(m/e)306(M+).IR(KBr，cm-1)2206，1578，1508.元素分析C19H18N2O2实测值(％)C74.63，H5.95，N9.25计算值(％)C74.49，H5.92，N9.14实施例87(E)-4-〔2-乙氧羰基-2-(4-吡啶基)乙烯基〕-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物87)用参考例1得到的化合物IIa(2.0g)以及用4-吡啶乙酸乙酯代替4-吡啶基乙腈，按与实施例86相同的方法，得到茶褐色结晶的化合物87(2.5g，73.2％)。熔点98～100℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.20(t，J＝7.26Hz，3H)，1.38(s，6H)，3.02(s，2H)，3.68(s，3H)，4.19(q，J＝7.26Hz，2H)，6.15(d，J＝8.57Hz，1H)，6.60(d，J＝8.57Hz，1H)，7.23(d，J＝5.93Hz，2H)，7.71(s，1H)，8.57(d，J＝5.93Hz，2H).MASS(m/e)353(M+)，280.IR(KBr，cm-1)1706，1596，1508.实施例884-(2，2-二氰基乙烯基)-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物88)将由参考例1得到的化合物IIa(2.0g)在冰醋酸中混悬，依次加入乙酸钠(1.9g)、丙腈(0.8ml)，在110℃下搅拌1小时。将反应液倒入水中，过滤析出的结晶，用水洗涤后，减压下干燥。将得到的粗结晶用硅胶柱色谱法(氯仿)精制，得到淡黄色结晶的化合物88(2.4g，94.5％)。熔点198～200℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.43(s，6H)，3.24(s，2H)，3.87(s，3H)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，8.19(s，1H).MASS(m/e)254(M+).IR(KBr，cm-1)2218，1619，1589.元素分析C15H14N2O2实测值(％)C70.95，H5.57，N10.96计算值(％)C70.85，H5.55，N11.02实施例894-(2-氰基-2-乙氧羰基乙烯基)-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物89)
用参考例1得到的化合物IIa(2.0g)以及用氰基乙酸乙酯代替丙腈，按与实施例88相同的方法，得到茶褐色油状的化合物89(2.8g，96.5％)。熔点112～117℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，1.44(s，6H)，3.23(s，2H)，3.86(s，3H)，4.30(q，J＝6.9Hz，2H)，7.09(d，J＝8.9Hz，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，8.09(s，1H).MASS(m/e)301(M+).IR(KBr，cm-1)2218，1718，1590.元素分析C17H19NO4实测值(％)C67.80，H6.41，N4.82计算值(％)C67.76，H6.35，N4.65实施例90(E)-7-甲氧基-4-〔2-(4-吡啶基氨基羰基)乙烯基〕-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物90)(工序A)(E)-4-(2-乙氧羰基乙烯基)-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物90a)将三乙基膦乙酸酯(10.5g)在THF(70ml)中混悬，在冰浴下加入叔丁醇钾(3.74g)，在室温下搅拌30分钟。将反应液再次冰浴冷却，在冰浴下滴加参考例3得到的化合物IIc(3.1g)的THF(20ml)溶液，室温下搅拌1小时。加入水，用乙醚萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿)精制，得到白色结晶的化合物90a(3.51g，87.0％)。熔点81～91℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.25(t，J＝6.4Hz，3H)，1.30-2.22(m，8H)，3.35(s，2H)，3.79(s，3H)，4.17(d，J＝7.4Hz，2H)，6.28(d，J＝16.3Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝16.3Hz，1H).MASS(m/e)302(M+).229.(工序B)(E)-4-(2-羧基乙烯基)-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物90b)将工序A得到的化合物90a(3.5g)、4N的氢氧化钠水溶液(35.0ml)以及乙醇(150ml)的混合物在室温下搅拌15小时。蒸馏除去溶剂，在残渣中加水溶解。滴加浓盐酸，滤取生成的析出物，用水洗涤后干燥，得到白色结晶的化合物90b(2.38g，74.9％)。熔点212～215℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.75-1.96(m，8H)，3.33(s，2H)， 3.79(s，3H)，6.23(d，J＝15.8Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(d，J＝16.3Hz，1H)，12.26(brs，1H).MASS(m/e)274(M+).(工序C)(化合物90)将工序B得到的化合物90b(0.3g)在氯化乙撑(6ml)-二噁烷(1ml)的混合溶剂中混悬，冷却至0℃后，加入二环己基碳化二亚胺(DDC)(0.23g)、4-氨基吡啶(0.11g)，在室温下搅拌6小时。加入水后，用氯仿萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿)精制，得到淡黄色结晶的化合物90(0.22g，64.5％)。熔点124～128℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.77-1.90(m，6H)，1.90-2.10(s，2H)，3.39(s，2H)，3.80(s，3H)，6.60(d，J＝15.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝15.8Hz，1H)，7.57(d，J＝5.7Hz，2H)，8.45(d，J＝5.9Hz，1H)，10.47(s，1H).IR(KBr，cm-1)1592，1506.MASS(m/e)350(M+)，257.元素分析C21H22N2O3·0.4H2O实测值(％)C70.52，H6.41，N7.60计算值(％)C70.53，H6.43，N7.83实施例91(E)-7-甲氧基-4-{2-[4-(甲氧基羰基)苯基-1-基氨基羰基]乙烯基}-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物91)将由实施例90的工序B得到的化合物90b(0.9g)在二氯甲烷(18ml)-二噁烷(4ml)的混合溶剂中混悬，冷却至0℃后，加入二环己基碳化二亚胺(DDC)(0.69g)、4-氨基苯甲酸乙酯(0.55g)，在室温下搅拌6小时。加入水后，用氯仿萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿)精制，得到白色结晶的化合物91(0.36g，26.9％)。熔点119～123℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.77-1.90(m，6H)，1.90-2.10(m，2H)，3.38(s，2H)，3.80(s，3H)，3.83(s，3H)，6.67(d，J＝15.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝15.8Hz，1H)，7.82(d，J＝8.9Hz，2H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，10.45(s，1H).1R(KBr，cm-1)1699，1608，1506.MASS(m/e)407(M+).元素分析C24H25NO5·0.1H2O实测值(％)C70.43，H6.37，N3.44计算值(％)C70.43，H6.20，N3.42.实施例92(E)-4-{2-[4-(羧基)苯基-1-基氨基羰基]乙烯基}-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物92)将实施例91得到的化合物91(0.25g)、4当量的氢氧化钠水溶液(1.6ml)以及二噁烷(2.5ml)的混合物加热回流2小时。将反应液冷却后，倒入水中，用6N的盐酸调节PH为3。过滤析出的结晶，用水洗涤后，干燥，得到白色结晶的化合物92(0.43g，17.8％)。熔点266～269℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.65-1.90(s，6H)，1.90-2.10(m，2H)，3.38(s，2H)，3.80(s，3H)，6.63(d，J＝15.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝15.3Hz，1H)，7.80(d，J＝8，9Hz，2H)，7.92(d，J＝8.9Hz，1H)，10.43(s，1H).IR(KBr，cm-1)1682，1596.MASS(m/e)394(M++1)，257.元素分析C23H23NO5·0.1H2O实测值(％)C69.85，H5.92，N3.54计算值(％)C69.85，H6.13，N3.52实施例93(E)-7-甲氧基-4-{2-[3-(甲氧羰基)苯基-1-基氨基羰基]乙烯基}-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物93)用实施例90的工序B得到的化合物90b(0.9g)以及3-氨基苯甲酸甲酯(0.55g)，按与实施例91相同的方法，得到白色结晶的化合物93(0.68g，50.8％)。熔点88～91℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.77-1.90(s，6H)，1.90-2.10(m，2H)，3.39(s，2H)，3.80(s，3H)，3.87(s，3H)，6.60(d，J＝15.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.3Hz，1H)，7.46-7.5S(m，2H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.97(d，J＝7.9Hz，1H)，8.36(s，1H)，10.37(s，1H).IR(KBr，cm-1)1724，1608.MASS(m/e)407(M+)，257.元素分析C24H25NO5·0.6H2O实测值(％)C68.69，H6.10，N3.34计算值(％)C68.92，H6.31，N3.35.实施例94(E)-4-{2-[3-(羧基)苯基-1-基氨基羰基]乙烯基}-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物94)用由实施例93得到的化合物93(0.48g)，按与实施例92相同的方法，得到白色结晶的化合物94(0.34g，73.5％)。熔点＞290℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.77-1.90(m，6H)，1.90-2.10(m，2H)，3.39(s，2H)，3.80(s，3H)，6.60(d，J＝15.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43-7.63(m，1H)，7.64(d，J＝6.6Hz，1H)，7.95(d，J＝7.9Hz，1H)，8.30(s，1H)，10.32(s，1H)，10.32(s，1H)，12.98.IR(KBr，cm-1)1683，1610.MASS(m/e)393(M+).257.元素分析C23H23NO5实测值(％)C70.23，H5.93，N3.60计算值(％)C70.21，H5.89，N3.56.实施例954-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-氧代乙基〕-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物95)将由实施例45的工序A得到的化合物45a(3.0g)溶解在二氯甲烷(80ml)中，加入硅胶粉(15g)以及氯铬酸吡啶鎓(PCC)(2.1g)，在室温下搅拌2小时。过滤反应液后，将得到的滤液减压浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝30/1)精制，得到淡黄色结晶的化合物95(1.3g，44.9％)。熔点127～131℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.40(s，6H)，3.24(s，2H)，3.87(s，3H)，4.71(s，2H)，7.03(d，J＝8.58Hz，1H)，7.79(d，J＝8.58Hz，1H)，8.66(s，2H).MASS(m/e)367，365(M+)，205.IR(cm-1)1675，1613，1575.元素分析C18H17Cl2NO3实测值(％)C58.91，H4.60，N3.73计算值(％)C59.03，H4.68，N3.82.实施例967-甲氧基-2，2-二甲基-4-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕-2，3-二氢苯并呋喃(化合物96)用实施例46的工序A得到的化合物46a(4.5g)，按与实施例95相同的方法，得到淡黄色结晶的化合物96(0.7g，15.5％)。熔点107～111℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.39(s，6H)，3.26(s，2H)，3.85(s，3H)，4.37(s，2H)，6.98(d，J＝8.58Hz，1H)，7.27(d，J＝5.61Hz，2H)，7.66(d，J＝8.57Hz，1H)，8.49(d，J＝5.61Hz，2H).MASS(m/e)297(M+)，205.IR(cm-1)1675，1608，1578，1511.元素分析C18H19NO3·0.1H2O实测值(％)C72.37，H6.56，N4.61计算值(％)C72.27，H6.47，N4.68实施例974-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-氧代乙基〕-2，2-二乙基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物97)在氩气氛围下，将3，5-二氯-4-甲基吡啶(7.8g)的THF溶液(50ml)冷却至-78℃后，滴加丁基锂己烷溶液(1.69M)(29ml)，在相同温度下搅拌1小时。缓慢滴加参考例11得到的化合物IIk(4.0g)的THF溶液(40ml)，在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌3小时。将反应液倒入水中，用乙醚萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿)精制，得到白色固体的化合物97(5.0g，4.2％)。熔点164～166℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)0.83(t，d＝7.4Hz，6H)，1.64(q，d＝7.4Hz，4H)，3.20(s，2H)，3.88(s，3H)，4.71(s，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，1H)，8.65(s，2H).MASS(m/e)395，393(M+)233.IR(cm-1)2970(br)，1677，1615，1574.元素分析C20H21Cl2NO3实测值(％)C60.84，H5.37，N3.53计算值(％)C60.92，H5.37，N3.55实施例982，2-二乙基-7-甲氧基-4-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕-2，3-二氢苯并呋喃。盐酸盐(化合物98)在氩气氛围下，将4-甲基吡啶(7.8g)的THF溶液(50ml)冷却至-78℃后，滴加丁基锂己烷溶液(1.69M)(29ml)，在相同温度下搅拌1小时。缓慢滴加参考例11得到的化合物IIk(4.0g)的THF溶液(40ml)，在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌2小时。将反应液倒入水中，用乙醚萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝20/1)精制，得到无色油状的2，2-二乙基-7-甲氧基-4-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕-2，3-二氢苯并呋喃(2.1g，42.6％)。将得到的油状物按实施例51的方法进行盐酸盐化，得到化合物98。熔点185～191℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)0.84(t，J＝7.4Hz，6H)，1.67(d，J＝7.4Hz，4H)，3.24(s，2H)，3.88(s，3H)，4.78(s，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(d，J＝6.4Hz，2H)，8.86(d.J＝6.4Hz.2H).
MASS(m/e)325(M+)，233.
IR(cm-1)1671，1611，1574，1505.
元素分析C20H23NO3·HCl实测值(％)C66.36，H6.85，N3.85计算值(％)C66.38，H6.69，N3.87实施例994-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-氧代乙基〕-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物99)用参考例12得到的化合物IIl(1.0g)，按与实施例97相同的方法，得到淡黄色结晶的化合物99(0.42g，42.0％)。熔点159～162℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.70-1.78(m，6H)，1.90-2.09(m，2H)，3.42(s，2H)，3.88(s，3H)，4.71(s，3H)，7.03(d，J＝8.9Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，8.65(s，2H).MASS(m/e)393，391(M+)231.IR(cm-1)1675，1612，1576.元素分析C20H19Cl2NO3·0.3H2O实测值(％)C60.40，H4.80，N3.50计算值(％)C60.40，H4.97，N3.52实施例1007-甲氧基-4-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕。盐酸盐(化合物100)用参考例12得到的化合物IIl(4.0g)，按与实施例98相同的方法，得到淡黄色油状的7-甲氧基-4-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(2,1g，42.6％)。将得到的油状物按与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物100.熔点215～219℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.70-1.79(m，6H)，1.90-1.97(m，2H)，3.44(s，2H)，3.87(s，3H)，4.77(s，2H)，7.03(d，J＝6.4Hz，2H)，7.68(d，J＝6.4Hz，2H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，8.86(d，J＝8.9Hz，1H).MASS(m/e)323(M+)，294.IR(cm-1)1670，1610，1510.元素分析C20H21NO3·HCl·0.2H2O实测值(％)C66.21，H6.26，N3.79计算值(％)C66.09，H6.21，N3.85实施例1014-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-氧代乙基〕-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环己烷〕(化合物101)用由参考例13得到的化合物IIm(4.0g)，按与实施例97相同的方法，得到淡黄色结晶的化合物101(4.3g，72.3％)。熔点149～151℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.43(brs，4H)，1.62-1.72(m，6H)，3.20(s，2H)，3.89(s，3H)，4.71(s，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(d，J＝8.9Hz，1H)，8.65(s，2H).MASS(m/e)407，405(M+)245.IR(cm-1)2841(br)，1678，1578.元素分析C20H19Cl2NO3·0.2H2O实测值(％)C60.54，H4.77，N3.56计算值(％)C60.68，H4.94，N3.54.实施例1027-甲氧基-4-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环己烷〕。盐酸盐(化合物102)用由参考例13得到的化合物IIm(3.0g)，按与实施例98相同的方法，得到淡黄色油状的7-甲氧基-4-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环己烷〕(2.0g，54.9％)。将得到的油状物按与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物102。熔点193～196℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.43(brs，4H)，1.50-1.72(m，6H)，3.23(s，2H)，3.88(s，3H)，4.80(s，2H)，7.03(d，J＝8.9Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(d，J＝6.4Hz，2H)，8.88(d，J＝6.4Hz，2H).MASS(m/e)338(M+)，245.IR(cm-1)1674，1610，1510.元素分析C21H23NO3·HCl·0.1H2O实测值(％)C66.99，H6.58，N3.68计算值(％)C67.14，H6.49，N3.73.实施例103(±)-4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-氧代乙基〕-7-甲氧基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物103)用由实施例56的工序A得到的化合物56a(1.0g)，按与实施例95相同的方法，得到淡黄色结晶的化合物103(0.5g，51.3％)。熔点99～104℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.08(d，J＝6.93Hz，3H)，3.77-3.90(m，1H)，3.90(s，3H)，4.28(dd，J＝2.64Hz，8.58Hz，1H)，4.49(t，J＝8.58Hz，1H)，4.68(d，J＝17.49Hz，1H)，4.80(d，J＝17.81Hz，1H)，7.05(d，J＝8.57Hz，1H)，7.84(d，J＝8.58Hz，1H)，8.67(s，2H).IR(KBr，cm-1)1684，1612，1579，1506，1433.MASS(m/z)353(M++2)，351(M+)，191.元素分析C17H15Cl2NO3实测值(％)C57.97，H4.29，N3.98计算值(％)C57.93，H4.37，N3.77实施例104(±)-7-甲氧基-3-甲基-4-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕-2，3-二氢苯并呋喃(化合物104)用由实施例57的工序A得到的化合物57a(0.60g)，按与实施例95相同的方法，得到淡黄色结晶的化合物104(0.03g，4.2％)。熔点111～117℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.08(d，J＝6.93Hz，3H)，3.77-3.86(m，1H)，3.86(s，3H)，4.27(dd，J＝2.64Hz，8.75Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.46(t，J＝8.75Hz，1H)，7.00(d，J＝8.58Hz，1H)，7.28(d，J＝4.29Hz，2H)，7.72(d，J＝8.58Hz，1H)，8.50(d，J＝4.29Hz，2H).IR(KBr，cm-1)1686，1613，1579，1508，1433.MASS(m/z)283(M+)，191.元素分析C17H17NO3·0.3H2O实测值(％)C70.72，H6.14，N4.85计算值(％)C70.54，H6.10，N4.46实施例105(±)-顺-6-甲氧基-9-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕-1，2，3，4，4a，9b-六氢二苯并呋喃。盐酸盐(化合物105)用参考例14得到的化合物IIn(0.4g)，按与实施例98相同的方法，得到淡黄色油状的(±)-顺-6-甲氧基-9-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕-1，2，3，4，4a，9b-六氢二苯并呋喃(0.34g，68％)。将得到的油状物按与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物105。熔点225～233℃NMR(CDCl3，δ，ppm)0.80-1.00(m，1H)，1.10-1.36(m，1H)，1.40-1.85(m，1H)，1.98-2.12(m，1H)，2.35-2.52(m，1H)，3.45-3.64(m，1H)，3.99(s，3H)，4.58(s，2H)，4.50-4.65(m，1H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，7.51(d，J＝9Hz，1H)，7.83(d，J＝7Hz，2H)，8.73(d，J＝7Hz，2H).元素分析C20H21NO3·HCl实测值(％)C66.59，H6.15，N4.02计算值(％)C66.76，H6.16，N3.89实施例1062-氰基-4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-氧代乙基〕-7-甲氧基苯并呋喃(化合物106)(工序A)2-氰基-4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-羟乙基〕-7-甲氧基苯并呋喃(化合物106a)用参考例9得到的化合物IIi(2.0g)，按与实施例45的工序A相同的方法，得到淡黄色结晶的化合物106a(2.3g，63.2％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)3.15-3.22(m，1H)，3.30-3.50(m，1H)，3.94(s，3H)，5.13-5.20(m，1H)，5.83(d，J＝4.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，7.16(d，J＝7.9Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.55(s，2H).MASS(m/e)362(M+).
(工序B)(化合物106)用由工序A得到的化合物106a(1.1g)，按与实施例95相同的方法，得到白色结晶的化合物106(0.27g，25％)。熔点197～199℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)4.12(s，3H)，4.88(s，2H)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.47(d，J＝8.3Hz，1H)，8.69(s，2 H).MASS(m/e)362，360(M+)，200.IR(cm-1)1675，1557.元素分析C17H10Cl2N2O3实测值(％)C56.62，H2.77，N7.54计算值(％)C56.53，H2.79，N7.76实施例107
2-苯甲酰基-7-甲氧基-4-(1-氧代-2-苯乙基)苯并呋喃(化合物107)将由参考例33的工序A得到的化合物IIag-a(1.0g)与苯基乙酰氯(0.79ml)溶于无水二氯甲烷(50ml)中，冷却至0℃，滴加四氯化钛(1.3ml)，在同样温度下搅拌。5分钟后，加入蒸馏水使反应停止，将反应液用乙醚萃取。然后将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到淡黄色固体的化合物107(0.94g，64.0％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)4.10(s，3H)，4.37(s，2H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.51(dd，J＝7.5Hz，8Hz，2H)，7.61(t，J＝8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，8.01(d，J＝7.5Hz，2H)，8.26(s，1H).MASS(m/e)370(M+)，279，251.元素分析C24H18O4实测值(％)C77.97，H4.94计算值(％)C77.82，H4.91实施例1082-苯甲酰基-7-甲氧基-4-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕苯并呋喃(化合物108)用由参考例33的工序A得到的化合物IIag-a，按与实施例107相同的方法，得到淡黄色固体的化合物108。NMR(CDCl3，δ，ppm)4.13(s，3H)，4.35(s，2H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，7.23(d，J＝5.5Hz，2H)，7.52(dd，J＝7Hz，8Hz，2H)，7.63(t，J＝7Hz，1H)，7.98(d，J＝8Hz，2H)，8.03(d，J＝8Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.57(d，J＝5.5Hz，2H).MASS(m/e)371(M+)，279.实施例109
2-丁基-7-甲氧基-4-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕苯并呋喃。盐酸盐(化合物109)用由参考例15得到的化合物IIo(1.3g)，按与实施例98相同的方法，得到淡黄色结晶的2-丁基-7-甲氧基-4-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕苯并呋喃(0.42g，42％)。将得到的结晶按与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物109。熔点212～218℃NMR(CDCl3，δ，ppm)0.941(t，J＝7Hz，3H)，1.30-1.55(m，2H)，1.65-1.85(m，2H)，2.83(t，J＝7Hz，2H)，4.12(s，3H)，4.65(s，2H)，6.82(d，J＝9Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.84(d，J＝9Hz，1H)，7.87(d，J＝6Hz，2H)，8.72(d，J＝6Hz，2H)，元素分析C20H21NO3HCl0.2H2O实测值(％)C66.03，H6.09，N3.77计算值(％)C66.09，H6.21，N3.85实施例1107-甲氧基-2-(2-甲基丙基)-4-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕苯并呋喃。盐酸盐(化合物110)用由参考例16得到的化合物IIp(1.8g)，按与实施例98相同的方法，得到白色结晶的7-甲氧基-2-(2-甲基丙基)-4-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕苯并呋喃(1.2g，56％)。将得到的结晶按与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物110。熔点193～198℃NMR(CDCl3，δ，ppm)0.970(d，J＝7Hz，6H)，2.05-2.20(m，1H)，2.70(d，J＝7Hz，2H)，4.12(s，3H)，4.64(s，2H)，6.82(d，J＝9Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.77-7.88(m，3H)，8.71(d，J＝7Hz，2H).元素分析C20H21NO3HCl实测值(％)C66.64，H6.16，N3.90计算值(％)C66.76，H6.16，N3.89实施例1117-甲氧基-4-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕-2-苯基苯并呋喃.盐酸盐(化合物111)用由参考例19得到的化合物IIs(2.30g)，按与实施例98相同的方法，得到白色固体的7-甲氧基-4-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕-2-苯基苯并呋喃(1.30g，26.6％)。将得到的结晶按与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物111。NMR(DMSO-d6，δ，ppm)4.12(s，3H)，4.94(s，2H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，7.4-7.6(m，3H)，7.90(s，1H)，7.97(d，J＝7Hz，2H)，8.04(d，J＝5.5Hz，2H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，8.92(d，J＝5.5Hz，2H).MASS(m/e)343(M+)，251，223.元素分析C22H17NO3·HCl·0.1H2O实测值(％)C69.07，H4.73，N3.80计算值(％)C69.24，H4.81，N3.67实施例1122-(2-乙基苯基)-7-甲氧基-4-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕苯并呋喃。盐酸盐(化合物112)用由参考例20得到的化合物IIt(3.0g)，按与实施例98相同的方法，得到白色固体的2-(2-乙基苯基)-7-甲氧基-4-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕苯并呋喃(1.00g，27.8％)。将得到的结晶按与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物112。熔点186～188℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.19(t，J＝7Hz，3H)，2.87(q，J＝7Hz，2H)，4.11(s，3H)，4.93(s，2H)，7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.3-7.5(m，3H)，7.61(s，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，8.02(d，J＝6Hz，2H)，8.21(d，J＝8.5Hz，1H)，8.89(d，J＝6Hz，2H).IR(KRr，m-1)2960，2920，1654，1618，1573MASS(m/e)371(M+)，279.元素分析C24H21NO3·HCl实测值(％)C70.69，H5.45，N3.46.计算值(％)C70.66，H5.45，N3.43.实施例1132-(2-异丙基苯基)-7-甲氧基-4-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕苯并呋喃。盐酸盐(化合物113)用由参考例21得到的化合物IIu(2.50g)，按与实施例98相同的方法，得到白色固体的2-(2-异丙基苯基)-7-甲氧基-4-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕苯并呋喃(1.10g，37.0％)。将得到的结晶按与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物113。熔点184～185℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.23(d，J＝6.5Hz，6H)，3.44(sep，J＝6.5Hz，1H)，4.11(s，3H)，4.94(s，2H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝5Hz，7Hz，1H)，7.4-7.6(m，2H)，7.53(s，1H)，7.62(d，J＝7Hz，1H)，8.02(d，J＝6Hz，2H)，8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，8.90(d，J＝6Hz，2H).IR(KBr，cm-1)2960，2950，1653，1618，1577.MASS(m/e)385(M+)，293.元素分析C25H23NO3·HCl实测值(％)C71.00，H5.73，N3.35计算值(％)C71.16，H5.74，N3.32实施例1144-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-氧代乙基〕-7-甲氧基-2-(4-吡啶基)苯并呋喃。2盐酸盐(化合物114)用由参考例17得到的化合物IIq(2.0g)，按与实施例97相同的方法，得到白色固体的4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-氧代乙基〕-7-甲氧基-2-(4-吡啶基)苯并呋喃(0.18g，9.1％)。将得到的结晶按与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物114。熔点263～266℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm) 4.16(s，3H)，4.91(s，2H)，7.34(d，J＝9Hz，1H)，8.40(d，J＝9Hz，1H)，8.50(d，J＝6Hz，2H)，8.66(s，1H)， 8.70(s，2H)，8.97(d，J＝6Hz，2H).IR(KBr，cm-1)1675，1630，1585，1350.MASS(m/e)416，414，412(M+)，253，252.元素分析C21H14N2O3Cl2·2HCl·0.8H2O实测值(％)C50.36，H3.68，N5.45计算值(％)C50.38，H3.54，N5.59实施例1157-甲氧基-4-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕-2-(4-吡啶基)苯并呋喃。2盐酸盐(化合物115)用由参考例17得到的化合物IIq(2.6g)，按与实施例98相同的方法，得到白色固体的7-甲氧基-4-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕-2-(4-吡啶基)苯并呋喃(1.78g，55.9％)。将得到的结晶按与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物115。熔点225～228℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm) 4.13(s，3H)，5.00(s，2H)，7.32(d，J＝9Hz，1H)，8.07(d，J＝6Hz，2H)，8.25(d，J＝9Hz，1H)，8.44(d，J＝7Hz，2H)，8.57(s，1H)，8.9-9.0(m，4H).IR(KBr，cm-1)1665，1635，1610，1520，1350.MASS(m/e)344(M+)，252.元素分析C21H16N2O3·2.0HCl·2.0H2O实测值(％)C55.74，H4.82，N6.10计算值(％)C55.64，H4.89，N6.18实施例116
4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-氧代乙基〕-7-甲氧基-2-(2-吡啶基)苯并呋喃。2盐酸盐(化合物116)用由参考例18得到的化合物IIr(3.0g)，按与实施例97相同的方法，得到黄白色固体的4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-氧代乙基〕-7-甲氧基-2-(2-吡啶基)苯并呋喃(1.89g，63.4％)。将得到的结晶按与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物116。熔点226～227℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)4.14(s，3H)，4.88(s，2H)，7.24(d，J＝9Hz，1H)，7.53(dd，J＝5Hz，7Hz，1H)，8.0-8.1(m，2H)，8.13(s，1H)，8.34(d，J＝9Hz，1H)，8.70(s，2H)，8.73(d，J＝5Hz，1H).IR(KBr，cm-1)1670，1605，1580，1310.MASS[FAB(pos.)，m/e)417，415，413(M+)，252.元素分析C21H14N2O3Cl2·2HCl实测值(％)C51.71，H3.26，N5.62计算值(％)C51.88，H3.32，N5.76实施例1177-甲氧基-4-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕-2-(2-吡啶基)苯并呋喃。2盐酸盐(化合物117)用由参考例18得到的化合物IIr(4.0g)，按与实施例98相同的方法，得到白色固体的7-甲氧基-4-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕-2-(2-吡啶基)苯并呋喃(1.30g，26.6％)。将得到的结晶按与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物117。熔点218～220℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)4.13(s，3H)，4.97(s，2H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，7.49(m，1H)，8.0-8.1(m，5H)，8.22(d，J＝8Hz，1H)，8.72(d，J＝4Hz，1H)，8.93(d，J＝6Hz，2H).IR(KBr，cm-1)1670，1610，1470，1305.MASS(m/e)344(M+)，252.元素分析C21H16N2O3·2.0HCl·0.6H2O实测值(％)C58.86，H4.54，N6.47计算值(％)C58.92，H4.52，N6.54实施例1187-甲氧基-4-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕-3-苯基苯并呋喃.盐酸盐(化合物118)用由参考例22得到的化合物IIv(0.60g)，按与实施例98相同的方法，得到白色固体的7-甲氧基-4-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕-3-苯基苯并呋喃(0.25g，35％)。将得到的结晶按与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物118。熔点176～178℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)4.08(s，3H)，4.77(s，2H)，7.13-7.44(m，6H)，7.80(d，J＝6Hz，1H)，7.98(d，J＝8Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.84(d，J＝6Hz，1H).IR(KBr，cm-1)1674、1618、1402、1304MASS(m/e)343(M+)元素分析C22H17NO3·HCl·0.5H2O实测值(％)C67.85，H4.88，N3.52计算值(％)C67.95，H4.92，N3.60实施例1194-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-氧代乙基〕-3-乙氧羰基甲基-7-甲氧基苯并呋喃(化合物119)(工序A)(±)-4-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-羟乙基〕-3-乙氧羰基-7-甲氧基苯并呋喃(化合物119a)用由参考例10得到的化合物IIj(0.28g)，按与实施例45工序A相同的方法，得到淡黄色固体化合物119A(0.31g，70％)。熔点133～135℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.22(t，J＝7Hz，3H)，2.40(d，J＝5Hz，1H)，3.34(dd，J＝4.13Hz，1H)，3.76(dd，J＝10，13Hz，1H)，3.97(s，2H)，4.02(s，3H)，4.07-4.23(m，2H)，5.30-5.46(m，1H)，6.82(d，J＝8Hz，1H)，7.32(d，J＝8Hz，1H)，7.64(s，1H)，8.46(s，2H).(工序B)(化合物119)用工序A得到的化合物119A(0.30g)，按与实施例95相同的方法，得到白色固体的化合物119(0.28g，95％)。熔点105～115℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.16(t，J＝7Hz，3H)，3.88(s，2H)，4.00-4.15(m，5H)，4.69(s，2H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.95(d，J＝8Hz，1H)，8.51(s，2H).实施例1203-乙氧羰甲基-7-甲氧基-4-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕苯并呋喃(化合物120)将实施例119得到的化合物119(0.04g)溶解在DMF-甲醇(1∶1)(1.0ml)中，加入10％的钯碳(0.016g)，在常温常压下进行6小时的加氢反应。除去催化剂后，浓缩滤液。在残渣中加入水以及饱和碳酸氢钠水溶液，滤取析出物，干燥，得到白色固体的化合物120(0.02g，9％)。熔点111～117℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.18(t，J＝7Hz，3H)，3.92(s，2H)，4.03(q，J＝7Hz，2H)，4.07(s，3H)，4.29(s，2H)，6.82(d，J＝9Hz，1H)，7.22(d，J＝6Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.75(d，J＝9Hz，1H)，8.56(d，J＝6Hz，2H).实施例1215-(3，5-二氯-4-吡啶基氨基羰基)-8-甲氧基-2，2-二甲基苯并吡喃(化合物121)
用参考例41得到的化合物IIao(0.432g)，按与实施例1相同的方法，得到白色固体的化合物121(0.229g，33％)。熔点174～178℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.51(s，6H)，3.92(s，3H)，5.77(d，J＝10，1H)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H)，6.95(d，J＝10，1H)，7.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41-7.52(brs，1H)， 8.58(s，2H).MASS(m/e)378(M+)IR(KBr，cm-1)1660，1480，1280.元素分析C18H16N2O3Cl2实测值(％)C57.12，H4.37，N7.23计算值(％)C57.01，H4.25，N7.39实施例1225-(3，5-二氯-4-吡啶基氨基羰基)-8-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢苯并吡喃(化合物122)用参考例42得到的化合物IIap(1.05g)，按与实施例1相同的方法，得到白色固体的化合物122(0.94g，56％)。熔点155～156℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.42(s，6H)，1.82(t，J＝7.2Hz，2H)，3.05(t，J＝7.2Hz，2H)，3.91(s，3H)，6.79(d，J＝8.3Hz，1H)，7.28(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38-7.59(brs，1H)，8.56(s.2H)MASS(m/e)380(M+)IR(KBr，cm-1)1680，1480，1280.元素分析C18H18N2O3Cl2实测值(％)C56.71，H4.84，N7.22计算值(％)C56.71，H4.76，N7.35实施例1235-(3，5-二氯-4-吡啶基氨基羰基)-8-甲氧基-螺〔苯并吡喃-2，1’-环戊烷〕(化合物123)用参考例43得到的化合物IIaq(1.67g)，按与实施例1相同的方法，得到白色固体的化合物123(1.44g，55％)。熔点129～131℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.50-2.32(m，8H)，3.90(s，3H)，5.82(d，J＝9.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，6.99(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39-7.51(brs，1H)，8.55(s，2H)MASS(m/e)404(M+)IR(KBr，cm-1)1670，1480，1270.元素分析C20H18N2O3Cl2实测值(％)C59.13，H4.54，N6.66计算值(％)C59.27，H4.48，N6.91实施例1248-甲氧基-5-(4-吡啶基氨基羰基)-螺〔3，4-二氢苯并吡喃-2，1’-环戊烷〕。甲烷磺酸盐(化合物124)用参考例45得到的化合物IIas(0.96g)，按与实施例6相同的方法，得到白色固体的8-甲氧基-5-(4-吡啶基氨基羰基)-螺〔3，4-二氢苯并吡喃-2，1’-环戊烷〕(1.14g，92％)。将得到的固体按与实施例50相同的方法进行甲烷磺酸盐化，得到化合物124。熔点231～233℃NMR(DMSO.δ.ppm)1.45-1.93(m，10H).2.30(s.3H).2.92(t，J＝5Hz，2H).3.80(s.3H).6.94(d.J＝8Hz，1H)，7.21(d.J＝8Hz.1H).8.20(d.J＝7Hz.2H).8.72(d，J＝7Hz.2H).11.4(s.1H).IR(KBr.cm-1)1690，1510，1270.元素分析C20H22N2O3·CH3SO3H·0.1H2O实测值(％)C57.78，H6.10，N6.15计算值(％)C57.81，H6.05，N6.42实施例1258-甲氧基-5-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕-螺〔3，4-二氢苯并吡喃-2，1’-环戊烷〕。盐酸盐(化合物125)(工序A)5-〔1-羟基-2-(4-吡啶基)乙基〕-8-甲氧基-螺〔3，4-二氢苯并吡喃-2，1’-环戊烷〕(化合物125a)将实施例127得到的化合物127(0.78g)溶解在甲醇(8ml)中，在冰浴下，加入硼氢化钠(0.18g)。在室温下搅拌2小时后，再度冰浴冷却，滴加稀盐酸。蒸馏除去溶剂后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，得到白色结晶的化合物125a(0.63g，80％)。熔点153～156℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.36-2.07(m，10H)，2.30-2.50(m，1H)，2.70-3.10(m，3H)，3.83(s，3H)，4.99-5.10(m，1H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，7.08(d，J＝6.8Hz，2H)，8.46(d，J＝6.8Hz，2H).MASS(m/e)339(M+)(工序B)(化合物125)用由工序A得到的化合物125a(0.58g)，按与实施例67相同的方法，得到黄色固体的8-甲氧基-5-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕-螺〔3，4-二氢苯并吡喃-2，1’-环戊烷〕(0.355g，65％)。将得到的固体按与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物125。熔点208～215℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.49-1.99(m，10H)，2.95(t，J＝6.8Hz，2H)，3.90(s，3H)，6.80(d，J＝8.5Hz，1H)，7.00(d，J＝15Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70-7.90(m，3H)，8.50-8.67(m，2H).IR(KBr，cm-1)1620，1580，1500.元素分析C21H23NO3·HCl·0.2H2O实测值(％)C69.75，H6.74，N3.82计算值(％)C69.78，H6.80，N3.87实施例1268-甲氧基-5-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕-螺〔3，4-二氢苯并吡喃-2，1’-环己烷〕。盐酸盐(化合物126)(工序A)5-〔1-羟基-2-(4-吡啶基)乙基〕-8-甲氧基-螺〔3，4-二氢苯并吡喃-2，1’-环己烷〕(化合物126a)将实施例128得到的化合物128(0.73g)，按与实施例125的工序A相同的方法，得到白色固体的化合物126a(0.47g，64％)。熔点123～133℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.20-1.90(m，12H)，2.29-2.45(m，1H)，2.68-3.15(m，3H)，3.86(s，3H)，4.98-5.12(m，1H)， 6.78(d，J＝9Hz，1H)，7.01(d，J＝9Hz，1H)，7.08(d，J＝6Hz，2H)，8.47(d，J＝6Hz，2H).(工序B)(化合物126)用由工序A得到的化合物126a(0.48g)，按与实施例67相同的方法，得到黄色固体的8-甲氧基-5-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕-螺〔3，4-二氢苯并吡喃-2，1’-环己烷〕(0.14g，31％)。将得到的结晶按与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物126。熔点222～230℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.25-2.00(m，12H)，2.90(t，J＝7Hz，2H)，3.92(s，3H)，6.80(d，J＝9Hz，1H)，6.97(d，J＝16Hz，1H)，7.75-7.90(m，4H)，8.59(d，J＝6Hz，2H).元素分析C22H25NO2·HCl·0.1H2O实测值(％)C70.68，H7.04，N3.65计算值(％)C70.71，H7.07，N3.75实施例127
8-甲氧基-5-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕-螺〔3，4-二氢苯并吡喃-2，1’-环戊烷〕。盐酸盐(化合物127)用由参考例44得到的化合物IIar(1.83g)，按与实施例98相同的方法，得到淡黄色固体的8-甲氧基-5-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕-螺〔3，4-二氢苯并吡喃-2，1’-环戊烷〕(1.61g，72％)。将得到的固体按与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物127。熔点186～192℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.50-2.07(m，10H)，3.06(t，J＝6.8Hz，2H)，3.91(s，3H)，4.59(s，2H)，6.80(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(d，J＝6.7Hz，2H)，8.72(d，J＝6.7Hz，2H).IR(KBr，cm-1)1670，1560，1280.元素分析C21H23NO3·HCl·0.4H2O实测值(％)C66.19，H6.75，N3.72计算值(％)C66.19，H6.56，N3.68实施例1288-甲氧基-5-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕-螺〔3，4-二氢苯并吡喃-2，1’-环己烷〕。盐酸盐用由参考例46得到的化合物IIat(2.1g)，按与实施例98相同的方法，得到淡黄色结晶的8-甲氧基-5-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕-螺〔3，4-二氢苯并吡-2，1’-环己烷〕(1.2g，48％)。将得到的结晶按与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物128。熔点185～194℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.25-1.90(m，12H)，3.01(t，J＝7Hz，2H)，3.95(s，3H)，4.56(s，2H)，6.82(d，J＝9Hz，1H)，7.51(d，J＝9Hz，1H)，7.82(d，J＝6Hz，2H)，8.71(d，J＝6Hz，2H).元素分析C22H25NO3·HCl·0.6H2O实测值(％)C66.34，H6.84，N3.45计算值(％)C66.27，H6.88，N3.51实施例1297-(3，5-二氯-4-吡啶基氨基羰基)-4-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物129)用参考例48得到的化合物IIav(1.00g)，按与实施例1相同的方法，得到淡黄色结晶的化合物129(1.33g，84％)。熔点156～158℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.80-2.29(m，8H)，3.20(s，2H)，3.91(s，3H)，6.58(d，J＝9Hz，1H)，7.99(d，J＝9Hz，1H)，8.54(s，2H)，9.42(s，1H).IR(KBr，cm-1)1690，1552，1495，1271.MASS(m/e)392(M+)元素分析C19H18N2O3Cl2实测值(％)C58.06，H4.56，N6.94计算值(％)C58.03，H4.61，N7.12实施例1304-甲氧基-7-(4-吡啶基氨基羰基)-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕。甲烷磺酸盐(化合物130)用由参考例48得到的化合物IIav(1.00g)，按与实施例6相同的方法，得到淡黄色固体的4-甲氧基-7-(4-吡啶基氨基羰基)-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(0.88g，63％)。将得到的结晶按与实施例50同的方法进行甲烷磺酸盐化，得到化合物130。熔点164℃(分解)NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.75-1.88(m，6H)，2.10-2.22(m，2H)，2.31(s，3H)，3.18(s，2H)，3.89(s，3H)，6.76(d，J＝9Hz，1H)，7.72(d，J＝9Hz，1H)，8.13(d，J＝7Hz，1H)，8.75(d，J＝7Hz，1H)，10.5(s，1H).IR(KBr，cm-1)1693，1612，1512，1267.MASS(m/e)324(M+)元素分析C19H20N2O3·CH3SO3H·0.3H2O实测值(％)C56.45，H5.78，N6.52计算值(％)C58.41，H5.82，N6.58实施例1317-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)乙烯基〕-4-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物131)(工序A)7-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-羟乙基〕-4-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物131a)用参考例47得到的化合物IIau(1.00g)，按与实施例45的工序A相同的方法，得到淡黄色结晶的化合物131a(1.32g，78％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.70-2.20(m，8H)，2.91(d，J＝9Hz，1H)，3.11(s，2H)，3.25(dd，J＝5，13Hz，1H)，3.61(dd，J＝9，13Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.94-5.03(m，1H)，6.35(d，J＝9Hz，1H)，6.98(d，J＝9Hz，1H)，8.43(s，1H).MASS(m/e)(M+)393(工序B)(化合物131)用由工序A得到的化合物131a(0.66g)，按与实施例67相同的方法，得到黄色结晶的化合物131(0.55g，87％)。熔点99～101℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.65-2.20(m，8H)，3.11(s，2H)，3.82(s，3H)，6.38(d，J＝9Hz，1H)，7.13(d，J＝9Hz，1H)，7.45(d，J＝17Hz，1H)，7.50(d，J＝17Hz，1H)，8.43(s，2H).IR(KBr，cm-1)1612，1556，1500，1232.MASS(m/e)375(M+)元素分析C20H19NO2Cl2实测值(％)C64.14，H5.19，N3.57计算值(％)C63.84，H5.09，N3.72实施例1327-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-氧代乙基〕-4-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物132)用实施例131的工序A得到的化合物131a(0.66g)，按与实施例95相同的方法，得到白色结晶的化合物132(0.23g，35％)。熔点70～72℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.78-2.24(m，8H)，3.16(s，2H)，3.90(s，3H)，4.63(s，2H)，6.51(d，J＝9Hz，1H)，7.82(d，J＝9Hz，1H)，8.49(s，2H).IR(KBr，cm-1)1668，1427，1297，1093.MASS(m/e)391(M+)元素分析C20H19NO3Cl2实测值(％)C61.30，H4.84，N3.41计算值(％)C61.24，H4.88，N3.57实施例1334-甲氧基-7-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物133)用由参考例49得到的化合物IIaw(0.86g)，按与实施例98相同的方法，得到白色结晶的化合物133(0.42g，40％)。熔点101～103℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.73-2.17(m，8H)，3.11(s，2H)，3.88(s，3H)，4.26(s，2H)，6.49(d，J＝9Hz，1H)，7.17-7.19(m，2H)，7.81(d，J＝9Hz，1H)，8.50-8.53(m，2H).IR(KBr，cm-1)1680，1612，1430，1248.MASS(m/e)323(M+)元素分析C20H21NO3实测值(％)C74.63，H6.68，N4.26计算值(％)C74.28，H6.54，N4.33实施例1347-(3，5-二氯-4-吡啶基氨基羰基)-4-甲氧基-螺〔1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷〕(化合物134)用由参考例52得到的化合物IIaz(0.70g)，按与实施例1相同的方法，得到白色结晶的化合物134(0.73g，66％)。熔点168～170℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.84-1.96(m，4H)，2.24-2.31(m，4H)，3.97(s，3H)，6.67(d，J＝9Hz，1H)，7.60(d，J＝9Hz，1H)，8.55(s，2H)，8.78(s，1H).IR(KBr，cm-1)1689，1641，1490，1286.MASS(m/e)394(M+)元素分析C18H16N2O4Cl2实测值(％)C54.57，H4.05，N6.95计算值(％)C54.70，H4.08，N7.09实施例1354-甲氧基-7-(4-吡啶基氨基羰基)-螺〔1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷〕。甲烷磺酸盐(化合物135)用由参考例52得到的化合物IIaz(0.84g)，按与实施例6相同的方法，得到淡黄色结晶的4-甲氧基-7-(4-吡啶基氨基羰基)-螺〔1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷〕(0.34g，31％)。将得到的结晶按与实施例50相同的方法进行甲烷磺酸盐化，得到化合物135。熔点133～134℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.77-1.83(m，4H)，2.06-2.22(m，4H)，2.31(s，3H)，3.90(s，3H)，6.84(d，J＝9Hz，1H)，7.36(d，J＝9Hz，1H)，8.18(d，J＝7Hz，2H)，8.73(d，J＝7Hz，2H)，10.9(s，1H).IR(KBr，cm-1)1637，1508，1280，1120.MASS(m/e)326(M+)元素分析C18H18N2O4·CH3SO3H·0.3H2O实测值(％)C53.34，H5.20，N6.58计算值(％)C53.34，H5.32，N6.55实施例1364-甲氧基-7-〔2-(4-吡啶基)乙基〕-螺〔1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷〕。盐酸盐(化合物136)用由实施例138得到的化合物138(0.86g)，按与实施例120相同的方法，得到淡黄色结晶的4-甲氧基-7-〔2-(4-吡啶基)乙基〕-螺〔1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷〕(0.078g，99％)。将得到的结晶按与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物136。熔点160～162℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.71-2.01(m，8H)，2.89(t，J＝7Hz，2H)，3.15(t，J＝7Hz，2H)，3.75(s，3H)，6.51(d，J＝9Hz，1H)，6.61(d，J＝9Hz，1H)，7.83(d，J＝6Hz，2H)，8.79(d，J＝6Hz，2H).IR(KBr，cm-1)1640，1508，1456，1333MASS(m/e)311(M+)元素分析C19H21NO3·HCl·0.2H2O实测值(％)C64.82，H6.35，N3.82计算值(％)C64.93，H6.42，N3.99实施例1374-甲氧基-7-〔1-苯基-2-(4-吡啶基)乙基〕-螺〔1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷〕。盐酸盐(化合物137)用由实施例139得到的化合物139(0.76g)，按与实施例120相同的方法，得到淡黄色油状的4-甲氧基-7-〔1-苯基-2-(4-吡啶基)乙基〕-螺〔1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷〕(0.75g，98％)。将得到的结晶按与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物137。熔点179～182℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.75-2.00(m，8H)，3.64-3.71(m，2H)，3.72(s，3H)，4.48(t，J＝8Hz，1H)，6.51(d，J＝9Hz，1H)，6.76(d，J＝9Hz，1H)，7.16-7.38(m，5H)，7.84(d，J＝5Hz，2H)，8.75(d，J＝5Hz，2H).IR(KBr，cm-1)1645，1633，1504.MASS(m/e)(M+)387元素分析C25H25NO3·HCl·0.3H2O实测值(％)C70.07，H6.23，N3.17计算值(％)C69.94，H6.24，N3.26实施例1387-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)乙烯基〕-4-甲氧基-螺〔1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷〕(化合物138)(工序A)7-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-羟乙基〕-4-甲氧基-螺〔1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷〕(化合物138a)用由参考例50得到的IIax(0.47g)，按与实施例45的工序A相同的方法，得到淡黄色结晶的化合物138a(0.73g，92％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.75-2.15(m，8H)，3.09(d，J＝6Hz，1H)，3.31(dd，J＝6，13Hz，1H)，3.51(dd，J＝9，13Hz，1H)，3.87(s，3H)，5.09-5.15(m，1H)，6.46(d，J＝9Hz，1H)，1H)，6.79(d，J＝9Hz，1H)，8.34(s，1H).MASS(m/e)395(M+)(工序B)(化合物138)用由工序A得到的化合物138a(0.74g)，按与实施例67相同的方法，得到黄色结晶的化合物138(0.59g，80％)。熔点100～101℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.82-1.94(m，4H)，2.14-2.26(m，4H)，3.91(s，3H)，6.51(d，J＝9Hz，1H)，6.87(d，J＝9Hz，1H)，7.30(d，J＝16Hz，1H)，7.42(d，J＝16Hz，1H)，8.45(s，2H).IR(KBr，cm-1)1618，1452，1288，1113.MASS(m/e)377(M+)元素分析C19H17NO3Cl2实测值(％)C60.39，H4.49，N3.65计算值(％)C60.33，H4.53，N3.70实施例1394-甲氧基-7-〔1-苯基-2-(4-吡啶基)乙烯基〕-螺〔1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷〕(化合物139)(工序A)7-〔1-羟基-1-苯基-2-(4-吡啶基)乙基〕-4-甲氧基-螺〔1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷〕(化合物139a)用由参考例53得到的IIba(4.90g)，按与实施例47的工序A相同的方法，得到淡黄色结晶的化合物139a(5.34g，84％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.69-2.10(m，8H)，3.10(s，1H)，3.46(d，J＝12Hz，1H)，3.69(d，J＝12Hz，1H)，3.87(s，3H)，6.44(d，J＝9Hz，1H)，6.71(d，J＝9Hz，1H)，6.93(d，J＝6Hz，2H)，7.22-7.39(m，5H)，8.37(d，J＝6Hz，2H).MASS(m/e)403(M+)(工序B)(化合物139)(E/Z混合物)用由工序A得到的化合物139a(2.0g)，按与实施例67相同的方法，得到淡黄色结晶的化合物139(0.76g，40％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)0.83-2.22(m，8H)，3.88(s，3H×0.75)，3.92(s，3H×0.25)，6.39(s，2H×0.75)，6.49-6.53(m，2H×0.25)，6.79(d，J＝6Hz，2H×0.75)，6.88(s，1H×0.25)，7.00(d，J＝6Hz，2H×0.25)，7.20(s，1H×0.75)，7.15-7.38(m，5H)，8.31(d，J＝6Hz，2H×0.75)，8.40(d，J＝6Hz，2H×0.25).MASS(m/e)385(M+)实施例1407-〔2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-氧代乙基〕-4-甲氧基-螺〔1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷〕(化合物140)用由实施例138的工序A得到的化合物138a(1.50g)，按与实施例95相同的方法，得到白色结晶的化合物140(0.77g，52％)。熔点110～112℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.83-1.96(m，4H)，2.18-2.28(m，4H)，3.97(s，3H)，4.59(s，2H)，6.61(d，J＝9Hz，1H)，7.47(d，J＝9Hz，1H)，8.50(s，2H).IR(KBr，cm-1)1633，1448，1286，1263.MASS(m/e)393(M+)元素分析C19H17NO4Cl2实测值(％)C58.05，H4.32，N3.52计算值(％)C57.88，H4.35，N3.55实施例1414-甲氧基-7-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕-螺〔1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷〕。盐酸盐(化合物141)用由参考例51得到的化合物IIay(1.0g)，按与实施例98相同的方法，得到白色结晶的4-甲氧基-7-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕-螺〔1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷〕(0.33g，27％)。将得到的结晶按与实施例51相同的方法进行盐酸盐化，得到化合物141。熔点110～111℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.75-1.88(m，4H)，2.18-2.28(m，4H)，3.90(s，3H)，4.62(s，2H)，6.82(d，J＝9Hz，1H)，7.38(d，J＝9Hz，1H)，7.92(d，J＝5Hz，2H)，8.84(d，J＝5Hz，2H).IR(KBr，cm-1)1668，1633，1446，1119.实施例1427-甲氧基-4-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物142)(工序A)6-溴-4-〔1，2-二溴-2-(4-吡啶基)乙基〕-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物142a)在由实施例74得到的(E)-7-甲氧基-4-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(0.18g)的二氯甲烷(15ml)溶液中，于0℃下滴加溴(0.1ml)，在相同的温度下搅拌30分钟。在反应液中加入水，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)精制，得到淡黄色结晶的化合物142a(0.26g，81.2％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.50-2.15(m，8H)，3.24(d，J＝15.3Hz，1H)，3.65(d，J＝15.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，5.90(d，J＝11.8Hz，1H)，6.15(d，J＝12.3Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.67(d，J＝5.9Hz，2H)，8.69(d，J＝5.4Hz，2H).(工序B)6-溴-7-甲氧基-4-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物142b)在由工序A得到的化合物142a(0.25g)的THF(9ml)溶液中，在0℃下加入叔丁醇钾(0.15g)，在室温下搅拌5小时。将反应液倒入水中，用乙醚萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)精制，，得到淡黄色结晶的化合物142b(0.12g，68.2％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.70-1.95(m，6H)，2.05-2.25(m，2H)，3.32(s，2H)，3.88(s，3H)，6.97(s，1H)，7.39(d，J＝5.4Hz，2H)，8.60(d，J＝5.4Hz，2H).MASS(m/e)383，385(M+).(工序C)(化合物142)在氩气氛围下，将由工序B得到的化合物142b(0.1g)的THF溶液(2.6ml)冷却至-78℃后，滴加正丁基锂己烷溶液(1.7M)(0.2ml)。在相同温度下搅拌1小时后，在反应液中滴加1N的盐酸调节PH＝7，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入少量水，用乙醚萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)精制，得到淡黄色结晶的化合物142(0.014g，17.4％)。熔点128～131℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.42(s，6H)，3.15(s，2H)，3.80(s，3H)，3.87(s，3H)，6.94(s，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H).IR(KBr，cm-1)2216，1589，1506.MASS(m/e)305(M+).实施例1437-甲氧基-4-〔1-氧代-2-(N-氧代-4-吡啶基)乙基〕-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物143)在实施例100中得到的7-甲氧基-4-〔1-氧代-2-(4-吡啶基)乙基〕-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(0.27g)的二氯甲烷(8.3ml)溶液中，在0℃下加入间氯过苯甲酸(0.72g)，在室温下搅拌5小时。将反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝15/1)精制，得到淡黄色结晶的化合物143(0.07g，24.8％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.72-1.91(m，6H)，2.10-2.16(m，2H)，3.51(s，2H)，3.95(s，3H)，4.24(s，2H)，6.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(d，J＝6.9Hz，2H)，7.45(d，J＝8.6Hz，1H)，8.20(d，J＝6.9Hz，2H).MASS(m/e)339(M+).实施例1447-甲氧基-4-〔4-(甲氧羰基)苯基〕-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物144)(工序A)7-甲氧基-4-三丁基甲锡烷基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物144a)在氩气氛围下，将参考例1的工序C得到的化合物IIa-c(2.0g)的THF(80ml)溶液冷却至-78℃后，滴加丁基锂己烷溶液(1.70M)(5.0ml)。在相同温度下搅拌1小时后，滴加氯三丁基锡(2.1ml)，在室温下搅拌2小时，60℃下搅拌1小时。蒸馏除去溶剂后，减压干燥得到粗制的目的产物。该物质不经过精制即可直接用于以下工序。(工序B)(化合物144)在4-溴苯甲酸甲酯(1.67g)、乙酸钯(0.18g)、碳酸钠(2.10g)、二甲基甲酰胺(DMF)(70ml)的混合物中加入由工序A得到的化合物144a的DMF溶液(30ml)，在80℃下搅拌1小时。在反应液中加入少量水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用1N的盐酸、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/20)精制，得到无色结晶的化合物144(1.35g，55.6％)。熔点116～122℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.42(s，6H)，3.15(s，2H)，3.80(s，3H)，3.87(s，3H)，6.94(s，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H).IR(KBr，cm-1)1720，1606.MASS(m/e)312(M+).元素分析C19H20O4实测值(％)C73.19，H6.58，N0.12计算值(％)C73.06，H6.45，N0.00.实施例1454-(4-羧基苯基)-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物145)
将实施例144得到的化合物144(1.0g)、4N的氢氧化钠水溶液(8.0ml)以及乙醇(40ml)的混合物在室温下搅拌4小时。将蒸馏除去溶剂的残渣加水溶解。滴加浓盐酸，滤取析出的生成物，用水洗涤，干燥，得到白色结晶的化合物145(0.82g，85.9％)。熔点249～252℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.42(s，6H)，3.15(s，2H)，3.80(s，3H)，6.94(s，2H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.98(d，J＝7.9Hz，2H)，12.94(brs，1H).IR(KBr，cm-1)1681，1606.MASS(m/e)298(M+).元素分析C18H18O4实测值(％)C72.51，H6.18，N0.15计算值(％)C72.47，H6.08，N0.00.实施例1467-甲氧基-4-〔3-(甲氧羰基)苯基〕-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物146)在4-溴苯甲酸甲酯(1.67g)、乙酸钯(0.18g)、碳酸钠(2.10g)、二甲基甲酰胺(DMF)(70ml)的混合液中，加入由实施例144的工序A得到的化合物144a的DMF溶液(30ml)，在80℃下搅拌1小时。在反应液中加入少量的水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用1N的盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/20)精制，得到淡黄色结晶的化合物146(1.69g，69.5％)。熔点89～91℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.42(s，6H)，3.12(s，2H)3.80(s，3H)，3.88(s，3H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.4Hz，1H)，7.76(dd，7.76(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.91(d，J＝7.4Hz，1H)，7.99(d，J＝1.5Hz，1H).IR(KBr.cm-1)1716.MASS(m/e)312(M+).实施例1474-(3-羧基苯基)-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物147)将由实施例146得到的化合物146(1.3g)、4N的氢氧化钠水溶液(10.4ml)以及乙醇(50ml)的混合物在室温下搅拌3小时。将蒸馏除去溶剂的残渣加水溶解，滴加浓盐酸，滤取析出的生成物，用水洗涤，干燥，得到白色结晶的化合物147(1.15g，92.7％)。熔点220～225℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.42(s，6H)，3.12(s，2H)，3.79(s，3H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.4Hz，1H)，7.72(dd，J＝6.4，1.5Hz，1H)，7.89(dd，J＝6.4，1.5Hz，1H)，7.97(d，J＝1.5Hz，1H)，13.17(brs，1H).IR(KBr，cm-1)1683.MASS(m/e)298(M+).元素分析C18H18O4实测值(％)C72.21，H6.02，N0.05计算值(％)C72.47，H6.08，N0.00MASS(m/e)325(M+)元素分析C19H19NO4·HCl·O.1H2O实测值(％)C62.62，H5.72，N3.91计算值(％)C62.76，H5.60，N3.85参考例17-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醛(化合物IIa)(工序A)2-(2-甲基-2-丙烯-1-基氧代)-4-溴苯甲醚(化合物IIa-a)将5-溴-2-甲氧基苯酚(17.8g)、3-氯-2-甲基-1-丙烯(13.0ml)、碳酸钾(18.2g)以及DMF(150ml)的混合物在80℃下搅拌2小时。用甲苯稀释后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，得到无色油状的化合物IIa-a(22.2g，98.4％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.76(s，3H)，3.76(s，3H)，4.48(s，2H)，4.9 6(s，1H)，5.05(s，lH)，6.92(d，J＝8.41Hz，1H)，7.04-7.11(m，2H).(工序B)3-溴-6-甲氧基-2-(2-甲基-2-丙烯-1-基)苯酚(化合物IIa-b)将由工序A得到的化合物IIa-a(22.2g)溶解在1-甲基吡咯烷酮(50ml)中，在180℃下搅拌5小时。用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿)精制，得到无色油状的化合物IIa-b(19.6g，88.5％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.74(s，3H)，3.37(s，2H)，3.79(s，3H)，4.31(s，1H)，4.68(s，1H)，6.81(d，J＝8.58Hz，1H)，7.00(d，J＝8.91Hz，1H).(工序C)4-溴-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物IIa-c)将由工序B得到的化合物IIa-b(19.6g)溶解在88％的甲酸(80ml)中，在室温下搅拌24小时。用碳酸氢钠水溶液中和，用甲苯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿)精制，得到油状物质化合物IIa-c(16.3g，83.3％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.43(s，6H)，2.99(s，2H)，3.74(s，3H)，6.79(d，J＝8.58Hz，1H)，6.93(d，J＝8.57Hz，1H).MASS(m/z)258，256(M+)(工序D)(化合物IIa)在氩气氛围下，将由工序C得到的化合物IIa-c(20.0g)的THF溶液(300ml)冷却至-78℃后，滴加丁基锂己烷溶液(1.69M)(50.6ml)。缓慢升温至-20℃搅拌1小时后，滴加DMF(200ml)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入少量水，用乙醚萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/己烷＝9/1)精制，得到无色结晶的化合物IIa(7.11g，44.3％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.41(s，6H)，3.28(s，2H)，3.84(s，3H)，7.04(d，J＝8.25Hz，1H)，7.39(d，J＝8.24Hz，1H)，9.85(s，1H).MASS(m/z)206，191参考例22，2-二乙基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醛(化合物IIb)(工序A)4-溴-2-(3-氧合丙烷-2-基氧代)苯甲醚(化合物IIb-a)将5-溴-2-甲氧基苯酚(50.0g)、2-溴-3-戊酮(68.1g)、碳酸钾(52.8g)以及DMF(500ml)的混合物在70℃下搅拌2小时。冷却后，加水并用乙醚萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶氯仿＝1∶1)精制，得到淡黄色油状物质的化合物IIb-a(86.8g，94.0％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)0.93(t，J＝7.4Hz，3H)，1.39(d，J＝6.9Hz，3H)，2.47-2.75(m，2H)3.77(s，3H)，4.92(q，J＝6.9Hz，1H)，6.96(d，J＝8.9Hz，1H)，7.00(d，J＝2.7Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H).MASS(m/e)287(M+)，285.(工序B)4-溴-2-(3-甲撑戊烷-2-基氧代)苯甲醚(化合物IIb-b)将溴化甲基三苯基膦(308.1g)在THF1l中混悬，在冰浴下加入叔丁醇钾(92.4g)，冰浴下，搅拌1小时。冰浴下，在混悬液中，滴加由工序A得到的化合物IIb-a(86.0g)的THF(500ml)的溶液，搅拌2小时。加水，用乙酸乙酯萃取，并用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶氯仿＝1∶1)精制，得到淡黄色油状物的化合物IIb-b(74.8g，87.9％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.00(t，J＝7.4Hz，3H)，1.37(d，J＝6.4Hz，3H)，2.04(m.2H)，3.32(s，3H)，4.84-4.91(m，1H)，4.86(s，1H)，5.05(s，1H)，6.90(d，J＝7.4Hz，1H)，7.02-7.05(m，2H).MASS(m/e)286，284(M+)(工序C)3-溴-2-(2-乙基-2-丁烯-1-基)-6-甲氧基苯酚(化合物IIb-c)将由工序B得到的化合物IIb-b(62.0g)溶解在1-甲基吡咯烷酮(68ml)中，在170℃下搅拌2小时。冷却后，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油状的化合物IIb-c(73.9g)的粗制物。NMR(DMSO-d6；δ、ppm)0.99(t，J＝7.4Hz，3H)，1.48(d，J＝6.9Hz，3H)，2.04(q，J＝7.4Hz，2H)，3.37(s，2H)，4.71(q，J＝6.9Hz，1H)，6.79(d，J＝8.9Hz，1H)，6.98(d，J＝8.91Hz，1H)，8.86(brs，1H).MASS(m/e)286，284(M+)(工序D)4-溴-2，2-二乙基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物IIb-d)将由工序C得到的化合物IIb-c(73.9g)溶解在740ml甲醇中，冰浴下，滴加硫酸(74mD，加热回流3小时。冷却后浓缩，加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)精制，得到淡黄色油状物的化合物IIb-d(70.9g，占化合物IIb-b的83％)。NMR(DMSO-d6，δ，ppm)0.86(t，J＝7.4Hz，6H)，1.69(q，J＝7.4Hz，4H)，2.95(s，2H)，3.73(s，3H)，6.77(d，J＝8.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H).(工序E)2，2-二乙基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醛(化合物IIb)在氩气氛围下，将由工序D得到的化合物IIb-d(61.6g)的THF溶液(600ml)冷却至-78℃后，滴加正丁基锂(1.69M己烷溶液，197ml)。相同温度下搅拌2小时后，在反应液中加入DMF(37ml)，室温下搅拌2小时后，在反应液中加入少量水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/5)精制，得到无色结晶的化合物IIb(43.6g，86.0％)。NMR(DMSO-d6，δ，ppm)0.85(t，J＝7.4Hz，6H)，1.70(q，J＝7.4Hz，4H)，3.26(s，2H)，3.87(s，3H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1h)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，9.88(s，1H).MASS(m/e)234(M+)，205.参考例37-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕-4-醛(化合物IIc)(工序A)4-溴-2-(2-氧代环戊基氧代)苯甲醚(化合物IIc-a)将5-溴-2-甲氧基苯酚(120.0g)、2-氯-1-环戊酮(100.0g)、碳酸钾(163.3g)以及DMF(1.21)的混合物在70℃下搅拌3小时。冷却后加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝9/1)精制，得到淡黄色油状物质的化合物IIc-a(141.43g，83.9％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.78-1.99(m，3H)，2.21-2.40(m，3H)，3.74(s，3H)，4.95(t，J＝7.9Hz，1H)，6.92(d，J＝9.4Hz，1H)，7.09(dd，J＝2.0Hz，9.4Hz，1H)，7.22(d，J＝2.0Hz，1H).MASS(m/z)286，284(M+)(工序B)4-溴-2-(2-甲撑环戊基氧代)苯甲醚(化合物IIc-b)将溴化甲基三苯基膦(510.3g)在THF2.5l中混悬，冰浴下，加入叔丁醇钾(153.1g)，在冰浴下搅拌3小时。在冰浴下，在该混悬液中，滴加由工序A得到的化合物IId-a(141.3g)的THF(1.0l)的溶液，搅拌1小时。加水，用乙醚萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶氯仿＝1∶1)精制，得到淡黄色油状的化合物IIc-b(108.4g，70.7％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.66-1.98(m，4H)，2.21-2.42(m，2H)，3.74(s，3H)，5.01-5.05(m，3H)，6.92(d，J＝8.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝1.OHz，8.6Hz，1H)，7.22(d，J＝1.0Hz，1H).MASS(m/e)284，282(M+)(工序C)3-溴-2-〔(2-环戊烯-1-基)甲基〕-6-甲氧基苯酚(化合物IIc-c)将由工序B得到的化合物IIc-b(108.4g)溶解在1-甲基吡咯烷酮(110ml)中，在170℃下搅拌3小时。冷却后，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油状的化合物IIc-c(129.7g)的粗精制产物。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.78(m，2H)，2.19-2.25(m，4H)，3.43(s，2H)，3.78(s，3H)，5.06(t，J＝2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.9，1H)， 6.99(d，J＝8.9Hz，1H)，8.92(s，1H).MASS(m/e)285，283(M+)(工序D)4-溴-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物IIc-d)将由工序C得到的化合物IIc-c(129.7g)溶解在1.3l甲醇中，冰浴下，滴加硫酸(130ml)，加热回流3小时。冷却后浓缩，加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到淡黄色结晶的化合物IIc-d(102.7g，占化合物IId-b的94.7％)。熔点45～47℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.71-1.80(m，6H)，1.96-2.01(m，2H)，3.16(s，2H)，3.74(s，3H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H).MASS(m/e)285，283(M+)(工序E)(化合物IIc)在氩气氛围下，将由工序D得到的化合物IIc-d(102.7g)的THF溶液(700ml)冷却至-78℃后，滴加正丁基锂(1.56M己烷溶液，360ml)。相同温度下搅拌1小时后，在反应液中加入DMF(62ml)，在相同温度下搅拌2小时后，在反应液中加入少量水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿)精制，得到无色结晶的化合物IIc(77.4g，91.9％)。熔点50～52℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.75-1.86(m，6H)，1.92-2.02(m，2H)，3.46(s，2H)，3.86(s，3H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，9.88(s，1H).MASS(m/e)232(M+)参考例47-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环己烷〕-4-醛(化合物IId)(工序A)4-溴-2-(2-氧代环己基氧代)苯甲醚(化合物IId-a)将5-溴-2-甲氧基苯酚(120.0g)、2-氯-1-环己酮(108.0g)、碳酸钾(163.3g)以及DMF(1.21)的混合物在70℃下搅拌3小时。冷却后加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝9/1)精制，得到淡黄色结晶的化合物IId-a(138.5g，78.3％)。熔点71～73℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.54-2.02(m，5H)，2.28-2.33(m，2H)，2.50-2.73(m，1H)，3.75(s，3H)，5.03(m，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝2.5Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H).MASS(m/e)300，298(M+)，204，202(工序B)4-溴-2-(2-甲撑环己基氧代)苯甲醚(化合物IId-b)将溴化甲基三苯基膦(476.0g)在THF1.3l中混悬，冰浴下，加入叔丁醇钾(143.0g)，在冰浴下搅拌3小时。在冰浴下，在该混悬液中，滴加由工序A得到的化合物IId-a(138.5g)的THF(1.0l)的溶液，室温搅拌1小时。加水，用乙醚萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶氯仿＝1∶1)精制，得到淡黄色油状的化合物IId-b(133.7g，97.3％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.44-1.89(m，6H)，2.06-2.11(m，1H)，2.26-2.30(m，1H)，3.76(s，3H)，4.76(t，J＝4.0Hz，1H)，4.79(s，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.5，8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝2.5Hz，1H).MASS(m/e)298，296(M+)，204，202(工序C)3-溴-2-〔(2-环己烯-1-基)甲基〕-6-甲氧基苯酚(化合物IId-c)将由工序B得到的化合物IId-b(133.7g)溶解在1-甲基吡咯烷酮(160ml)中，在170℃下搅拌2小时。冷却后，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油状的化合物IId-c(169.5g)的粗精制产物。NMR(DMSO-d6；δ、ppm)1.44-1.59(m，4H)，1.87-1.99(m，4H)，3.31(s，2H)，3.79(s，3H)，5.05(t，J.＝1.5Hz，1H)，6.78(d，J＝8.9Hz，1H)，6.98(d，J＝8.9Hz，1H)，8.85(s，1H).MASS(m/e)298，296(M+)，217，215.(工序D)4-溴-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环己烷〕(化合物IId-d)将由工序C得到的化合物IId-c(169.5g)溶解在1.4l甲醇中，冰浴下，滴加硫酸(170ml)，加热回流2小时。冷却后浓缩，加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到橙黄色油状的化合物IId-d(127.8g，占化合物IId-b的95.6％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.43-1.50(m，4H)，1.65-1.77(m，6H)，2.94(s，2H)，3.74(s，3H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H).MASS(m/e)298，296(M+)，217，215.(工序E)(化合物IId)在氩气氛围下，将由工序D得到的化合物IId-d(100.0g)的THF溶液(1.0l)冷却至-78℃后，滴加正丁基锂(1.70M己烷溶液，307ml)。相同温度下搅拌1小时后，在反应液中加入DMF(60ml)，在相同温度下搅拌2小时后，在反应液中加入少量水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝6/1)精制，得到无色结晶的化合物IId(78.9g，95.1％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.30-1.61(m，4H)，1.66-1.76(m，6H)，3.25(s，2H)，3.87(s，3H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，9.87(s，1H).MASS(m/e)246(M+)参考例5(±)-7-甲氧基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醛(化合物IIe)(工序A)3-烯丙氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲醛(化合物IIe-a)将2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1.68g)溶于DMF(17ml)中，在冰浴下加入氢化钠(0.209g)，搅拌30分钟。加入烯丙基溴(0.944ml)，再在60℃下搅拌1小时。冷却后，加水，滤取析出的固体。将得到的粗结晶用异丙醇重结晶，得到化合物IIe-a(1.30g，66％)。熔点75～78℃NMR(CDCl3；δ，ppm)3.96(s，3H)，4.57(d，J＝8.3Hz，2H)，5.19-5.50(m，2H)，6.02-6.27(m，1H)，6.95(d，J＝9.3Hz，1H)，7.75(d，J＝9.3Hz，1H)，10.27(s，1H).(工序B)(化合物IIe)将工序A得到的化合物IIe-a(0.436g)、氢化三丁基锡(0.519ml)以及偶氮二异丁腈(AIBN)(26.4mg)的混合物加热回流5小时。然后加入氢化三丁(1.3ml)以及AIBN(52mg)，加热回流一夜。冷却后，加入乙醚以及50％KF水溶液，在室温下搅拌5小时。过滤除去不溶物，滤液用乙醚萃取。用无水硫酸镁干燥后，浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(甲苯/乙酸乙酯＝20/1)精制，得到油状的化合物IIe(0.184g，60％)。NMR(CDCl3；δ，ppm)1.31(d，J＝7.2Hz，3H)，3.86-4.07(m，1H)，3.97(s，3H)，4.40(dd，J＝8.8，4.5Hz，1H)，4.60-4.72(m，1H)，6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36(d，J＝9.0Hz，1H)，9.91(s，1H).参考例67-甲氧基-2-(4-吡啶基)苯并呋喃-4-醛(化合物IIf)(工序A)7-甲氧基-2-(4-吡啶基)苯并呋喃(化合物IIf-a)将初始物质邻香草醛(93.0g)与4-氯化甲代吡啶盐酸盐(100g)溶解在DMF(1200ml)中，加入碳酸钾(337g)、碘化钾(30g)，边搅拌边回流24小时。将反应液用硅藻土过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，再用乙醚洗涤，得到淡黄色针状结晶的化合物IIf-a(26.7g，19.4％)。NMR(CDCl3；δ，ppm)4.04(s，3H)，6.84(dd，J＝2Hz，7Hz，1H)，7.1-7.2(m，3H)，7.70(d，J＝6Hz，2H)，8.65(d，J＝6Hz，2H).MASS(m/e)225(M+).(工序B)(化合物IIf)在氮气气流下，将由工序A得到的化合物IIf-a(3.70g)溶解在二氯甲烷(60ml)中，于-10℃下搅拌，在相同温度下在5分钟内滴加溶解在二氯甲烷(10ml)中的四氯化钛(4.00ml)。然后继续在相同温度下加入二氯甲醚(1.60ml)，升温至室温搅拌20分钟。将反应液倒入溶有氢氧化钾(10g)的冰水中，搅拌片刻后，用硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，得到白色固体的化合物IIf(2.60g，62.9％)。熔点178～179℃NMR(CDCl3；δ，ppm)4.15(s，3H)，6.96(d，J＝8Hz，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.78(d，J＝6Hz，2H)，8.01(s，1H)，8.72(d，J＝6Hz，2H)，10.06(s，1H).MASS(m/e)252(M+-1)，224.IR(KBr，cm-1)1670，1606，1573.参考例77-甲氧基-2-(2-吡啶基)苯并呋喃-4-醛(化合物IIg)(工序A)7-甲氧基-2-(2-吡啶基)苯并呋喃(化合物IIg-a)使用邻香草醛(10.0g)以及用2-氯化甲代吡啶盐酸盐(11.0g)代替4-氯化甲代吡啶盐酸盐，按与参考例6的工序A相同的方法，得到无色针状结晶的化合物IIg-a(4.23g，26.5％)。NMR(CDCl3；δ，ppm)4.03(s，3H)，6.84(dd，J＝1Hz，8Hz，1H)，7.18(dd，J＝8Hz，8Hz，1H)，7.23(ddd，J＝1Hz，5Hz，8Hz，1H)，7.25(dd，J＝1Hz，8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.76(ddd，J＝2Hz，8Hz，8Hz，1H)，7.98(ddd，J＝1Hz，1Hz，8Hz，1H).8.65(ddd，J＝1Hz，2Hz，5Hz，1H).MASS(m/e)225(M+).(工序B)(化合物IIg)用由工序A得到的化合物IIg-a(5.00g)，按与参考例6的工序B相同的方法，得到白色固体的化合物IIg(3.81g，67.8％)。熔点143～144℃NMR(CDCl3；δ，ppm)4.11(s，3H)，6.92(d，J＝9Hz，1H)，7.27(dd，J＝6Hz，8Hz，1H)，7.72(d，J＝9Hz，1H)，7.79(ddd，J＝2Hz，8Hz，8Hz，1H)，7.95(d，J＝8Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.72(dd，J＝2Hz，6Hz，1H)，10.09(s，1H).MASS(m/e)253(M+)，252.IR(KBr、cm-1)1670，1575，1475，1309.参考例87-甲氧基-2-苯基苯并呋喃-4-醛(化合物IIh)(工序A)7-甲氧基-2-(4-硝基苯基)苯并呋喃(化合物IIh-a)使用邻香草醛(50.0g)以及用4-硝基苄基氯(59.0g)代替4-氯化甲代吡啶盐酸盐，按与参考例6的工序A相同的方法，得到黄色固体的化合物IIh-a(53.0g，59.8％)。NMR(CDCl3；δ，ppm)4.03(s，3H)，6.89(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)，7.1-7.3(m，3H)，8.00(d，J＝9Hz，2H)，8.29(d，J＝9Hz，2H).MASS(m/e)269(M+)，239，223.(工序B)7-甲氧基-2-苯基苯并呋喃(化合物IIh-b)将由工序A得到的化合物IIh-a(26.0g)溶于乙醇(400ml)/蒸馏水(40ml)中，加入还原铁(26.0g)以及氯化铁(III)(1.56g)，回流2小时。将反应液用硅藻土过滤后，减压下浓缩滤液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣溶解在四氢呋喃(400ml)中，在0℃下一边搅拌，一边加入亚硝酸钠(10g)以及次磷酸(32-36％水溶液，400ml)，搅拌7小时。在反应液中缓慢加入1N氢氧化钾水溶液，使溶液呈碱性后，用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)精制，得到白色固体的化合物IIh-b(16.6g，77.1％)。NMR(CDCl3；δ，ppm)4.06(s，3H)，6.81(dd，J＝2Hz，7Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.15(dd，J＝7Hz，7Hz，1H)，7.17(t，J＝7Hz，1H)，7.36(dd，J＝2Hz，7Hz，1H).7.44(dd，J＝7Hz，8Hz，2H)，7.89(d，J＝8Hz，2H).MASS(m/e)224(M+).(工序C)(化合物IIh)用由工序B得到的化合物IIh-b(16.0g)，按与参考例6的工序B相同的方法，得到白色固体的化合物IIh(6.86g，38.0％)。熔点110～111℃NMR(CDCl3；δ，ppm)4.12(s，3H)，6.87(d，J＝9Hz，1H)，7.3-7.5(m，3H)，7.62(d，J＝9Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.91(d，J＝8Hz，2H)，10.05(s，1H).MASS(m/e)252(M+)，251.IR(KBr，cm-1)1683，1621，1581，1396，1265，1174.参考例92-氰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-醛(化合物IIi)将2-氰基-7-甲氧基苯并呋喃(4.17g)、六亚甲基四胺(3.38g)、以及三氟乙酸(62ml)的混合物在60-70C下搅拌1小时，浓缩后，将残渣用硅胶柱色谱法(甲苯/乙酸乙酯＝20/1)精制，得到无色结晶的化合物IIi(1.02g，21％)。熔点170～178℃NMR(CDCl3；δ，ppm)4.14(s，3H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，7.82(d，J＝8.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，10.05(s，1H).参考例103-乙氧羰甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-醛(化合物IIj)(工序A)3-〔(E)-3-乙氧羰基-2-丙烯-1-氧代〕-2-碘-4-甲氧基苯甲醛(化合物IIj-a)使用3-羟基-2-碘-4-甲氧基苯甲醛(13g)，用与参考例1的工序A相同的方法，得到茶褐色油状的化合物IIj-a(18g，100％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.32(t，J＝7Hz，3H)，3.95(s，3H)，4.24(q，J＝7Hz，2H)，4.68(dd，J＝2，4Hz，2H)，6.35(dt，J＝2，16Hz，1H)，7.00(d，9Hz，1H)，7.13(dt，J＝4，16Hz，1H)，7.75(d，J＝9Hz，1H)，10.0(s，1H).MASS(m/e)390(M+)(工序B)(化合物IIj)将由工序A得到的化合物IIj-a(18g)、THF-乙腈(1∶1)(18ml)、三乙胺(7.8ml)以及乙酸钯(0.73g)的混合物加热回流3小时。除去催化剂，浓缩滤液。在残渣中加入乙酸乙酯，用稀盐酸以及饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到淡黄色结晶的化合物IIj(11g，87％)。熔点45～50℃NMR(CDC13，δ，ppm)1.27(t，J＝7Hz，3H)，4.05(s，2H)，4.09(s，3H)，4.18(q，J＝7Hz，2H)，6.91(d，9Hz，1H)，7.70(d，J＝9Hz，1H)，9.93(s，1H).参考例112，2-二乙基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-4-羧酸甲酯(化合物IIk)(工序A)4-甲氧基-3-(1-甲基-2-氧代丁烷-1-基氧代)苯甲酸甲酯(化合物IIk-a)将3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(19.3g)、2-溴-3-戊酮(19.2ml)、碳酸钾(29.3g)以及DMF(193ml)的混合物在90℃下搅拌2小时。冷却后，加水，用甲苯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，将残渣用柱色谱法(硅胶、己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到无色油状的化合物IIk-a(25.8g，91.5％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.08(t，J＝5.8Hz，3H)，1.52(d，J＝7.0Hz，3H)，2.47-2.90(m，2H)，3.88(s，3H)，3.93(s，3H)，4.71(q.J＝7.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.6Hz，1H)，7.47(d，J＝1.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝1.0，8.6Hz，1H).MASS(m/e)266(M+)(工序B)4-甲氧基-3-(1-甲基-2-甲撑丁烷-1-基氧代)苯甲酸甲酯(化合物IIk-b)将溴化甲基三苯基膦(48.5g)在乙醚(485ml)中混悬，在冰浴下滴加正丁基锂-己烷溶液(1.7N，78.8ml)。在室温下搅拌30分钟后，再次冰浴冷却。将由工序A得到的化合物IIb-a(25.8g)溶解在乙醚(120ml)中，滴加该溶液，在冰浴下搅拌30分钟。加水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣用柱色谱法(硅胶、己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到无色油状的化合物IIk-b(20.5g，80％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.10(t，J＝7.6Hz，3H)，1.51(d，J＝7.0Hz，3H)，2.02-2.20(m，2H)，3.88(s，3H)，3.91(s，3H)，4.81(q，J＝7.0Hz，1H)，4.90(s，1H)，5.10(s，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝1.1Hz，1H)，7.65(dd，J＝1.1，8.4Hz，1H).MASS(m/e)264(M+)(工序C)3-羟基-4-甲氧基-2-(2-乙基-2-丁烯-1-基)苯甲酸甲酯(化合物IIk-c)将由工序B得到的化合物IIk-b(20.3g)溶解在1-甲基哌啶酮(22ml)中，在120℃下搅拌一夜，再于180℃下搅拌2小时。冷却后，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣用柱色谱法(硅胶、己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到油状的化合物IIk-c(17.0g，84％)的异构体的混合物(5∶1)。NMR(CDCl3；δ，ppm)0.89(t，J＝7.6Hz，0.2H)，1.06(t，J＝7.6Hz，0.8H)，1.52(d，J＝7.7Hz，0.8H)，1.75(d，J＝7.7Hz，0.2H)，2.10and2.12(eachq，J＝7.6Hz，total2H)，3.77and3.78(eachs，total2H)，3.81and3.82(eachs，total3H)，3.91and3.92(eachs，total3H)，4.80(q，J＝7.7Hz，0.8Hz)，5.31(q，J＝7.7Hz，0.2H)，5.79(s，0.8H)，5.87(s，0.2H)，6.74and6.76(eachd，J＝8.4Hz，total1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，0.2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，0.8H).MASS(m/e)264(M+)(工序D)2，2-二乙基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-4-羧酸甲酯(化合物IIk)将由工序C得到的化合物IIk-c(16.8g)溶解在甲醇170ml中，于冰浴下滴加硫酸(20ml)。加热回流一夜，冷却后，冰浴下，加入1N的氢氧化钠水溶液。用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，用柱色谱法(硅胶、己烷∶乙酸乙酯＝10∶1，3∶1)精制，得到淡黄色油状的化合物IIk(12.0g，73％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)0.95(t，J＝8.0Hz，6H)，1.80(q，J＝8.0Hz，4H)，3.34(s，2H)，3.88(s，3H)，3.92(s，3H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H).MASS(m/e)264(M+)参考例127-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕-4-羧酸甲酯(化合物IIl)(工序A)4-溴-2-(2-氧代环戊基氧代)苯甲醚(化合物IIl-a)将5-溴-甲氧基苯酚(6.31g)、α-氯环戊酮(6.9ml)、碳酸钾(9.57g)以及DMF(63ml)的混合物在90℃下搅拌2小时。然后再加入α-氯环戊酮(14ml)，90℃下搅拌1小时。冷却后，加水，用乙醚萃取，用1N的氢氧化钠水溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，将残渣用柱色谱法(硅胶、己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到油状的化合物IIl-a(11.8g，99％)。NMR(CDCl3；δ，ppm)1.80-2.60(m，6H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，4.65-4.77(m，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H).MASS(m/z)264(M+)(工序B)4-溴-2-(2-甲撑环戊基氧代)苯甲醚(化合物IIl-b)将溴化甲基三苯基膦(66.2g)在THF(600ml)中混悬，在冰浴下滴加叔丁醇钾(1MTHF溶液)，在冰浴下搅拌30分钟。将由工序A得到的化合物IIl-a(35.0g)溶解在THF150ml中，在冰浴下滴加该溶液，搅拌15分钟。加水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，残渣用柱色谱法(硅胶、己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到油状的化合物IIl-b(24.5g，71％)。NMR(CDCl3；δ，ppm)1.60-2.65(m，6H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，4.95-5.05(m.1H)，5.09-5.20(m，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝2.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H).MASS(m/e)262(M+)(工序C)3-溴-2-〔(2-环戊烯-1-基)甲基〕-4-甲氧基苯酚(化合物IIl-c)将由工序B得到的化合物IIl-b(29.4g)溶解在1-甲基哌啶酮(32ml)中，在140℃下搅拌3小时，冷却后，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣用柱色谱法(硅胶、己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)精制，得到油状的化合物IIl-c(26.4g，90％)。NMR(CDCl3；δ，ppm)1.76-1.93(m，2H)，2.16-2.38(m，4H)，3.82(s，2H)，3.82(s，3H)，3.94(s，3H)，5.01-5.11(m，1H)，5.78(s，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H).MASS(m/e)262(M+)(工序D)(化合物IIl)将由工序C得到的化合物IIl-c(0.274g)溶解在甲醇10ml中，于冰浴下滴加硫酸(1ml)。加热回流一夜，冷却后，浓缩，于冰浴下倒入1N的氢氧化钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，用柱色谱法(硅胶、己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到油状物质化合物IIl(0.223g，82％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.66-2.25(m，8H)，3.51(s，2H)，3.89(s，3H)，3.92(s，3H)，6.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H).参考例137-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环己烷〕-4-羧酸甲酯(化合物IIm)(工序A)4-甲氧基-3-(2-氧代环己基氧代)苯甲酸甲酯(化合物IIm-a)将3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.47g)、α-氯环己酮(2.33ml)、碳酸钾(3.76g)以及DMF(25ml)的混合物在90℃下搅拌2小时。然后再加入α-氯环己酮(2.0ml)，90℃下再搅拌1小时。冷却后，加水，用乙醚萃取，用1N的氢氧化钠水溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，将残渣用柱色谱法(硅胶、己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到油状的化合物IIm-a(3.16g，83％)。熔点56～69℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.65-1.90(m，2H)，1.96-2.14(m，3H)，2.32-2.72(m，3H)，3.87(s，3H)，3.92(s，3H)，4.69-4.82(m，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝1.5Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H).MASS(m/e)278(M+)(工序B)3-(2-甲撑环己基氧代)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物IIm-b)将溴化甲基三苯基膦(40.4g)在乙醚(400ml)中混悬，在冰浴下滴加正丁基锂-己烷(1.7当量，64.8ml)，在室温下搅拌10分钟后，再次冷却。将由工序A得到的化合物IIm-a(15.7g)溶解在乙醚16ml中，滴加该溶液，在室温下搅拌1小时。冰浴下加水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣用柱色谱法(硅胶、己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到油状的化合物IIm-b(9.15g，59％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.45-2.18(m，7H)，2.37-2.52(m，1H)，3.88(s，3H)，3.91(s，3H)，4.62-4.75(m，1H)，4.82(s，1H)，4.90(s，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55(d，J＝1.3Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H).MASS(m/e)276(M+)(工序C)2-〔(2-环己烯-1-基)甲基〕-3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物IIm-c)将由工序B得到的化合物IIm-b(9.0g)溶解在1-甲基哌啶酮(10ml)中，在140℃下搅拌3小时，再在150℃下搅拌2小时。冷却后，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣用柱色谱法(硅胶、己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到油状的化合物IIm-c(7.63g，85％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.44-1.70(m，4H)，1.85-2.07(m，4H)，3.70(s，2H)，3.82(s，3H)，3.95(s，3H)，5.07-5.18(m，1H)，5.79(s，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H).MASS(m/e)276(M+)(工序D)(化合物IIm)将由工序C得到的化合物IIm-c(7.6g)溶解在甲醇100ml中，于冰浴下滴加硫酸(10ml)。加热回流一夜，冷却后，浓缩，于冰浴下倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，蒸馏除去溶剂后，将残渣用柱色谱法(硅胶、己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到油状物质化合物IIm(3.42g，45％)。熔点81～83℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.25-1.95(m，10H)，3.32(s，2H)，3.87(s，3H)，3.92(s，3H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H).MASS(m/e)276(M+)参考例14(±)-顺-甲氧基-1，2，3，4，4a，9b-六氢二苯并呋喃-9-羧酸甲酯(化合物IIn)(工序A)2-溴-3-(环己烷-2-烯-1-氧代)-4-甲氧基苯甲醛(化合物IIn-a)将2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(4.0g)、THF(80ml)、2-环己烯-1-醇(1.2ml)以及三苯基膦(4.5g)的混合物在冰浴搅拌下，滴加偶氮二羧酸二乙酯(2.7ml)。在室温下搅拌2小时后，倒入水中，用乙醚萃取。用1当量的氢氧化钠水溶液以及饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，残渣用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1、5∶1)精制，得到淡黄色油状的化合物IIn-a(1.8g，47％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.50-2.25(m，6H)，3.94(s，3H)，4.70-4.85(m，1H)，5.20-6.02(m，2H)，6.96(d，J＝8Hz，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，10.3(s，1H)MASS(m/e)311(M+)(工序B)(±)-顺-6-甲氧基-1，2，3，4，4a，9b六氢二苯并呋喃-9-醛(化合物IIn-b)用由工序A得到的化合物IIn-a(1.1g)，按与参考例5工序B的相同的方法，得到无色结晶的化合物IIn-b(0.45g，56％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)0.90-1.10(m，1H)，1.15-1.42(m，1H)，1.46-1.84(m，4H)，2.00-2.20(m，1H)，2.35-2.55(m，1H)，3.54-3.70(m，1H)，3.97(s，3H)，4.60-4.71(m，1H)，6.88(d，J＝8Hz，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，9.90(s，1H).MASS(m/e)232(M+)(工序C)(化合物IIn)将由工序B得到的化合物IIn-b(0.42g)溶解在二氯甲烷(5ml)/甲醇(5ml)的混合物溶剂中，在0℃下搅拌，加入氢氧化钾(1.6g)。然后一边缓慢滴加溶解在甲醇(3ml)中的碘(0.93g)，一边升温至室温搅拌8小时。在反应液中加水，用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/5)精制，得到淡黄色结晶的化合物IIn(0.41g，88％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)0.90-1.10(m，1H)，1.15-1.35(m，1H)，1.45-1.85(m，4H)，2.05-2.22(m，1H)，2.35-2.45(m，1H)，3.50-3.65(m，1H)，3.87(s，3H)，3.94(s，3H)，4.58-4.66(m，1H)，6.77(d，J＝9Hz，1H)，7.56(d，J＝9Hz，1H)MASS(m/e)262(M+)参考例152-丁基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸甲酯(化合物IIo)将由参考例30得到的化合物IIad(1.3g)溶解在甲醇(16ml)中，在冰浴下滴加浓硫酸(5ml)，加热回流1小时。冷却后，蒸馏除去溶剂，将残渣注入1当量的氢氧化钠水溶液中，过滤析出物，干燥，得到淡黄色油状的化合物IIo(0.82g，56％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)0.954(t，J＝8Hz，3H)，1.30-1.56(m，2H)，1.64-1.89(m，2H)，2.82(t，J＝8Hz，2H)，3.94(s，3H)，4.06(s，3H)，6.76(d，J＝9Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.91(d，J＝9Hz，1H).MASS(m/e)262(M+)参考例167-甲氧基-2-(2-甲基丙基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯(化合物IIp)(工序A)7-甲氧基-2-(2-甲基-1-丙烯-1-基)苯并呋喃(化合物IIp-a)用由参考例30工序A得到的化合物IIad--a(6.2g)、碘化2-丙基三苯基膦(20g)以及叔丁醇钾(5.1g)，按与参考例2的工序B相同的方法，得到淡黄色油状物化合物IIp-a(5.7g，81％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.96(s，3H)，2.09(s，3H)，4.01(s，3H)，6.20-6.23(brs，1H)，6.51(s，1H)，6.75(dd，J＝4，6Hz，1H)，7.05-7.15(m，2H).(工序B)7-甲氧基-2-(2-甲基丙基)苯并呋喃(化合物IIp-b)用由工序A得到的化合物IIp-a(0.4g)，按与参考例30的工序C相同的方法，得到淡黄色油状物化合物IIp-b(0.8g，93％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)0.999(d，J＝8Hz，6H)，2.05-2.23(m，1H)，2.70(d，J＝8Hz，2H)，4.10(s，3H)，6.84(d，J＝8Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.63(d，J＝8Hz，1H)，10.0(s，1H).(工序C)7-甲氧基-2-(2-甲基丙基)苯并呋喃-4-醛(化合物IIp-c)用由工序B得到的化合物IIp-b(0.38g)，按与参考例30的工序D相同的方法，得到淡黄色油状物化合物IIp-c(0.29g，66％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)0.999(d，J＝8Hz，6H)，2.05-2.23(m，1H)，2.70(d，J＝8Hz，2H)，4.10(s，3H)，6.84(d，J＝8Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.63(d，J＝8Hz，1H)，10.0(s，1H).(工序D)(化合物IIp)用由工序C得到的化合物IIp-c(2.7g)，按与参考例14的工序C相同的方法，得到淡黄色结晶化合物IIp(3.0g，100％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.00(d，J＝7Hz，6H)，2.05-2.25(m，1H)，2.69(d，J＝7Hz，2H)，3.94(s，3H)，4.06(s，3H)，6.76(d，J＝8Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H).参考例177-甲氧基-2-(4-吡啶基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯(化合物IIq)将参考例6的化合物IIf(1.80g)溶解在二氯甲烷(40ml)/甲醇(80ml)的混合溶剂中，在0℃下搅拌，加入氢氧化钾(8.0g)。然后一边缓慢滴加溶解在甲醇(30ml)中的碘(13.5g)，一边升温至室温搅拌12小时。用二氯甲烷萃取反应液。将有机层用硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝3/1)精制，得到白色固体的化合物IIq(1.50g，74.5％)。NMR(CDCl3；δ，ppm)4.00(s，3H)，4.10(s，3H)，6.87(d，J＝9Hz，1H)，7.78(d，J＝7Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.99(d，J＝9Hz，1H)，8.70(d，J＝7Hz，2H).参考例187-甲氧基-2-(2-吡啶基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯(化合物IIr)用由参考例7的化合物IIg(5.50g)，按与参考例17相同的方法，得到白色固体的化合物IIr(4.05g，65.9％)。融点148～149℃NMR(CDCl3；δ，ppm)3.99(s，3H)，4.10(s，3H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，7.27(dd，J＝6Hz，8Hz，1H)，7.78(ddd，J＝2Hz，8Hz，8Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.97(d，J＝8Hz，1H)，7.97(d，J＝8Hz，1H)，8.71(dd，J＝2Hz，6Hz，1H).MASS(m/e)283(M+)，252.IR(KBr，cm-1)1712，1585，1274，1265，1193，1147.参考例197-甲氧基-2-苯基苯并呋喃-4-羧酸甲酯(化合物IIs)用参考例8的化合物IIh(3.00g)，按与参考例17相同的方法，得到白色固体的化合物IIs(2.72g，85.8％)。熔点117～118℃NMR(CDCl3；δ，ppm)3.97(s，3H)，4.09(s，3H)，6.81(d，J＝9Hz，1H)，7.3-7.5(m，3H)，7.62(s，1H)，7.93(d，J＝9Hz，1H)，7.94(d，J＝9Hz.2H).MASS(m/e)282(M+)，251.IR(KBr，cm-1)1701，1620，1292，1220，1095.参考例202-(2-乙基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸甲酯(化合物IIt)(工序A)2-(2-氰基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃(化合物IIt-a)使用邻香草醛(38.8g)、并用α-溴邻甲苯基腈(50.0g)代替4-氯化甲代吡啶盐酸盐，按与参考例17工序A相同的方法，得到无色针状结晶的化合物IIt-a(39.6g，62.3％)。NMR(CDCl3；δ，ppm)4.05(s，3H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，7.1-7.3(m，2H)，7.41(dd，J＝7Hz，7Hz，1H)，7.70(dd，J＝8Hz，8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.77(d，J＝8Hz，1H)，8.17(d，J＝7Hz，1H).(工序B)2-(2-甲酰基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃(化合物IIt-b)将工序A得到的化合物IIt-a(26.0g)溶解在无水二氯甲烷(500ml)中，冷却至-78℃并搅拌。然后一边缓慢滴加氢化二异丁基铝(1.0M甲苯溶液，156ml)，边升温至室温搅拌1小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，再加入乙酸乙酯、5％硫酸水溶液，在室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取有机层并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用乙醚洗涤，得到淡黄色固体的化合物IIt-b(20.0g，76.0％)。NMR(CDCl3；δ，ppm)4.03(s，3H)，6.86(dd，J＝2Hz，7Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.53(dd，J＝7.5Hz，7.5Hz，1H)，7.67(dd，J＝2Hz，6Hz，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，8.04(d，J＝7.5Hz，1H)，10.47(s，1H).(工序C)2-(2-乙烯基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃(化合物IIt-c)在无水四氢呋喃(300ml)中溶解溴化甲基三苯基膦(33.1g)，在0℃下搅拌，再在其中加入叔丁醇钾(10.0g)，在相同温度下搅拌30分钟。在该反应液中加入由工序B得到的化合物IIt-b(9.0g)，在室温下搅拌10分钟。然后，加入蒸馏水，将溶液用乙醚萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到淡黄色油状的化合物IIt-c(7.71g，86.3％)。NMR(CDCl3；δ，ppm)4.04(s，3H)，5.36(d，J＝11Hz，1H)，5.73(d，J＝17Hz，1H)，6.83(dd，J＝1Hz，8Hz，1H)，6.86(s，1H)，7.1-7.25(m，3H)，7.3-7.4(m，2H)，7.58(m，1H)，7.85(m，1H).MASS(m/e)250(M+)，207，165.(工序D)2-(2-乙基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃(化合物IIt-d)在乙醚(200ml)中加入由工序C得到的化合物IIt-c(7.7g)以及钯-碳(1.9g)，在室温下边搅拌边加氢。1小时后，将反应液通过硅藻土过滤，滤液减压下蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油状物化合物IIt-d。NMR(CDCl3；δ，ppm)1.30(t，J＝7.5Hz，3H)，2.93(q，J＝7.5Hz，2H)，4.03(s，3H)，6.80(dd，J＝1.5Hz，7Hz，1H)，6.84(s，1H)，7.1-7.4(m，5H)，7.75(d，J＝7Hz，1H).MASS(m/e)252(M+)，237，194.(工序E)2-(2-乙基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-醛(化合物IIt-e)用由工序D得到的化合物IIt-d(7.50g)，按与参考例6的工序B相同的方法，得到白色固体的化合物IIt-e(5.17g，62.1％)。NMR(CDCl3；δ，ppm)1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，2.96(q，J＝7.5Hz，2H)，4.13(s，3H)，6.91(d，J＝8Hz，1H)，7.2-7.4(m，3H)，7.64(s，1H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.80(d，J＝7Hz，1H)，10.07(s，1H).MASS(m/e)280(M+)，265，247.(工序F)(化合物IIt)用由工序D得到的化合物IIt-d(5.00g)，按与参考例14的工序C相同的方法，得到白色固体的化合物IIt(4.43g，80.0％)。NMR(CDCl3；δ，ppm)1.29(t，J＝6.5Hz，3H)，2.94(q，J＝7.5Hz，2H)，3.96(s，3H)，4.08(s，3H)，6.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.2-7.4(m，3H)，7.47(s，1H)，7.77(d，J＝7Hz，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H).MASS(m/e)311(M+)，279.参考例212-〔2-(2-丙基)苯基〕-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸甲酯(化合物IIu)(工序A)2-(2-乙酰基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃(化合物IIu-a)在无水四氢呋喃(500ml)中，溶解由参考例20的工序B得到的化合物IIt-b(18.4g)，冷却至-78℃并搅拌。然后滴加溴化甲基镁(3.0M乙醚溶液，36.4ml)，将反应液升温至室温。在反应液中加入蒸馏水，使反应停止，将溶液用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到无色固体的化合物2-〔2-(1-羟乙基)苯基〕-7-甲氧基苯并呋喃(17.8g，91.0％)。再将该物质溶于无水二氯甲烷(400ml)，加入氯化铬酸吡啶鎓(PCC，27.0g)以及分子筛(3_，30.0g)在室温下搅拌1小时。然后在反应液中加入二氯甲烷与5％硫酸，用硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到淡黄色油状物化合物IIu-a(16.6g，98.4％)。NMR(CDCl3；δ，ppm)2.37(s，3H)，4.01(s，3H)，6.82(dd，J＝2Hz，6.5Hz，1H)，6.89(s、1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.4-7.6(m，3H)，7.78(d，J＝6Hz，1H).MASS(m/e)266(M+)，207.(工序B)2-〔2-(1-甲基乙烯基)苯基〕-7-甲氧基苯并呋喃(化合物IIu-b)用由工序A得到的化合物IIu-a(16.0g)，按与参考例20的工序C相同的方法，得到淡黄色油状的化合物21(15.6g，98.0％)。NMR(CDCl3；δ，ppm)1.98(bs，3H)，4.02(s，3H)，5.07(bs，1H)，5.22(bs，1H)，6.78(dd，J＝1.5Hz，7Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.1-7.4(m，5H)，7.91(dd，J＝1.5Hz，5Hz，1H).MASS(m/e)264(M+).(工序C)2-(2-异丙基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃(化合物IIu-c)用由工序B得到的化合物IIu-b(15.3g)，按与参考例20的工序D相同的方法，得到无色油状的化合物IIu-c(14.0g，91.1％).NMR(CDCl3；δ，ppm)1.26(d，J＝7Hz，6H)，3.45(sep，J＝7Hz，1H)，4.00(s，3H)，6.77(s，1H)，6.78(dd，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.1-7.3(m，3H)，7.3-7.5(m，2H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H).MASS(m/e)266(M+)，219.(工序D)2-(2-异丙基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-醛(化合物IIu-d)
用由工序C得到的化合物IIu-c(1.00g)，按与参考例6工序B相同的方法，得到淡黄色油状物化合物IIu-d(0.67g，60.7％)。NMR(CDCl3；δ，ppm)1.29(d，J＝7Hz，6H)，3.45(sep，J＝7Hz，1H)，4.12(s，3H)，6.91(d，J＝8Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.35-7.5(m，2H)，7.57(s，1H)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，10.08(s，1H).MASS(m/e)294(M+)，280，261.(工序E)(化合物IIu)用由工序D得到的化合物IIu-d(5.40g)，按与参考例14工序C相同的方法，得到白色固体的化合物IIu(5.00g，84.0％)。NMR(CDCl3；δ，ppm)1.29(d，J＝7Hz，6H)，3.47(sep，J＝7Hz，1H)，3.97(s，3H)，4.09(s，3H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.41(s，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.63(dd，J＝1Hz，8.5Hz，1H)，7.97(d，J＝8Hz，1H).MASS(m/e)324(M+)，277.参考例227-甲氧基-3-苯基苯并呋喃-4-羧酸甲酯(化合物IIv)用由参考例34得到的化合物IIah(1.32g)，按与参考例15相同的方法，得到无色油状的化合物IIv(1.26g，91％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)3.16(s，3H)，4.07(s，3H)，6.87(d，J＝9Hz，1H)，7.31-7.44(m，5H)，7.68(s，1H)，7.81(d，J＝9Hz，1H).MASS(m/e)282(M+)参考例237-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-4-羧酸(化合物IIw)(工序A)7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸甲酯(化合物IIw-a)将7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸(0.50g)溶解于甲醇(10ml)中，在冰浴下滴加硫酸(0.6ml)，加热回流1小时。再加入硫酸(0.2ml)，加热回流30分钟。冷却后蒸馏除去溶剂，将残渣注入1N的氢氧化钠水溶液中，过滤析出物，干燥，得到白色固体的化合物IIw-a(0.53g，99％)。熔点87～89℃NMR(CDCl3，δ，ppm)3.96(s，3H)，4.09(s，3H)6.83(d，J＝9Hz，1H)，7.36(d，J＝1Hz，1H)，7.70(d，J＝1Hz，1H)，7.98(d，J＝9Hz，1H).MASS(m/e)206(M+)(工序B)7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-4-羧酸甲酯(化合物IIw-b)将由工序A得到的化合物IIw-a(0.84g)溶解在乙醇(16ml)中，加入5％Rh-C(0.17g)，在常温常压下进行加氢反应10小时。除去催化剂后，浓缩滤液，得到白色固体的化合物IIw-b(0.80g，95％)。熔点68～78℃NMR(CDCl3，δ，ppm)3.56(t，J＝9Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.93(s，3H)，4.67(t，J＝9Hz，2H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，7.59(d，J＝8Hz，1H).(工序C)(化合物IIw)将由工序B得到的化合物IIw-b(0.76g)、乙醇(3ml)以及2N氢氧化钠水溶液(3ml)的混合物加热回流3小时。在冰浴下，加入稀盐酸水溶液，调节PH＝1。过滤析出物，干燥，得到白色固体的化合物IIw(0.64g，90.0％)。
熔点202～207℃NMR(CDCl3，δ，ppm)3.61(t，J＝9Hz，2H)，3.95(s，3H)，4.70(t，J＝9Hz，2H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H).MASS(m/e)194(M+)参考例24(±)-7-甲氧基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-羧酸(化合物IIx)将由参考例5得到的化合物IIe(0.184g)溶解在丙酮中(2ml)，在室温下边搅拌边缓慢加入高锰酸钾(0.182g)的水溶液。过滤除去不溶物，在滤液中加入浓盐酸。过滤析出的固体，干燥，得到无色结晶的化合物IIx(0.116g，58.3％)。熔点194～197℃NMR(CDCl3；δ，ppm)1.36(d，J＝8.0Hz，3H)，3.89-4.09(m，1H)，3.96(s，3H)，4.40(dd，J＝9.3，3.0Hz，1H)，4.56-4.70(m，1H)，6.82(d，J＝8.9Hz，1H)，7.69(d，J＝8.9Hz，1H).参考例25(±)-3-乙基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-4-羧酸(化合物IIy)用2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(0.64g)以及1-溴-2-丁烯，接着参考例5按与参考例24相同的方法进行反应，得到无色结晶的化合物IIy(0.37g)。熔点174～177℃NMR(CDCl3；δ，ppm)0.92(t，J＝8.1Hz，3H)，1.51-1.89(m，2H)，3.78-4.02(m，1H)，3.95(s，3H)，4.50-4.66(m，2H)，6.82(d，J＝9.0Hz，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H).参考例26(±)-7-甲氧基-3-(2-丙基)-2，3-二氢苯并呋喃-4-羧酸(化合物IIz)用2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(0.21g)以及1-溴-3-甲基-2-丁烯，接着参考例5按与参考例24相同的方法进行反应，得到无色结晶的化合物IIz(0.163g)。熔点179～183℃NMR(CDCl3；δ，ppm)0.67(d，J＝8.7Hz，3H)，1.01(d，J＝8.7Hz，3H)，2.14-2.32(m，1H)，3.82-4.01(m，1H)，3.95(s，3H)，4.41-4.51(m，1H)，4.68(dd，J＝9.2，3.0Hz，1H)，6.82(d，J＝9.0Hz，1H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H).参考例27(±)-3-乙氧基羰甲基-7-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-4-羧酸(化合物IIaa)用2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(2.14g)以及溴代巴豆酸乙酯，接着参考例5按参考例24相同的方法进行反应，得到无色结晶的化合物IIaa(2.45g)。NMR(CDCl3；δ，ppm)1.27(t，J＝5.7Hz，3H)，2.52(dd，J＝17.2，12.3Hz，1H)，2.98(dd、J＝17.2，4.1Hz，1H)，3.95(s，3H)，4.17(q，J＝5.7Hz，2H)，4.23-4.37(m，1H)，4.50-4.77(m，2H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H).参考例282-氰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸(化合物IIab)将由参考例9得到的化合物IIi(0.2g)、80％乙酸水溶液(2ml)、氨基磺酸(0.145g)以及80％次氯酸钠水溶液(0.084g)的混合物在室温下搅拌一夜。用水稀释后滤取析出的固体，干燥，得到白色结晶的化合物IIab(0.259g，83％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)4.05(s，3H)，7.30(d，J＝9.1Hz，1H)，8.00(d，J＝9.1Hz，1H)，8.30(s，1H)，12.98-13.22(br，1H).参考例297-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸(化合物IIac)按Org.Prep.Proced.Int.763(1989)中记载的方法合成。熔点224～226℃NMR(DMSO-d6，δ，ppm)4.00(s，3H)，7.02(d，J＝9Hz，1H)，7.30(d，J＝3Hz，1H)、7.88(d，J＝9Hz，1H)，8.10(d，J＝3Hz，1H)，12.7-12.8(brs，1H).MASS(m/e)192(M+).参考例302-丁基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸(化合物IIad)(工序A)7-甲氧基苯并呋喃-2-醛(化合物IIad-a)将2-氰基-7-甲氧基苯并呋喃(0.736g)溶解于二氯甲烷(10ml)中，在-4℃～-30℃下加入DIBAL(1.02当量甲苯溶液，5.4ml)，搅拌1小时。加入甲醇及稀盐酸后，蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到油状物质化合物IIad-a(0.371g，50％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)4.04(s，3H)，6.92-7.03(m，1H)，7.17-7.40(m，2H)，7.54(s，1H)，9.90(s，1H)(工序B)(E/Z)-2-(1-丁烯-1-基)-7-甲氧基苯并呋喃(化合物IIad-b)将溴化1-丙基三苯基磷(0.907g)在乙醚(10ml)中混悬，冰浴下加入丁基锂-己烷溶液(1.7N，1.42ml)，搅拌1小时。滴加溶有化合物IIad-a(0.319g)的乙醚(3.2ml)溶液后再搅拌10分钟。加水，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)精制，得到油状的化合物IIad-b(0.28g，78％)的异构体混合物(2∶5)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.11and1.14(eacht，J＝7Hz，total3H)，2.16-2.33(m，0.3H)，2.48-2.67(m，0.7H)，4.01and4.02(eachs，total3H)，5.80(dt，J＝8，10Hz，0.7H)，6.23-6.39(m，1H)，6.48(s，0.3H)，6.60(dt，J＝8，14Hz，0.3H)，6.61(s，0.7H)6.70-6.83(m，1H)，7.04-7.20(m，2H).(工序C)2-丁基-7-甲氧基苯并呋喃(化合物IIad-c)将化合物IIad-b(0.27g)溶解在甲醇(5.4ml)中，加入10％Pa-C(27mg)，在常温常压下进行3小时加氢反应。除去催化剂后，将滤液浓缩，得到油状的化合物IIad-c(0.248g，91％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)0.94(t，J＝8Hz，3H)，1.30-1.51(m，2H)，1.64-1.82(m、2H).2.79(t，J＝7Hz，2H)，4.00(s，3H)，6.38(s，1H)，6.68-6.80(m，1H)，7.02-7.17(m，2H).(工序D)2-丁基-4-醛-7-甲氧基苯并呋喃(化合物IIad-d)将化合物IIad-c(1.70g)溶解在DMF(17ml)中，在冰浴下，加入氧氯化磷(2.3ml)，在80℃下搅拌1小时。再次冰浴，加入氧氯化磷(2.3ml)，在80℃下搅拌2小时。冷却后，倒入冰水中，用乙醚萃取，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到油状化合物IIad-d(1.19g，62％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)0.97(t，J＝7Hz，3H)，1.31-1.52(m，2H)，1.67-1.88(m，2H)，2.83(t，J＝8Hz，2H)，4.09(s，3H)，6.83(d，J＝9Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.61(d，J＝9Hz，1H)，10.0(s，1H).MASS(m/e)232(M+)(工序E)(化合物IIad)用化合物IIad-d(0.500g)，按与参考例24相同的方法，得到白色固体的化合物IIad(0.467g，88％)。熔点114～120℃NMR(CDCl3，δ，ppm)0.97(t，J＝8Hz，3H)，1.31-1.54(m，2H)，1.68-1.87(m，2H)，2.85(t，J＝8Hz，2H)，4.09(s，3H)，6.80(d，J＝9Hz，1H)，7.07(s，1H)，8.00(d，J＝9Hz.1H).MASS(m/e)248(M+)参考例317-甲氧基-2-(4-吡啶基)苯并呋喃-4-羧酸。盐酸盐(化合物IIae)在由参考例17得到的化合物IIq(3.50g)中加入蒸馏水(350ml)与氢氧化钠(544mg)，回流2小时。将反应液减压下蒸馏除去溶剂，残渣溶解在热乙醇(500m1)中，冷却至0℃，搅拌。向其中滴加盐酸-乙醇溶液，搅拌20分钟后，过滤析出的结晶，得到白色固体的化合物IIae(1.83g，48.2％)。NMR(D20；δ，ppm)3.61(s，3H)，6.44(d，J＝9Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.12(d，J＝9Hz，1H)，7.58(d，J＝7Hz，2H)，8.30(d，J＝7Hz，2H).参考例327-甲氧基-2-(2-吡啶基)苯并呋喃-4-羧酸。盐酸盐(化合物IIaf)用由参考例18得到的化合物IIr(5.00g)，按与参考例31相同的方法，得到白色固体的化合物IIaf(5.04g，93.3％)。NMR(DMS0-d6；δ，ppm)4.07(s，3H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，7.53(dd，J＝6Hz，8Hz，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.05-8.15(m，2H)，8.73(d，J＝6Hz，1H).参考例332-苄基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸(化合物IIag)(工序A)2-苯甲酰基-7-甲氧基苯并呋喃(化合物IIag-a)用邻香草醛(7.8g)、并用苯酰甲基氯(9.5g)代替4-氯化甲代吡啶盐酸盐，按与参考例6的工序A相同的方法，得到淡黄色固体的化合物IIag-a(13.4g，quant.)。NMR(CDCl3；δ，ppm)4.01(s，3H)，6.94(dd，J＝1Hz，8Hz，1H)，7.29-7.21(m，2H)，7.63-7.48(m，4H)，8.06(dd，J＝1Hz，8Hz，2H).MASS(m/e)252(M+)(工序B)2-苄基-7-甲氧基苯并呋喃(化合物IIag-b)将由工序A得到的化合物IIag-a(10.00g)在二甘醇(100ml)中混悬，在室温下搅拌，加入氢氧化钾(7.57g)、肼.1水合物(5.77ml)，边搅拌边回流2小时。将反应液倒入冰水中，用稀盐酸调成弱酸性，用乙醚萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)精制，得到黄色油状的化合物IIag-b(7.35g，77.8％)。NMR(CDCl3；δ，ppm)3.98(s，3H)，4.12(s，2H)，6.31(s，1H)，6.73(dd，J＝1Hz，7Hz，2H)，7.12-7.03(m，2H)，7.35-7.22(m，5H).MASS(m/e)238(M+)(工序C)2-苄基-7-甲氧基苯并呋喃-4-醛(化合物IIag-c)用由工序B得到的化合物IIag-b(7.35g)，按与参考例6工序B相同的方法，得到白色固体的化合物IIag-c(2.70g，32.9％)。(工序D)2-苄基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸甲酯(化合物IIag-d)用由工序C得到的化合物IIag-c(2.70g)，按参考例17的方法，得到白色固体的化合物IIag-d(1.20g，39.9％)。(工序E)2-苄基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸(化合物IIag)用由工序D得到的化合物IIag-d(1.20g)，按参考例31的方法，得到白色固体的化合物IIag(0.39g，34.1％)。NMR(DMSO-d6，δ，ppm)4.01(s，3H)，4.20(s，2H)、6.65(s，1H)，7.26(d，1H，J＝8Hz)，7.39-7.28(m，5H)，7.53(d，1H，J＝8Hz).MASS(m/e)282(M+).参考例347-甲氧基-3-苯基苯并呋喃-4-羧酸(化合物IIah)(工序A)4-溴-2-苯酰甲基氧代苯甲醚(化合物IIah-a)用4-溴-2-甲氧基苯酚(7.0g)与苯酰甲基溴(10.6g)按与参考例6的工序A相同的方法，得到淡黄色油状的化合物IIah-a(9.8g，74％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)3.83(s，3H)，5.33(s，2H)，6.76(d，J＝8Hz，1H)，6.95(d，J＝2Hz，1H)，6.76(d，J＝8Hz，1H)，7.06(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.45-7.63(m，3H)，7.96-7.99(m，2H).MASS(m/e)320(M+)(工序B)4-溴-7-甲氧基-3-苯基苯并呋喃(化合物IIh-b)在由工序A得到的化合物IIah-a(10.8g)中加入多磷酸(50ml)，在60℃下加热4小时。冷却后，将反应液注入冰水中，用乙醚萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂后，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)精制，得到淡黄色油状化合物IIah-b(5.9g，58％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)4.02(s，3H)，6.72(d，J＝9Hz，1H)，7.32(d，J＝9Hz，1H)，7.40-7.51(m，5H)，7.62(s，1H).MASS(m/e)302(M+)(工序C)(化合物IIah)用由工序B得到的化合物IIah-b(4.0g)，用干冰代替DMF，按与参考例1的工序D的相同方法，得到白色结晶的化合物IIah(1.5g，42％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)4.10(s，3H)，6.88(d，J＝9Hz，1H)，7.31-7.35(m，5H)，7.71(s，1H)，7.88(d，J＝9Hz，1H).MASS(m/e)268(M+)参考例353-甲氧基羰甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸(化合物IIai)用由参考例10得到的化合物IIj(4.9g)，按与参考例24相同的方法，得到白色结晶的化合物IIai(4.4g，85％)。熔点170～177℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.26(t，J＝7Hz，3H)，3.98(s，2H)，4.08(s，3H)，4.17(q、J＝7Hz，2H)，6.85(d，J＝9Hz，1H)，7.65(s，1H)，8.06(d，J＝9Hz，1H).参考例364-苯甲酰基-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物IIaj)(工序A)4-(1-羟基-1-苯基甲基)-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3，-二氢苯并呋喃(化合物IIaj-a)
在氩气氛围下，将由参考例1得到的化合物IIa(4.6g)的THF(25ml)的溶液冷却至-78℃，缓慢滴加溴化苯基镁的THF溶液(1.0M)(26ml)，在0℃下搅拌1小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，将反应混合物用二氯甲烷萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制，得到淡黄色油状物的化合物IIaj-a(4.6g，72.2％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.32(s，3H)，1.34(s，3H)，2.84(s，2H)，3.71(s，3H)，6.74-6.81(m，2H)，7.28-7.30(m，5H).(工序B)(化合物IIaj)将由工序A得到的化合物IIaj-a(4.0g)溶解在二氯甲烷(140ml)中，加入二氧化锰(4.0g)，在室温下搅拌5小时。将反应液过滤后，减压浓缩得到的滤液。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶己烷＝1∶2)精制，得到无色结晶的化合物IIaj(2.0g，67.4％)。熔点65～69℃NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.43(s，6H)，3.34(s，2H)，3.85(s，3H)，6.94(d，J＝8.25Hz，1H)，7.04(d，J＝8.25Hz，1H)，7.39-7.69(m，5H).IR(KBr，cm-1)1637，1608，1576，1506，1446.MASS(m/z)282(M+)参考例37(±)-4-苯甲酰基-7-甲氧基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物IIak)(工序A)4-(1-羟基-1-苯基甲基)-7-甲氧基-3-甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物IIak-a)在氩气氛围下，将由参考例5得到的化合物IIe(7.0g)的THF(70ml)的溶液冷却至-78℃，缓慢滴加溴化苯基镁的THF溶液(1.0M)(41ml)，在0℃下搅拌1小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，将反应混合物用二氯甲烷萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制，得到淡黄色油状物的化合物IIaj-a(7.8g，79.4％)。NMR(DMS0-d6；δ，ppm)1.18(d，J＝6.93Hz，3H)，3.25-3.40(m，1H)，3.72(s，3H)，4.13(dd，J＝8.75Hz，3.30Hz，1H)，4.39(t，J＝8.58Hz，1H)，6.80(d，J＝8.58Hz，1H)，6.87(d，J＝8.58Hz，1H)，7.20-7.31(m，5H).(工序B)(化合物IIaj)将由工序A得到的化合物IIaj-a(5.0g)溶于二氯甲烷(240ml)中，加入二氧化锰(5.0g)，在室温下搅拌5小时。将反应液过滤后，将得到的滤液减压浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(氯仿∶己烷＝1∶2)精制，得到黄褐色油状化合物IIaj(4.62g，93.1％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.10(d，J＝6.93Hz，3H)，3.79-3.86(m，1H)，3.86(s，3H)，4.24(dd，J＝4.29Hz，8.91Hz，1H)，4.62(t，J＝8.91Hz，1H)，6.96(d，J＝8.25Hz，1H)，7.02(d，J＝8.25Hz，1H)，7.52-7.57(m，2H)，7.64-7.71(m，3H).参考例384-苯甲酰基-7-甲氧基-2-(4-吡啶基)苯并呋喃(化合物IIal)用由参考例6得到的化合物IIaf(6.0g)，按与参考例36相同的方法，得到淡黄色油状的化合物IIal(5.6g，75％)。NMR(CDCl3；δ，ppm)4.12(s，3H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，7.4-7.6(m，4H)，7.7-7.9(m，5H)，8.69(d，J＝5.5Hz，2H).参考例394-乙酰基-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物IIam)(工序A)4-(1-羟乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃(化合物IIam-a)在氩气氛围下，将由参考例1得到的化合物IIa(21g)的THF(100ml)的溶液冷却至-78℃，缓慢滴加溴化甲基镁的THF溶液(1.0M)(122ml)，在0℃下搅拌1小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，将反应混合物用二氯甲烷萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制，得到淡黄色油状物的化合物IIam-a(24.4g，quant.)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.26(d，J＝6.3Hz，3H)，1.39(s，3H)，1.41(s，3H)，3.00(s，2H)，3.71(s，3H)，4.60-4.64(m，1H)，4.94(d，J＝4.0Hz，1H)，6.75(s，2H)。MASS(m/z)282(M+)(工序B)(化合物IIam)将由工序A得到的化合物IIam-a(20.9g)溶于二氯甲烷(200ml)中，加入二氧化锰(31g)，在室温下搅拌5小时。将反应液过滤后，将得到的滤液减压浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(氯仿∶己烷＝1∶2)精制，得到无色结晶的化合物IIam(12.2g，59.0％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.40(s，6H)，2.49(s，3H)，3.27(s，2H)，3.83(s，3H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.49(d，J＝8.6Hz，1H).MASS(m/e)220(M+)参考例404-乙酰基-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物IIan)(工序A)4-(1-羟乙基)-7-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物IIan-a)在氩气氛围下，将由参考例3得到的化合物IIc(5.5g)的THF(20ml)的溶液冷却至-78℃，缓慢滴加溴化甲基镁的THF溶液(0.95M)(30ml)，在0℃下搅拌1小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，将反应混合物用二氯甲烷萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂.残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制，得到淡黄色油状物的化合物IIan-a(6.7g，quant.)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.25(d，J＝6.6Hz，3H)，1.71-1.86(m，8H)，3.17(s，2H)，3.71(s，3H)，4.60-4.65(m，1H)，4.96(d，J＝4.0Hz，1H)，6.74(s，2H).MASS(m/e)(M+)(工序B)(化合物IIan)将由工序A得到的化合物IIan-a(6.5g)溶于二氯甲烷(260ml)中，加入氯铬酸吡啶鎓(6.8g)，在室温下搅拌2小时。将反应液过滤后，将得到的滤液减压浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)精制，得到无色结晶的化合物IIan(2.98g，52.8％)。NMR(DMSO-d6；δ，ppm)1.71-1.99(m，8H)，2.49(s，3H)，3.44(s，2H)，3.83(s，3H)，6.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，1H)。参考例418-甲氧基-2，2-二甲基苯并吡喃-5-羧酸(化合物IIao)(工序A)3-(1，1-二甲基-2-丙炔-1-基氧代)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物IIao-a)将3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5.41g)、3-氯-3-甲基-1-丁炔(100ml)、碳酸铯(19.4g)以及DMF(54ml)的混合物在80℃下搅拌1小时。再加入3-氯-3-甲基-1-丁炔(5ml)，在90℃下搅拌3小时。冷却后，加水，用乙醚萃取。用1N的氢氧化钠水溶液以及饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1、7∶1)精制，得到褐色油状的化合物IIao-a(2.31g，31％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.68(s，6H)、2.54(s，1H)，3.87(s，3H)，3.88(s，3H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，7.79(dd，J＝1，8Hz，1H)，8.09(d，J＝1Hz，1H).(工序B)8-甲氧基-2，2-二甲基苯并吡喃-5-羧酸甲酯(化合物IIao-b)将由工序A得到的化合物IIao-a(2.30g)溶解在二乙基苯胺(14ml)中，在160℃下搅拌5小时。冷却后，加入稀盐酸，用乙醚萃取，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1、7∶1)精制，得到淡黄色油状的化合物IIao-b(2.12g，92％)。
NMR(CDCl3，δ，ppm)1.48(s，6H)，3.86(s，3H)，3.90(s，3H)，5.78(d，J＝9Hz，1H)，6.78(d，J＝8Hz，1H)，7.33(d，J＝9Hz，1H)，7.56(d，J＝8Hz，1H).(工序C)(化合物IIao)用由工序B得到的化合物IIao-b(0.38g)，按与参考例31相同的方法，得到白色固体的化合物IIao(0.34g，96％)。融点159～166℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.50(s，6H)，3.92(s，3H)，5.80(d，J＝9Hz，1H)，6.80(d，J＝9Hz，1H)，7.41(d，J＝9Hz，1H)， 7.69(d，J＝9Hz，1H).MASS(m/e)234(M+)参考例428-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢苯并吡喃-5-羧酸(化合物IIap)(工序A)8-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢苯并吡喃-5-羧酸甲酯(化合物IIap-a)用参考例41的工序B得到的化合物IIao-b(1.78g)以及10％钯碳(0.36g)，按与参考例30的工序C相同的方法，得到白色固体的化合物IIap-a(1.31g，73％)。熔点67～70℃NMR(CDCl3，δ、ppm)1.40(s，6H)，1.70-1.87(m，2H)，3.03-3.20(m，2H)，3.85(s，3H)、3.90(s，3H)，6.73(d，J＝8Hz，1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H).MASS(m/e)250(M+)(工序B)(化合物IIap)用由工序A得到的化合物IIap-a(1.27g)，按与参考例31相同的方法，得到白色固体的化合物IIap(1.3g，96％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.40(s，6H)，1.75-1.90(m，2H)，3.11-3.26(m，2H)，3.91(s，3H)，6.78(d，J＝9Hz，1H)，7.73(d，J＝9Hz，1H).MASS(m/e)236(M+)参考例435-羧基-8-甲氧基-螺〔苯并吡喃-2，1’-环戊烷〕(化合物IIaq)(工序A)8-甲氧基-4-氧代-螺〔3，4-二氢苯并吡喃-2，1’-环戊烷〕(化合物IIaq-a)将2-羟基-3-甲氧基苯乙酮(16g)、环戊酮(33ml)、吡咯烷(15ml)以及甲苯(200ml)的混合物加热回流3小时。再加入环戊酮(6ml)，加热回流2小时。冷却后，加入乙醚，用稀盐酸以及饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到褐色油状的化合物IIaq-a(20g，90％)。NMR(CDCl3，δ、ppm)1.54-2.00(m，6H)，2.02-2.26(m，2H)，2.85(s，2H)，3.88(s，3H)，6.90(dd，J＝9，9Hz，1H)，7.02(d，J＝9Hz，1H)，7.48(d，J＝9Hz，1H).MASS(m/e)232(M+)(工序B)4-羟基-8-甲氧基-螺〔3，4-二氢苯并吡喃-2，1’-环戊烷〕(化合物IIaq-b)将由工序A得到的化合物IIaq-a(39g)溶解在甲醇中(300ml)，冰浴下，加入硼氢化钠(7.5g)，在室温下搅拌1小时。再次冰浴冷却，加入稀盐酸，蒸馏除去溶剂，加水。用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥后馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1、2∶1)精制，得到淡黄色油状的化合物IIaq-b(29g，74％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.46-2.18(m，9H)，2.25(dd，J＝8，12Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.78-4.92(m，1H)，6.80(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.88(dd，J＝8，9Hz，1H)，7.07(dd，J＝2，8Hz，1H).MASS(m/e)234(M+)(工序C)8-甲氧基-螺〔苯并吡喃-2，1’-环戊烷〕(化合物IIaq-c)将由工序B得到的化合物IIaq-b(11g)、三乙胺(8.8ml)以及二氯甲烷(114ml)的混合物在冰浴下，滴加甲烷磺酰氯(4.9ml)。在室温下搅拌30分钟后，加入DBU(9.5m1)，加热回流7小时。冷却后，加水，用己烷萃取，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，得到褐色油状的化合物IIaq-c(11g，99％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.50-1.79(m，4H)，1.82-2.08(m，2H)，2.11-2.32(m，2H)，3.84(s，3H)，5.79(d，J＝10Hz，1H)，6.35(d，J＝10Hz，1H)，6.61(dd，J＝4，6Hz，1H)，6.71-6.87(m，2H).(工序D)8-甲氧基-螺〔苯并吡喃-2，1’-环戊烷〕-5-醛(化合物IIaq-d)在由工序C得到的化合物IIaq-c(11g)、N-甲基甲酰替苯胺(24ml)以及二氯乙烷(53ml)的混合物中，在冰浴下滴加氧代氯化磷(18ml)，在90℃下搅拌2小时。冷却后，将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)精制，得到油状的化合物IIaq-d(7.8g，65％)的异构体混合物(1∶3)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.50-1.80(m，total4H)，1.81-2.08(m，total2H)，2.10-2.32(m，total2H)，3.90and3.91(eachs，total3H)，5.71(d，J＝9Hz，0.75H)，5.90(d，J＝9Hz，0.25H)，6.39(d，J＝9Hz，0.75H)，6.85(d，J＝8Hz，0.25H)，7.15(d，J＝1Hz，0.75H)，7.29(d，J＝1Hz，0.75H)，7.30(d，J＝8Hz，0.25H)，7.48(d，J＝9Hz，0.25H)，9.80(s，0.75H)，10.0(s，0.25H).(工序E)8-甲氧基-5-甲氧基羰基-螺〔苯并吡喃-2，1’-环戊烷〕(化合物IIaq-e)将由工序D得到的化合物IIaq-d(21g)溶解在5％的氢氧化钾的甲醇溶液中(400ml)，冰浴下，一点点加入少量碘(45g)，在室温下搅拌6小时。再次冰浴，加入稀盐酸，调节PH＝3，蒸馏除去溶剂。加水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1、甲苯∶乙醚＝80∶1)精制2次，得到淡黄色固体的化合物IIaq-e(5.5g，23％)。熔点48～50℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.45-2.30(m，8H)，3.85(s，3H)，3.86(s，3H)，5.82(d，J＝5.82(d，J＝9Hz，1H)，6.76(d，J＝8Hz，1H)，7.37(d，J＝9Hz，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H).MASS(m/e) 274(M+)(工序F)5-羧基-8-甲氧基-螺〔苯并吡喃-2，1’-环戊烷〕(化合物IIaq)用工序E得到的化合物IIaq-e(1.9g)，按与参考例31相同的方法，得到白色固体的化合物IIaq(1.7g，95％)。熔点177～189℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.52-2.32(m，8H)，3.90(s，3H)，5.88(d，J＝9Hz，1H)，6.80(d，J＝9Hz，1H)，7.45(d，J＝9Hz，1H)，7.70(d，J＝9Hz，1H).MASS(m/e)260(M+)参考例448-甲氧基-螺〔3，4-二氢苯并吡喃-2，1’-环戊烷〕-5-羧酸甲酯(化合物IIar)用由参考例43的工序E得到的化合物(2.0g)，按与参考例42的工序A相同的方法，得到油状的化合物IIar(2.0g，100％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.47-2.08(m，10H)，3.17(t，J＝7Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.88(s，3H)，6.70(d，J＝9Hz，1H)，7.56(d，J＝9Hz，1H).参考例458-甲氧基-螺〔3，4-二氢苯并吡喃-2，1’-环戊烷〕-5-羧酸(化合物IIas)用由参考例44得到的化合物IIar(2.0g)，按参考例31相同的方法，得到白色结晶的化合物IIas(1.8g，96％)。熔点182～189℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.50-2.10(m，10H)，3.22(t，J＝6Hz，2H)，3.90(s，3H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，7.70(d，J＝8Hz，1H).MASS(m/e)262(M+)参考例468-甲氧基-螺〔3，4-二氢苯并吡喃-2，1’-环己烷〕-5-羧酸甲酯(化合物IIat)(工序A)8-甲氧基-4-氧代-螺〔3，4-二氢苯并吡喃-2，1’-环己烷〕(化合物IIat-a)用2-羟基-3-甲氧基苯乙酮(40g)、环己酮(100ml)以及吡咯烷(40ml)，按与参考例43的工序A相同的方法，得到褐色的油状化合物at-a(59g，100％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.20-2.10(m，10H)，2.74(s，2H)，3.90(s，3H)，6.90(dd，J＝8，8Hz，1H)，7.05(dd，J＝1，8Hz，1H)，7.46(d，J＝1，8Hz，1H).MASS(m/e)246(M+)(工序B)4-羟基-8-甲氧基-螺〔3，4-二氢苯并吡喃-2，1’-环己烷〕(化合物IIat-b)用由工序A得到的化合物at-a(59g)以及硼氢化钠(18g)，按参考例43的工序B相同的方法，得到淡黄色油状的的化合物at-b(51g，80％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.20-2.05(m，11H)，2.26(dd，J＝6，13Hz，1H)，3.85(s，3H)，4.75-4.90(m，1H)，6.80(dd，J＝1，8Hz，1H)，6.88(dd，J＝8，8Hz，1H)，7.03(dd，J＝1，8Hz，1H).MASS(m/e)248(M+)(工序C)8-甲氧基-螺〔苯并吡喃-2，1’-环己烷〕(化合物IIat-c)用由工序B得到的化合物at-b(50g)、三乙胺(54ml)、甲烷磺酰氯(33ml)以及DBU(58m)，按参考例43的工序C相同的方法，得到褐色油状的化合物at-c(46g，100％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.20-2.08(m，10H)，3.85(s，3H)，5.70(d，J＝9Hz，1H)，6.33(d.J＝9Hz.1H).6.57-6.85(m，3H).MASS(m/e)230(M+)(工序D)8-甲氧基-螺〔苯并吡喃-2，1’-环己烷〕-5-醛(化合物IIat-d)用由工序C得到的化合物at-c(46g)、N-甲基甲酰替苯胺(100ml)以及氧氯化磷(76ml)，按参考例43的工序D相同的方法，得到油状的化合物at-d(36g，69％)的异构体混合物(1∶3)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.25-2.10(m，total10H)，3.91and3.94(eachs，total3H)，5.80(d，J＝9Hz，0.75H)，5.90(d，J＝9Hz，0.25H)，6.39(d，J＝9Hz，0.75H)，6.90(d，J＝8Hz，0.25H)，7.16(d，J＝1Hz，0.75H)，7.28(d，J＝1Hz，0.75H)，7.32(d，J＝8Hz，0.25H)，7.45(d，J＝9Hz，0.25H)，9.80(s，0.75H)，10.0(s，0.25H).(工序E)8-甲氧基-螺〔苯并吡喃-2，1’-环己烷〕-5-羧酸甲酯(化合物IIat-e)用由工序D得到的化合物at-d(36g)以及碘(71g)，按参考例43的工序E相同的方法，得到淡黄色固体的化合物at-e(4.8g，12％)。熔点70～75℃NMR(CDCl3，δ，ppm)1.20-2.03(m，10H)，3.85(s，3H)，3.90(s，3H)，5.83(d，J＝9Hz，1H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，7.32(d，J＝9Hz，1H)，7.55(d，J＝8Hz，1H).MASS(m/e)288(M+)(工序F)8-甲氧基-螺〔3，4-二氢苯并吡喃-2，1’-环己烷〕-5-羧酸甲酯(化合物IIat)用由工序E得到的化合物at-e(2.1g)，按参考例42的工序A相同的方法，得到淡黄色油状的化合物IIat(2.1g，100％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.25-1.94(m，12H)，3.10(t，7Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.89(s，3H)，6.73(d，J＝9Hz，1H)，7.55(d，J＝9Hz，1H).参考例474-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕-7-醛(化合物IIau)(工序A)4-溴-3-(2-氧代环戊基氧代)苯甲醚(化合物IIau-a)用2-溴-5-甲氧基苯酚(Journal of Medicinal Chemistry，1985年，1263页)(13.0g)，按与参考例3的工序A相同的方法，得到淡黄色油状的化合物IIau-a(15.1g，83％)。NMR(CDCl3；δ，ppm)1.85-2.50(m，6H)，3.78(s，3H)，4.53-4.59(m，1H)，6.45(dd，J＝9，3Hz，1H)，6.67(d，J＝3Hz，1H)，7.39(d，J＝9Hz，1H).MASS(m/z)284(M+)(工序B)2-溴-4-(2-甲撑环戊基氧代)苯甲醚(化合物IIau-b)用由工序A得到的化合物IIau-a(10.5g)，按与参考例3的工序B相同的方法，得到淡黄色油状的化合物IIau-b(8.2g，79％)。NMR(CDCl3；δ，ppm)1.66-2.62(m，6H)，3.77(s，3H)，4.89-5.92(m，1H)，5.11-5.12(m，1H)，5.22-5.23(m，1H)，6.40(dd，J＝9，3Hz，1H)，6.57(d，J＝3Hz，1H)，7.40(d，J＝9Hz，1H).MASS(m/e)282(M+)(工序C)6-溴-2-〔(2-环戊烯-1-基)甲基〕-3-甲氧基苯酚(化合物IIau-c)用由工序B得到的化合物IIau-b(8.2g)，按与参考例3的工序C相同的方法，得到茶褐色油状的化合物IIau-c(7.6g，93％)。NMR(CDCl3；δ，ppm)1.80-1.91(m，2H)，2.24-2.30(m，4H)，3.47(s，2H)，3.78(s，3H)，5.25(s，1H)，5.62(s，1H)，6.41(d，J＝9Hz，1H)，7.27(d，J＝9Hz，1H).MASS(m/e)282(M+)(工序D)7-溴-4-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕(化合物IIau-d)用由工序C得到的化合物IIau-c(5.7g)，按与参考例3的工序D相同的方法，得到茶褐色油状的化合物IIau-d(5.5g，96％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.65-2.20(m，8H)，3.17(s，2H)，3.79(s，3H)，6.28(d，J＝9Hz，1H)，7.18(d，J＝9Hz，1H).MASS(m/e)282(M+)(工序E)4-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕-醛(化合物IIau)用由工序D得到的化合物IIau-d(5.5g)，按与参考例3的工序E相同的方法，得到无色结晶的化合物IIau(4.3g，95％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.70-2.19(m，8H)，3.09(s，2H)，3.88(s，3H)，6.47(d，J＝9Hz，1H)，7.63(d，J＝9Hz，1H)，10.08(s，1H).MASS(m/e)232(M+)参考例484-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕-7-羧酸(化合物IIav)用由参考例47的工序D得到的化合物(6.9g)，用干冰代替DMF，按与参考例47的工序E相同的方法，得到白色结晶的化合物IIav(3.5g，58％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.68-2.23(m，8H)，3.17(s，2H)，3.90(s，3H)，6.55(d，J＝9Hz，1H)，7.83(d，J＝9Hz，1H)，9.63(brs，1H).MASS(m/e)248(M+)参考例494-甲氧基-螺〔2，3-二氢苯并呋喃-2，1’-环戊烷〕-7-羧酸甲酯(化合物IIaw)用由参考例48得到的化合物IIav(1.0g)，按与参考例15相同的方法，得到无色结晶的化合物(0.86g，81％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.70-2.22(m，8H)，3.06(s，2H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，6.42(d，J＝9Hz，1H)，7.75(d，J＝9Hz，1H).MASS(m/e)262(M+)参考例507-甲氧基-螺〔1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷〕-4-醛(化合物IIax)(工序A)7-甲氧基-螺〔1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷〕(化合物IIax-a)将3-甲氧基邻苯二酚(22.6g)、环戊酮(27.1g)、正甲酸甲酯(34.2g)、对甲苯磺酸一水合物(0.2g)以及苯(300ml)的混合物加热回流24小时。冷却后，加入稀氢氧化钠水溶液，用乙醚萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水碳酸钾干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状的化合物IIax-a(30g，90％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.79-1.89(m，4H)，2.06-2.21(m，4H)，3.89(s，3H)，6.44-6.50(m，2H)，6.74(t，J＝8Hz，1H).MASS(m/e)206(M+)(工序B)(化合物IIax)将由工序A得到的化合物IIax-a(17.0g)溶解在二甲基甲酰胺(100ml)中，加入氧氯化磷(23.1ml)，在60℃下加热6小时。冷却后，将反应液注入水中，用乙醚萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水碳酸钾干燥。蒸馏除去溶剂后，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)精制，得到无色结晶的化合物IIax(2.1g，11％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.83-1.91(m，4H)，2.14-2.24(m，4H)，3.97(s，3H)，6.58(d，J＝9Hz，1H)，7.27(d，J＝9Hz，1H)，9.99(s，1H).MASS(m/e)234(M+)参考例517-甲氧基-螺〔1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷〕-4-羧酸甲酯(化合物IIay)用由参考例50得到的化合物IIay(3.7g)，按与参考例14工序C相同的方法，得到无色油状的化合物IIay(2.7g，64％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.84-1.90(m，4H)，2.11-2.25(m，4H)，3.88(s，3H)，3.94(s，3H)，6.52(d，J＝9Hz，1H)，7.40(d，J＝9Hz，1H).MASS(m/e)264(M+)参考例527-甲氧基-螺〔1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷〕-4-羧酸(化合物IIaz)用由参考例51得到的化合物IIay(1.70g)，按与参考例31相同的方法，得到无色结晶的化合物IIaz(1.54g，96％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.83-1.91(m，4H)，2.14-2.24(m，4H)，3.97(s，3H)，6.58(d，J＝9Hz，1H)，7.27(d，J＝9Hz，1H)，9.63(brs，1H).MASS(m/e)250(M+)参考例537-苯甲酰基-4-甲氧基-螺〔1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷〕(化合物IIba)(工序A)7-(1-羟基-1-苯基)甲基-4-甲氧基-螺〔1，3-苯并二噁茂-2，1’-环戊烷〕(化合物IIba-a)用由参考例50得到的化合物IIax(4.4g)，按与参考例36工序A相同的方法，得到淡黄色油状的化合物IIba-a(5.6g，95％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.77-1.87(m，4H)，2.03-2.18(m，4H)，2.48(d，J＝4Hz，1H)，3.85(s，3H)，5.92(d，J＝4Hz，1H)，6.43(d，J＝9Hz，1H)，7.15(d，J＝9Hz，1H)，7.22-7.43(m，5H).MASS(m/e)312(M+)(工序B)(化合物IIba)用由工序A得到的化合物IIba-a(5.6g)，按与参考例36的工序B相同的方法，得到无色油状的化合物IIba(4.9g，88％)。NMR(CDCl3，δ，ppm)1.72-1.83(m，4H)，2.04-2.18(m，4H)，3.94(s，3H)，6.56(d，J＝9Hz，1H)，6.68(d，J＝9Hz，1H)，7.40-7.57(m，3H)，7.77-7.81(m，2H).MASS(m/e)310(M+)制剂例1片剂利用常法制成如下组成的片剂。
化合物68 50mg马铃薯淀粉 60mg聚乙烯醇 2mg硬脂酸镁 1mg焦油色素 微量制剂例2散剂利用常法制成如下组成的散剂。
化合物68 50mg乳糖 250mg制剂例3经鼻吸入制剂利用常法制成如下组成的经鼻吸入制剂。
化合物68 1mg乳糖 20mg制剂例4经眼给药制剂利用常法制成如下组成的经眼给药制剂。
化合物68 10mg氯化钠20mg对羟基苯甲酸甲酯 0.1mg对羟基苯甲酸丙酯 0.1mg注射用水 适量(总量1.0ml)制剂例5透皮吸收制剂利用常法制成如下组成的透皮吸收制剂。
化合物68 10g白蜡 80g硬脂醇 30g胆甾醇 30g白凡士林 适量(总量1000g)制剂例6栓剂利用常法制成如下组成的栓剂。
化合物68 10mgウイテッブゾ-ルW-15 1.79g制剂例7注射剂利用常法制成如下组成的注射剂。
化合物68 10mg注射用水适量(总量1.0ml)制剂例8 糖浆剂利用常法制成如下组成的糖浆剂。
化合物6810mg蔗糖300mg对羟基苯甲酸甲酯0.5mg苯甲酸钠0.5mg柠檬香精适量色素适量蒸馏水 适量(总量1.0ml)制剂例9鼻喷雾剂利用常法制成如下组成的鼻喷雾剂。
化合物6810mg氯化钠 8mg洁尔灭 0.1mgカ-ボポ-ル 10mg蒸馏水 适量(总量1.0ml)制剂例10片剂利用常法制成如下组成的片剂。
化合物68 10mg乳糖 140mg玉米淀粉 45mgクロスカルメロ-スナトリウム10mg羟丙基纤维素L 4mg硬脂酸镁 1mg制剂例11胶囊剂利用常法制成如下组成的胶囊剂。
化合物68 10mg乳糖 185mgクロスカルメロ-スナトリウム 10mg羟丙基纤维素L 4mg硬脂酸镁 1mg制剂例12干糖浆剂利用常法制成如下组成的干糖浆剂。
化合物68 10mg白糖 8mgD-甘露糖醇0.1mgプルラン 20mg制剂例13颗粒剂利用常法制成如下组成的颗粒剂。
化合物68 10mg乳糖 0.8mg玉米淀粉 0.17g羟丙基纤维素L 30mg根据本发明，可以提供具有PDE IV阻碍作用的，作为哮喘、过敏、风湿、干癣、心肌梗塞、抑郁症、健忘症、多发性硬化病、克隆氏病、全身性红斑狼疮、糖尿病、创伤、爱滋病等的治疗药有效的含氧杂环化合物。
权利要求
1.以通式(I)表示的含氧杂环化合物及其药理学上可接受的盐，
{式中，R1及R2相同或不同地表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、芳烷基、氰基或-(CH2)n-E1-CO-G1[式中，E1表示连接键、O或NH，G1表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、芳烷基、OR6(式中，R6表示氢原子、低级烷基、环烷基、多环烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基或芳烷基)或NR7R8(式中，R7及R8相同或不同地表示氢原子、低级烷基、环烷基、多环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代芳族杂环基、取代或非取代芳烷基或杂芳基烷基，或R7及R8一起表示含有N原子形成的取代或非取代杂环基)，n表示0-4的整数]，或R1和R2与邻接的碳原子一起表示饱和碳环，或R2与后述的R11或R13一起表示单键；R3表示氢原子、苯基或卤原子；R4表示羟基或取代或非取代的低级烷氧基；A表示-C(R9)(R10)-(式中，R9及R10相同或不同地表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基或多环烷基)或表示O；B表示O、NR11[式中，R11表示氢原子、低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、芳烷基或-(CH2)m-E2-CO-G2(式中，E2、G2以及m与上述的E1、G1以及n含义相同)，或者R11与R2一起表示单键]、-C(R12)(R13)-[式中，R12以及R13相同或不同地表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、芳烷基、氰基或-(CH2)p-E3-CO-G3(式中E3、G3以及p与上述E1、G1以及n含义相同)，或R13与R2一起表示单键，或R13与R2与和它们相邻的两个碳原子一起表示饱和碳环]、-C(R14)(R15)-C(R16)(R17)-[式中，R14以及R15相同或不同地表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、芳烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基，或R14与R15一起表示O，R16以及R17相同或不同的表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、芳烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基，或R17与R15一起表示单键，或R17与R15与和它们相邻的两个碳原子一起表示饱和碳环]；D表示①-C(R18)(R19)-X-[式中，R18表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、羟基、取代或非取代低级烷氧基或低级烷酰氧基，R19表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、羟基、取代或非取代低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级烷酰基、环烷酰基、低级烷氧羰基或氰基，或R18与R19一起表示O、S或NR20(R20表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、羟基、取代或非取代低级烷氧基或低级烷酰氧基)，X表示-C(R21)(R22)-(式中R21以及R22相同或不同地表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、低级烷酰基、环烷酰基、低级烷氧羰基或氰基)或S，或R1以及R2除在上述定义中同时表示取代或非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基或环链烯基的情况以外，还表示NR23(式中，R23表示氢原子、低级烷基、环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代芳族杂环基或芳烷基)]、②-C(R19a)＝Y-[式中R19a表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、羟基、取代或非取代低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级烷酰基、环烷酰基、低级烷氧羰基或氰基，Y表示-C(R24)-Z-(式中R24表示氢原子、取代或非取代低级烷基、环烷基、多环烷基、低级链烯基、环链烯基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、低级烷酰基、环烷酰基、低级烷氧羰基或氰基，或与R19a一起表示单键，Z表示CONH、CONHCH2或者连接键)或者N]、或③表示连接键；R5表示取代或非取代芳基、取代或非取代芳族杂环基、环烷基、氧化吡啶、氰基或低级烷氧羰基}。
全文摘要
能通式(I)表示的含氧杂环化合物及其药理学上可接受的盐，{式中，R
文档编号C07D405/12GK1154697SQ96190529
公开日1997年7月16日 申请日期1996年5月20日 优先权日1995年5月19日
发明者川北隆, 大岛悦男, 柳川幸治, 饭田恭一郎, 古池理惠, 市村通朗, 真部治彦, 大森健守, 铃木文夫, 中里宜资 申请人:协和发酵工业株式会社