专利名称：4,6－二氯嘧啶的制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及将4，6-二羟基嘧啶(1)转变成4，6-二氯嘧啶(2)的方法。4，6-二氯嘧啶一般用作化学中间体(例如在农业化学工业中)。
众所周知，4，6-二氯嘧啶可以通过在适宜的碱，如二甲基苯胺(参见化学会志(Journal Chemical Society(1943)574-5和(1951)2214)或N，N-二甲基环己基胺(或其盐酸盐)或三乙胺盐酸盐(参见GB 2287466)存在下使4，6-二羟基嘧啶同磷酰氯反应而制成。而且还知道，在适宜的碱存在下通过4，6-二羟基嘧啶同光气反应也可以制得4，6-二氯嘧啶(参见WO 95／29166)。
本发明提供一种制备4，6-二氯嘧啶的方法。该方法包括在饱和的受阻胺、饱和的受阻胺的盐酸盐或不饱和的5元含氮环或它们的混合物的存在下用磷酰氯处理4，6-二羟基嘧啶，以及从这样生成的反应混合物中分离4，6-二氯嘧啶。
饱和的受阻胺包括仲和叔胺，特别是通式为R1R2R3N的胺，式中R1，R2和R3相互独立地为C1-10烷基(特别是C1-6烷基)或C3-6环烷基或R1和R2共同形成一哌啶或吡咯烷环，或R3还可以是氢。饱和的受阻胺包括，例如，N，N-二异丙基乙胺(((CH3)2HC)2(CH3CH2)N，有时称为Hünig碱，CAS登录号7087-68-5)、三乙胺、N，N-二异丙基甲胺、N，N-二异丙基异丁基胺、N，N-二异丙基-2-乙基丁基胺，N，N-二环己基甲胺，N，N-二环己基乙胺，N-叔丁基环己胺，N-甲基吡咯烷或N-乙基哌啶。
4，6-二羟基嘧啶(1)还可存在互变异构形式(A)和(B)，所说的4，6-二羟基嘧啶包括其所有的互变异构形式。
不饱和的5元含氮环任选由C1-6烷基取代。此环优选含1，2，或3个氮原子，例如是咪唑，吡唑，1，2，3-三唑或1，2，4-三唑。
本发明一方面提供了制备4，6-二氯嘧啶的方法，此方法包括在饱和的叔胺或在不饱和的5元含氮环或它们的混合物存在下用磷酰氯处理4，6-二羟基嘧啶。
饱和的叔胺特别是一种通式为R1R2R3N的胺，式中R1，R2和R3相互独立地为C1-10烷基(特别是C1-6烷基)，或R1和R2共同形成哌啶或吡咯烷环。饱和的叔胺包括，例如，N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N，N-二异丙基甲胺、N，N-二异丙基异丁基胺、N，N-二异丙基-2-乙基丁基胺、N，N-二环己基甲胺、N，N-二环己基乙胺、N-叔丁基环己胺、N-甲基吡咯烷或N-乙基哌啶。
烷基是直链或支链，除非另外指出。否则优选含有1-6，特别是1-4个碳原子。实例是甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
环烷基含3-6个碳原子，并可任选由C1-6烷基取代。实例是环己基和2-乙基环己基。
本发明另一方面还提供了制备4，6-二氯嘧啶的方法，该方法是在N，N-二异丙基乙胺或N，N-二异丙基乙胺盐酸盐存在下用磷酰氯处理4，6-二羟基嘧啶。
本发明的再一方面是还提供了又一种制备4，6-二氯嘧啶的方法，此方法是在N，N-二异丙基乙胺存在下用磷酰氯处理4，6-二羟基嘧啶。
除非指出与下面不同，否则磷酰氯∶4，6二羟基嘧啶的摩尔比优选是在1∶1-10∶1(特别是在2∶1-4∶1)的范围内。
饱和的叔胺和不饱和的5-元含氮环的混合物可以用于本发明的方法中。如果使用此混合物，则饱和的叔胺∶不饱和的5-元含氮环的摩尔比优选是在100∶1-1∶10(特别是100∶1-10∶1)范围内。
磷酰氯∶饱和的受阻胺，磷酰氯∶饱和的受阻胺盐酸盐，磷酰氯∶饱和的叔胺或磷酰氯∶不饱和的5元含氮环的摩尔比优选是在1∶10-10∶1，特别是在1∶4-4∶1的范围内。
4，6-二羟基嘧啶∶饱和的受阻胺，4，6-二羟基嘧啶∶饱和的受阻胺盐酸盐，4，6-二羟基嘧啶∶饱和的叔胺或4，6-二羟基嘧啶∶不饱和的5-元含氮环的摩尔比优选是在1∶5-5∶1范围的。
4，6-二羟基嘧啶∶磷酰氯∶[饱和的受阻胺或饱和的受阻胺盐酸盐]的摩尔比优选是在(0．8-1．2)∶(2-2．5)∶(1．8-2．2)，特别是在1∶(2-2．5)∶2范围内。
本方法可在溶剂或溶剂混合物中进行。优选的是氯化溶剂(如二氯甲烷或氯苯)、饱和或不饱和烃(如芳烃溶剂(例如甲苯或二甲苯)、直链或支链烃(例如戊烷或己烷)、或任选地烷基取代的C5-7环烷烃(例如环己烷、环戊烷或甲基环己烷)、醚(如叔丁基甲基醚、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四氢呋喃或二甲氧基乙烷)或极性非质子传递溶剂(如腈(例如乙腈))。溶剂混合物包括，例如，乙腈和二氯甲烷的混合物。但是，本发明的方法也可以在无溶剂存在下进行。如果不用溶剂，可以用过量的磷酰氯或饱和的叔胺(如N，N-二异丙基乙胺)作为溶剂。
本方法优选在温度20℃-140℃，特别是25℃-120℃(如40℃-100℃或40℃-120℃)，尤其是在60℃-90℃范围下进行。
本发明的又一方面是还提供了再一种制备4，6-二氯嘧啶的方法，该方法包括将磷酰氯加入到4，6-二羟基嘧啶和饱和的受阻胺(优选为饱和的叔胺)的混合物中。
当4，6-二羟基嘧啶、磷酰氯和饱和的受阻胺、饱和的受阻胺的盐酸盐、或不饱和的5-元含氮环或其混合物混合时，得到一反应混合物。
本发明的再一方面是提供了制备4，6-二氯嘧啶的方法，该方法包括将磷酰氯同4，6-二羟基嘧啶和饱和的受阻胺或其盐酸盐(特别是饱和的叔胺(如N，N-二异丙基乙胺))的混合物反应，并将反应混合物加热到温度25℃-120℃(如40℃-90℃)，特别是60℃-90℃的范围。在本方法中各成分的用量优选是在上面表示的摩尔比范围内。
本发明的另一方面是进一步提供了制备4，6-二氯嘧啶的方法，在此方法中包括将磷酰氯和4，6-二羟基嘧啶同时加到饱和的受阻胺(特别是饱和的叔胺(尤其是Hünig碱))或不饱和的5-元含氮环或它们的混合物中。在本方法中各成分的用量优选是在上面表示的摩尔比范围内。
本发明的再一方面是提供了制备4，6-二氯嘧啶的方法，此方法包括将4，6-二羟基嘧啶在Hünig碱的淤浆加到磷酰氯中。在本方法中各成分的用量优选是在上面表示的摩尔比范围内。
本发明的又一方面是提供了制备4，6-二氯嘧啶方法，该方法包括将4，6-二羟基嘧啶加到Hünig碱和磷酰氯的混合物中。在本方法中各成分的用量优选是在上面表示的摩尔比的范围内。
本发明的再一方面是进一步提供了制备4，6-二氯嘧啶的方法，该方法包括将Hünig碱加到4，6-二羟基嘧啶和磷酰氯的混合物中。在本方法中各成分的用量优选是在上面表示的摩尔比范围内。
本发明的再一方面是进一步提供了制备4，6-二氯嘧啶方法，该方法包括在饱和的受阻胺(如饱和的叔胺(特别是Hünig碱))或不饱和的5-元含氮环或它们的混合物存在下并任选地在N，N-二甲基甲酰胺作为催化剂存在下用磷酰氯和光气处理4，6-二羟基嘧啶。磷酰氯∶光气的比值优选在2∶1-1∶100范围(特别是2∶1-1∶40，例如1∶1-1∶10)。当将磷酰氯和光气的混合物用于本发明的方法时，磷酰氯∶4，6-二羟基嘧啶的摩尔比优选是在10∶1-1∶100(如2∶1-1∶100)范围内。4，6-二羟基嘧啶∶饱和的受阻胺，4，6-二羟基嘧啶∶饱和的叔胺或4，6-二羟基嘧啶∶不饱和的5-元含氮环的摩尔比优选是在1∶5-5∶1范围内。
本发明的另一方面提供了制备4，6-二氯嘧啶方法，该方法包括用磷酰氯处理4，6-二羟基嘧啶，然后在反应混合物中加入五氯化磷，此方法是在饱和的受阻胺(如饱和的叔胺(特别是Hünig碱))或不饱和的5-元含氮环或它们的混合物存在下进行。
在本发明方法进行中，磷酰氯氯化4，6-二羟基嘧啶留下残留的磷。通过这些残留的磷同五氯化磷或三氯化磷同氯的混合物反应可使残留磷再转变成磷酰氯(例如参见US 3845194和WO 94／14774)。
因此，本发明的再一方面是提供了制备4，6-二氯嘧啶的又一方法，该方法包括用磷酰氯处理4，6-二羟基嘧啶，然后在反应混合物中加入三氯化磷同氯的混合物。此方法是在饱和的受阻胺(如饱和的叔胺(特别是Hünig碱))或不饱和的5-元含氮环或它们的混合物存在下进行的。
本发明的又一方面是提供了制备4，6-二氯嘧啶的另一方法，该方法包括下述步骤(a)在饱和的受阻胺(如饱和的叔胺(特别是Hünig碱))，饱和的受阻胺的盐酸盐或不饱和的5-元含氮环或它们的混合物存在下用磷酰氯处理4，6-二羟基嘧啶；(b)从反应混合物中分离4，6-二氯嘧啶；以及(c)用五氯化磷或三氯化磷和氯的混合物处理反应混合物中的残留的磷，使磷酰氯再生。
本发明的再一方面提供了制备4，6-二氯嘧啶的再一方法，该方法包括下述步骤(a)在饱和的叔胺(特别是Hünig碱)或不饱和的5-元含氮环或它们的混合物存在下，用磷酰氯处理4，6-二羟基嘧啶；(b)从反应混合物中分离4，6-二氯嘧啶；以及(c)用五氯化磷或三氯化磷同氯的混合物处理反应混合物中的残留的磷，使磷酰氯再生。
本发明的又一方面是提供了如前所述的方法，该方法包括步骤(a)在饱和的受阻胺、饱和的受阻胺盐酸盐或不饱和的5-元含氮环或它们的混合物存在下用磷酰氯处理4，6-二羟基嘧啶；(b)用五氯化磷或三氯化磷和氯的混合物处理在步骤(a)中生成的混合物；(c)在步骤(b)中生成的混合物中加入4，6-二羟基嘧啶和饱和的受阻胺、饱和的受阻胺的盐酸盐式不饱和的5-元含氮环或它们的混合物；以及(d)从反应混合物中分离4，6-二氯嘧啶。
本发明的再一方面是提供了如前所述方法，该方法包括步骤(a)在饱和的受阻胺、饱和的受阻胺盐酸盐或不饱和的5-元含氮环或它们的混合物存在下，用磷酰氯处理4，6-二羟基嘧啶；(b)用五氯化磷或三氯化磷和氯的混合物处理在步骤(a)中生成的混合物；(c)向步骤(b)中生成的混合物中加入4，6-二羟基嘧啶和饱和的受阻胺，饱和的受阻胺盐酸盐或不饱和的5-元含氮环或它们的混合物；(d)任选地将步骤(b)和(c)再重复一次或两次或多次(特别是2、3或4次)；以及(e)从反应混合物中分离4，6-二氯嘧啶。
本发明进一步提供了如前所述的制备4，6-二氯嘧啶的方法，其中，最初在反应混合物使用了低于一当量(例如约半当量)的磷酰氯，在再生磷酰氯过程中，加入五氯化磷或三氯化磷和氯的混合物(优选为三氯化磷和氯的混合物)。
另一方面，特别是当本发明方法以熔融体形式进行时，用直接提取法从反应混合物中分离4，6-二氯嘧啶(即从反应混合物中直接提取)(例如用极限提取法，如逆流提取)。优选是在高温下，如温度60-90℃(特别是约80℃)，进行直接提取。适用于这种直接提取的溶剂对反应产生的残留的磷来说应是不良溶剂，溶剂所具有的沸点应使该溶剂与4，6-二氯嘧啶通过蒸馏易于分离。适宜的溶剂包括饱和的或不饱和的烃(如芳香烃溶剂(例如甲苯或二甲苯)，直链或支链烃(例如戊烷、己烷或庚烷)，或烷基任选取代的C5-7环烷烃(例如环己烷、环戊烷或甲基环己烷)，醚(如甲基叔丁基醚)，卤代芳烃(如卤苯(例如氯化苯或氟化苯))。溶剂选择适当可从反应混合物中直接分离高质量的4，6-二氯嘧啶。优选的溶剂是饱和烃(如直链或支链烃(例如戊烷、己烷或庚烷)，或烷基任选取代的C5-7环烷烃(例如环己烷、环戊烷或甲基环己烷))。特别优选的溶剂是甲基环己烷。
如此直接提取后剩下的残留物可同适当量的氢氧化钠或钾水溶液混合，以释放出用于此法中的饱和的受阻胺或不饱和的5-元含氮环或它们的混合物，并且可用标准的方法将其分离。当在本发明方法中使用饱和的受阻胺(特别是Hünig碱)时，优选是将残留物加到热的氢氧化钠或氢氧化钾溶液中，因为在残留物加入时放出的热可用来引起饱和的受阻胺从水溶液混合物中沸出(即从混合物中蒸出)。
在本发明的再一方面中，4，6-二氯嘧啶从反应混合物分离出来，是用水和有机溶剂(特别是芳烃溶剂(例如甲苯或二甲苯)、直链或支链烃(例如戊烷或己烷)、或烷基任选取代的C5-7环烷烃(例如环己烷、环戊烷或甲基环己烷)将反应混合物排出，通过加入适宜的碱(如碱或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，例如氢氧化钠或氢氧化钾)的水溶液维持pH在1-5范围内。一旦任何的残留的磷酰氯或其副产物水解，混合物的pH调至3-5范围，从有机溶剂中回收4，6-二氯嘧啶。
用于本发明方法的饱和的受阻胺(优选为饱和的叔胺)或不饱和的5-元含氮环可以回收和再利用。例如，饱和的受阻胺(优选是饱和的叔胺(特别是N，N-二异丙基乙胺))或不饱和的5-元含氮环可以通过混合反应混合物用水(优选通过加入适宜碱的水溶液(如碱或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，例如氢氧化钠或氢氧化钾)保持pH在1-5)，(通过加入水溶性碱，如碱或碱土金属氢氧化物或碳酸盐，例如氢氧化钠或氢氧化钾)调节水溶液相的pH在8-14范围内，优选为9-12，以及然后用有机溶剂[(特别是芳香烃溶剂(例如甲苯或二甲苯)、直链或支链烃(例如戊烷或己烷)、或烷基任选取代的C5-7环烷烃(例如环己烷，环戊烷或甲基环己烷)]提取饱和的受阻胺(优选为饱和的叔胺)或不饱和的5-元含氮环和4，6-二氯嘧啶。然后，提取的胺、或含氮环和4，6-二氯嘧啶可通过蒸馏而分离，从而从反应混合物中回收到本方法中所用的胺；或当饱和的受阻胺(优选是饱和的叔胺)或不饱和的5-元含氮环是液体并且实质上与水不能混溶(例如使用N，N-二异丙基乙胺)时，从pH调节过的水溶液相分离4，6-二氯嘧啶和饱和的受阻胺(优选为饱和的叔胺)或不饱和的5-元含氮环。在这种情况下，分离出的胺或含氮环可能包括一部分4，6-二氯嘧啶。可以用传统的方法分离这些成分。或当饱和的受阻胺(优选是饱和的叔胺)或不饱和的5-元含氮环具有适宜的沸点时，从pH调节过的水溶液相蒸馏出饱和的受阻胺(优选为饱和的叔胺)或不饱和的5-元含氮环和4，6-二氯嘧啶。
下列的实施例说明本发明，在所有的实施例中，缩写hp1c表示高压液相色谱。
实施例1在氮气氛下和用冰／水浴冷却下，将磷酰氯(34．2克，20．8毫升，223毫摩尔)在10分钟内分批地加到搅拌着的4，6-二羟基嘧啶(10．0克，89．2毫摩尔)在N，N-二异丙基乙胺(23．1克，30．6毫升，178毫摩尔)的悬浮液中。加入完成后，在5℃将混合物搅拌5分钟，并升至室温(在15分钟内)，然后加热至60℃。(当混合物达到约60℃，发生高放热反应，使温度升高到120℃，停止加热，直到温度回到60℃)。二小时(从加热开始)后，将反应混合物冷至室温，在搅拌下倾入冰／水中，并且用100毫升二氯甲烷提取，然后再用80毫升提取2次。将有机提取液合并，用水洗(3×70毫升)，用硫酸镁干燥，在真空蒸发溶剂(旋转蒸发器)，得到淡褐色固体4，6-二氯嘧啶(12．3克；90％(重量))。
用30％的氢氧化钠水溶液(60毫升)将合并的水溶液提取液和洗液调节至pH等于14。用二氯甲烷(3×70毫升)提取，将合并的有机提取液用水洗(2×70毫升)，用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，得到淡黄色液体N，N-二异丙基乙胺18．5克。
实施例2在氮气氛和用冰／水冷却下，将磷酰氯(34．2克，20．8毫升，223毫摩尔)加到搅拌的4，6-二羟基嘧啶(10．0克，89．2毫摩尔)在N，N-二异丙基乙胺(23．1克，30．6毫升，178毫摩尔)的悬浮液中。加完后，除去冷却浴，使混合物的温度升到25℃(在15分钟内)。加热使温度升至60℃。(当油浴的温度达到55℃时，出现高放热反应，使温度升至128℃)。使温度降至60℃，然后继续加热105分钟。(加热总时间2小时)。将混合物冷至室温，倾入冰和水中(约100毫升)，用二氯甲烷(120毫升)提取，然后用80毫升二氯甲烷提取两次。将合并的有机提取液用水洗(3×70毫升)，用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，得到褐色固体4，6-二氯嘧啶14．67克。
将合并的水溶液提取液和洗液用30％的氢氧化钠水溶液调节到pH为9，经蒸馏(浴温140℃，馏出液85-100℃)，得到21毫升的N，N-二异丙基乙胺。蒸馏液的pH调到14(它已降至pH为6)，继续蒸馏(89-100℃)，得到另一部分的N，N-二异丙基乙胺。(N，N-二异丙基乙胺总产量为31毫升，纯度为80％)。
实施例3在氮气氛下将4，6-二羟基嘧啶(5．0克，44．6毫摩尔)、咪唑(6．07克，89．2毫摩尔)和磷酰氯(20毫升)混合物在大约65℃下搅拌3小时。(一小时后大多数固体成为溶液)。然后将混合物冷至室温，这时混合物成为半固体，加入二氯甲烷(15毫升)，将得到的流动淤浆倾入冰／水中并搅拌15分钟。用二氯甲烷(3×80毫升)提取混合物，用硫酸镁干燥合并的有机提取液，将溶剂真空蒸发，得到淡黄色固体4，6-二氯嘧啶(6．18克)。
实施例4在氮气氛和室温下，将磷酰氯(26．7克，16．26毫升174毫摩尔)在5分钟内加到N，N-二异丙基乙胺(23．0克，31．0毫升，1 75毫摩尔)中。加完后，将混合物再搅拌5分钟。缓慢装入4，6-二羟基嘧啶(10．0克，87．6毫摩尔)，即每5分钟装入1克。在加入结束时，反应混合物的温度已达约65℃。将反应混合物加温到65℃，这时10分钟内会出现轻微的放热反应，温度升高到约75℃，在5分钟内温度降到65℃。3小时后(从加热开始)。使反应混合物冷至40℃，搅拌下倾入冰／水(200毫升)中，并用二氯甲烷提取(3×150毫升)。将合并的有机提取液，用水洗(3×100毫升)，硫酸镁干燥，真空(旋转蒸发器)蒸发溶剂，得到淡褐色固体4，6-二氯嘧啶(12．18克)。
实施例5在氮气氛和75-80℃下在约50分钟内将4，6-二羟基嘧啶(25．0克)分批(每批1-2．5克)加到N，N-二异丙基乙胺(57．1克)和磷酰氯(74．7克)在甲基环己烷(25克，含1．96克4，6-二氯嘧啶)中的搅拌着的混合物中，这样使反应混合物的温度保持在75-90℃范围(放热反应)。加入完成后，将反应物保持在75-80℃ 2小时。然后将反应混合物浸没在水(125毫升)中。(放热反应；水溶液层的温度保持在30℃以上。)将浸没的反应混合物加到搅拌过的水(125毫升)和甲基环己烷(90克，含2．3克的4，6-二氯嘧啶)的混合物中，在加入冰期间，将温度保持在40℃和50℃之间。加入氢氧化钾水溶液(50％重量／重量)将所得到的混合物的pH调至5-5．5。搅拌混合物20分钟，趁热将有机(甲基环己烷)层与水溶液层分离。从有机层蒸出溶剂，得4，6-二氯嘧啶(30．96克)。
将甲基环己烷(25克)加到水溶液层，得到两层系统。搅拌下加入氢氧化钾水溶液(50％重量／重量)直到水溶液层的pH介于9-10．5范围内。这时，有显著量的N，N-二异丙基乙胺存在于上面的有机层。
实施例6在25分钟内保持温度于70-78℃下，将N，N-二异丙基乙胺(58．6克，0．451摩尔)在62℃逐滴加到4，6-二羟基嘧啶(26．06克，0．226摩尔)在磷酰氯(76．1克，0．496摩尔)的搅拌着的悬浮液中。加完后，在搅拌下将混合物加热到85℃。2小时后，用甲基环己烷(3×300毫升)提取混合物。合并后的有机提取物中含4，6-二氯嘧啶(30．15克)。
实施例7在70分钟内和保持温度在80-92℃下，将4，6-二羟基嘧啶(100克)在80℃下分批加到N，N-二异丙基乙胺(230克，1．75摩尔)和磷酰氯(298．5克，1．93摩尔)的甲基环己烷(100克)的搅拌的混合物中。加入完成后，在搅拌下将温度维持在80-84℃二小时。反应混合物淹没在水(500克)和甲基环己烷(260克)的混合物中。用47％的氢氧化钠水溶液将pH保持在1-5范围内，温度保持在60℃以下。在磷酰氯水解后，用47％的氢氧化钠水溶液将pH调节到pH为4．5，温度升高到80℃，分离出水溶液层，并保留(用于回收N，N-二异丙基乙胺)。分析表明，有机层为22．21％的4，6-二氯嘧啶。
将水溶液层同甲基环己烷(100克)混合，用47％的氢氧化钠水溶液调节pH到10，在搅拌下将得到的混合物加热至80℃。搅拌停止后，混合物沉降。排出水溶液层，用水(2×200毫升)洗有机层。分析表明，有机层含有N，N-二异丙基乙胺(65．6％)。
实施例8在氮气氛和搅拌下，将4，6-二羟基嘧啶(5克，45毫摩尔)加到磷酰氯(15．2克，99毫摩尔)中。此淤浆被加热到65℃，逐滴加入N，N-二异丙基乙胺(Hünig碱，11．6克，90毫摩尔)，保持温度低于80℃。加完后，将反应混合物加热到80℃约反应90分钟。一次性加入五氯化磷(18．7克，90毫摩尔)，将反应混合物在80℃搅拌30分钟。将4，6-二羟基嘧啶(10克，90毫摩尔)一次性加到所得到的褐色液体中，随后逐滴加入N，N-二异丙基乙胺(23．3克，180毫摩尔)，使温度保持在80℃以下。加完后，反应温度在80℃保持90分钟。再一次性加入(37．5克，180毫摩尔)五氯化磷，并将所得到的混合物在80℃加热30分钟。在反应混合物中加入4，6-二羟基嘧啶(20克，180毫摩尔)，随后滴加N，N-二异丙基乙胺(46．5克，360毫摩尔)。加完后，将反应混合物在80℃再搅拌90分钟。
然后在80℃用甲基环己烷(3×300克)提取热的反应混合物。合并提取液，真空除去溶剂，得到淡褐色的固体4，6-二氯嘧啶(32．8克，70％)。
实施例9在70℃下，在氢氧化钠水溶液(pH 10-12)中相继加入磷／N，N-二异丙基乙胺残留物(148克，以约15克等分部分方式加入，残留物来自相似于于实施例8所用的条件下进行的方法)以及47％氢氧化钠以使pH保持在9以上。由于加入时放热，所以不用外部加热就可使相当多的N，N-二异丙基乙胺从反应物中蒸出。使用油浴以驱使蒸馏完成(蒸馏头温度100℃)。使混合的馏出液(水／N，N-二异丙基乙胺)沉降，将下面的水层分离并排掉，留下N，N-二异丙基乙胺。
实施例10在氮气氛下，将磷酰氯(74．58克，0．48摩尔)和4，6-二羟基嘧啶(25．0克，0．22摩尔)的混合物加温到55-60℃，加入N，N-二异丙基乙胺(Hünig碱)(56．92克，0．438摩尔)，控制加入速度以使温度保持在74℃(约1小时)。将得到的暗褐色反应混合物在80℃加热90分钟；加入甲基环己烷(200毫升)，并继续再搅拌15-20分钟。分离出甲基环己烷层，再用两批200毫升的甲基环己烷重复提取过程。将合并的有机提取液蒸发至干(用旋转蒸发器)，得到灰白色固体4，6-二氯嘧啶(34．0克，纯度92．2％，产率100％)。
将提取残留物冷至50℃，在10分钟内加入五氯化磷(62．41克，0．285摩尔)。在80℃将混合物加热30分钟，在室温下搅拌过夜，然后真空蒸馏(55℃，150毫米汞柱，到90℃，50毫米汞柱)，得到磷酰氯(56．52克，纯度83％)。
实施例11在室温和氮气氛下，将磷酰氯(6．8克，4．2毫升，44．6毫摩尔)加到搅拌的4，6-二羟基嘧啶(5．0克，44．6毫摩尔)在N，N-二异丙基乙胺(11．5克，82．9毫摩尔)的悬浮液中。将混合物的温度升至60℃反应约20分钟，这时形成粘的暗褐色液体。分两批(间隔5分钟)加入五氯化磷(4．6克，22．3毫摩尔)，并在80℃将反应混合物搅拌90分钟。将得到粘油冷至约35℃，并倾入冰／水(400毫升)中，用水和二氯甲烷(各20毫升)漂洗烧瓶。合并冷却物和洗液，并用二氯甲烷提取(120毫升)，然后(2×80毫升)。合并有机提取物，用水洗(3×70毫升)，用磷酸镁干燥，真空蒸发溶剂，得到橙／棕色固体4，6-二氯嘧啶(6．85克)，(纯度95．7％，产率98．6％)。
实施例12在氮气氛和室温下，将Hünig碱盐酸盐(4．1 8克，25毫摩尔)一次性加入到磷酰氯(4．39克，29毫摩尔)中。将混合物加热到80℃，得到清亮的粘稠混合物。分三次(5分钟的间隔)将4，6-二羟基嘧啶(1．4克，13毫摩尔)中，并将所得到的混合物在80℃搅拌2．5小时。加入甲基环己烷(25毫升)，在80℃下将混合物激烈搅拌20分钟，然后分离。用25毫升一从份的甲基环己烷重复此过程两次。将有机提取物合并，在真空下蒸发，得到白色无定形固体4，6-二氯嘧啶(1．23克)(纯度96．6％，产率62％)。
在80℃和氮气氛下，将4，6-二羟基嘧啶(1．37克，12毫摩尔)一次性加入到在甲基环己烷提取后剩下的残留物和磷酰氯(4．13克，26毫摩尔)的搅拌的混合物中。将得到的混合物在80℃搅拌3．5小时，然后加入甲基环己烷(25毫升)。继续搅拌1小时，然后将各层分离(在80℃)。再用两份各25毫升的甲基环己烷提取反应(每次在分离前在80℃搅拌20分钟)。合并有机提取液，在真空下蒸发，得到白色固体(1．07克)4，6-二氯嘧啶(纯度95．8％，产率55％)。
实施例13在装有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器(连洗气器)和恒压漏斗(带氮流出头)的250毫升的三颈烧瓶中装入4，6-二羟基嘧啶(25克)和磷酰氯(74．6克)，将反应混合物加热到60℃。在滴液漏斗中装入Hünig碱(57．0克)并缓慢加入以保持反应温度在80-85℃。加入完成后，使反应混合物保持在80-85℃约2小时。混合物转移到装有夹套的分液漏斗中并同甲基环己烷(300克)混合。在70-80℃下分离两层，用甲基环己烷(300克)提取下层两次，4，6-二氯嘧啶的产量是30．2克(89．5％)。
将下层返回反应器中，并加入五氯化磷(89．6克)。用4，6-二羟基嘧啶(50克)和Hünig碱(114克)重复本实施例第一段的步骤。用同样方法但是用3×600克等分的甲基环己烷提取反应混合物。4，6-二氯嘧啶的产率是42．92克(64％)。
将下层的一半返回到反应器中，并加入五氯化磷(89．6克)。用4，6-二羟基嘧啶(50克)和Hünig碱(114克)重复本实施例另一段的方法。用相同的方法，但是用3×600克等份的甲基环己烷提取反应混合物。4，6-二氯嘧啶的产量是34．87克。
实施例14用实施例13第一段的方法条件，使4，6-二羟基嘧啶(10克)、磷酰氯(29．84克)和Hünig碱(22．8克)进行接触。在加完Hünig碱30分钟后，加入五氯化磷(37．2克)，再加入4，6-二羟基嘧啶(20克)和Hünig碱(45．6克)，将得到的混合物搅拌30分钟。加入五氯化磷(74．4克)。然后，加入4，6-二羟基嘧啶(40克)和Hünig碱(91．2克)。在70-75℃将得到的混合物搅拌2．5小时，然后用甲基环己烷(3×300克)提取。合并提取液，用碳酸氢钠水溶液洗，然后用水洗。蒸馏出溶剂，得到白色固体4，6-二氯嘧啶(45．2克，42．6％)。甲基环己烷馏出液中还含有一定量的4，6-二氯嘧啶(14．5克，16％)。
说明书中化合物的化学结构式
4，6-二氯嘧啶 (2)
4，6-二羟基嘧啶 (1)POCl3磷酰氯COCl2光气
权利要求
1．一种制备4，6-二氯嘧啶的方法，该方法包括在饱和的受阻胺、饱和的受阻胺盐酸盐或不饱和的5-元含氮环或它们的混合物存在下，用磷酰氯处理4，6-二羟基嘧啶，以及从所生成的反应混合物中分离4，6-二氯嘧啶。
2．如权利要求1所述的制备4，6-二氯嘧啶的方法，该方法包括在饱和的叔胺或5-元含氮环或它们的混合物存在下用磷酰氯处理4，6-二羟基嘧啶。
3．如权利要求1所述的方法，该方法包括在N，N-二异丙基乙胺[((CH3)2CH)2(CH3CH2)N]存在下用磷酰氯处理4，6-二羟基嘧啶。
4．如权利要求1，2或3所述的方法，其中，4，6-二羟基嘧啶磷酰氯[饱和的受阻胺或饱和的受阻胺盐酸盐]的摩尔比是在(0．8-1．2)∶(2-2．5)∶(1．8-2．2)范围内。
5．如权利要求3或4所述的方法，该方法包括将4，6-二羟基嘧啶加到Hünig碱和磷酰氯的混合物中。
6．如权利要求3或4所述的方法，该方法包括将Hünig碱加到4，6-二羟基嘧啶和磷酰氯的混合物中。
7．如前述权利要求中任一项所述的方法，该方法包括下列步骤(a)在饱和的受阻胺、饱和的受阻胺盐酸盐或不饱和的5-元含氮环或它们的混合物存在下用磷酰氯处理4，6-二羟基嘧啶；(b)从反应混合物中分离4，6-二氯嘧啶；以及(c)用五氯化磷或者用三氯化磷和氯的混合物处理如此形成的残留物。
8．如权利要求1、2、3、4、5或6所述的方法，该方法包括下列步骤(a)在饱和的受阻胺、饱和的受阻胺盐酸盐或不饱和的5-元含氮环或它们的混合物存在下用磷酰氯处理4，6-二羟基嘧啶；(b)用五氯化磷或用三氯化磷和氯的混合物处理(a)步中形成的混合物；(c)将4，6-二羟基嘧啶和饱和的受阻胺、饱和的受阻胺盐酸盐或不饱和的5-元含氮环或它们的混合物加到(b)步中形成的混合物中；(d)任选地再重复(b)和(c)步一次、二次或更多次；以及(e)从反应混合物中分离4，6-二氯嘧啶。
9．如前述权利要求中任一项所述的方法，其中开始时在反应混合物中使用少于1当量的磷酰氯，在再生磷酰氯过程中加入五氯化磷或加入三氯化磷和氯的混合物。
10．如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，通过直接提取方法从反应混合物中分离4，6-二氯嘧啶。
11．如权利要求10所述的方法，其中使用逆流提取法。
12．如权利要求10或11所述的方法，其中，用于提取的溶剂是饱和烃。
13．如权利要求10所述的方法，其中，在直接提取后剩下的残留物同适当量的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液混合，以释放出用在此方法中使用的饱和的受阻胺或不饱和的5-元含氮环或它们的混合物。
14．如权利要求1、2、3、4、5或6所述的方法，其中，从反应混合物中分离4，6-二氯嘧啶的方法包括(ⅰ)用水和有机溶剂的混合物淹没反应混合物，同时加入适宜碱的水溶液以保持pH在1-5范围内；(ⅱ)一旦任何残留的磷酰氯或其副产物已被水解，将混合物的pH调至3-5范围内；以及(ⅲ)从有机溶剂中回收4，6-二氯嘧啶。
15．如权利要求1、2、3、4、5或6所述的方法，其中4，6-二氯嘧啶和本方法中所用的饱和的受阻胺或不饱和的5-元含氮环可如下所述回收ⅰ．反应混合物同水混合；ⅱ．调节水相的pH在8-14范围内；以及a．用有机溶剂提取饱和的受阻胺或不饱和的5-元含氮环和4，6-二氯嘧啶；或b．当饱和的受阻胺或不饱和的5-元含氮环是液体和基本上与水不混溶时，从pH调节过的水相中分离4，6-二氯嘧啶和饱和的受阻胺或不饱和的5-元含氮环；或c．当饱和的受阻胺或不饱和的5-元含氮环具有适宜的沸点时，从pH调节过的水相中蒸馏饱和的受阻胺(优选为饱和的叔胺)或不饱和的5-元含氮环和4，6-二氯嘧啶。
全文摘要
一种制备4,6－二氯嘧啶的方法,此方法包括在饱和的受阻胺、饱和的受阻胺盐酸盐或不饱和的5－元含氮环或它们的混合物存在下,用磷酰氯处理4,6－二羟基嘧啶,和从如此形成的反应混合物中分离4,6－二氯嘧啶。
文档编号C07D239/30GK1206408SQ9619166
公开日1999年1月27日 申请日期1996年1月4日 优先权日1995年1月30日
发明者R·V·H·琼斯, A·J·威顿, E·C·博伊德, D·J·里奇 申请人:曾尼卡有限公司