专利名称：多氮杂环烷化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的多氮杂环烷化合物，它们的制备方法及它们在制备大环螯合剂方面的用途。
背景技术：
在诊断医学造影领域中，顺磁性金属离子的配合物广泛用作造影剂。镧系金属离子，特别是Gd(III)和Dy(III)是最有效的MR造影增强剂并能保证适当的生物学分布和造影后的生物学排除，它们以具有极高稳定常数的螯合配合物形式给药。使用的某些螯合剂具有直链多胺结构(例如DTPA，如Schering’s GdDTPA product Magnevist和DTPABMA，如Nycomed Imaging’s GdDTPA-BMA product Omniscan)，另一些具有大环多胺结构，例如DOTA，如Guerbet’s GdDOTA productDotarem和HP-DO3A，如Sqmbb’s GdHP-DO3A productProHance。
DOTA和HP-DO3A中的1，4，7，10-四氮杂环十二烷(Cyclen，译为环胺烷)的多胺骨架构成了特别稳定的镧系螯合大环螯合剂的基础，其中三或四个环氮原子带有可离解的金属配位基例如羧基或磷酸基。侧基，因为感兴趣的镧系离子通常是三价的，使携带了上述三个酸基的环胺烷螯合剂能够产生电中性的或者非离子的螯合络合物，这一点是很重要的，因为造影剂组合物的各种副作用是和高渗透性有关的，而非离子型造影剂对组合物的总重量渗克分子浓度有较低的影响。
最近，Schering和Mycomed Salutar提出各种“二聚的”大环螯合物，即两个环胺烷的环通过环氮原子之间的桥连接起来。在这些螯合剂中的其它环氮原子通常带有金属配位酸基，所以得到的配合物携带两个金属离子，但整个仍是电中性的。
环胺烷在制备上述大环螯合剂中是关键的中间体，这种螯合剂在大环形成后环氮原子适当地被取代。
例如，我们可以使环胺烷和溴代乙酸或其叔丁基酯反应得到DOTA(1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N-四乙酸)，在后者情况(用酯)下，随后还要进行酯裂解反应。
然而需要一个环氮原子带有和其它三个氮原子不同的取代基时，由于得到不需要的N-取代产物，因而使用环胺烷将使产率降低。解决这一问题的一个方法是在取代三个其余的氮之前，先生成单取代的环胺烷；另一方法是用单取代环胺烷作原料，后者例如是通过缩合三胺和单胺得到的，上述两种胺试剂之一应带有取代基(例如，Dischino等人的“N-单取代环胺烷的合成”，Inorg Chem.301265(1991)；Pilchowski等人(Tetrabedzon)411956(1981)及Tweedle等人，EP-A-232751和EP-A-292689)。
本发明是根据这一发现通过本身是新化合物的N，N′，N″-三苄基环胺烷制备含有三酸基取代的环胺烷螯合剂的直接的和灵活的方法。
发明概要一方面本发明提供式I的三苄基环胺烷化合物
(其中，R是氢，或任选地被羟基、烷氧基或芳基取代的C1-12的烷基，或者R是含有被N，S，O或P间隔的C2-25亚烷基链的两亲性芳烷基，例如多亚烷基氧链，或者R是连接第二个三苄基环胺烷的桥，其条件是R不是苄基；X是CHR1、或者当R是氢时，两个X基团各可以表示CO基团；R1是氢，任选地被羟基、烷氧基或羧基取代的C1-6烷基，或是在烷基部分有1-6个碳原子，在芳基部分任选地被烷基、烷氧基、羟基或异氰酸酯基取代的芳烷基)。发明的详细说明在式I中，除另有说明外，任何烷基或亚烷基通常含有1-12个，任选1-6个碳原子，任何芳基优选为任选取代的苯基。
两亲性的链R的一个例子是基团L-Ar(-AH)n，其中每个L是C2-25的亚烷基接头，其中至少一个CH2被X1或基团X1(CH2CH2X1)u代替(u是正整数)，例如X1CH2CH2X1、X1CH2CH2X1CH2CH2X1、X1CH2CH2X1CH2CH2X1CH2CH2X1等，其中L可以任选被可代谢的基团M间隔，其条件是邻近环胺烷环的L的末端是CH2，邻近Ar的L的末端是X1或是CH2，后者邻近一个CH2或被一个CH2和基团X1隔开(例如L-Ar链可以是L1-X1-Ar、L1-CH2-Ar、L1-X1-CH2Ar或L1-X1CH2CH2Ar，其中L1是L的残基)；每个Ar是任选地被另一芳环取代的芳环，或者是稠合到另一个芳环上的芳基；每个AH是质子酸基，优选为含氧酸，例如碳、硫、磷的含氧酸或其盐；每个X1是O、S、NR2或PR2每R2是氢、烷基或芳基；n是例如1、2或3的正整数1当式I化合物中有X为羰基的基团时，例如当化合物是由环化有N-连接的LvCOCH2或LvCH2CO基团(其中Lv是离去基如卤原子)的胺得到的时候，化合物可很容易地被还原为其中所有X基团为CH2的相似的式I化合物。
其中R是氢的式I化合物很容易通过二胺二胺或单胺三胺的环化反应制备。假如有羰基的话，可以将它们还原；然后三苄基环胺烷产物可以通过反应引入非氢的R基团脱苄基反应及羧甲基化反应或磷酸甲基化反应能产生R-DO3A化合物(或磷酸相当物)，假如需要，这些产物可以进一步脱质子或除去R基团，假如需要随后通过用所需的端基取代三个环氮原子转变成所需的DO3A化合物。
本发明特殊的优点在于脱苄基阶段的选择性，较高的产率，极容易分离大环最终产物以及比起Tweedle等人(见上)在取代的DO3A合成中所需的脱甲苯磺酰基，脱苄基反应的操作在商业水平上更容易进行。
本发明另一方面提供用式I化合物制备DO3A，即N-取代的-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N′，N″，N-三乙酸及磷酸类似物。
本发明再一方面提供制备式I化合物的方法，所述方法至少包括以下步骤之一(a)使式II的二胺PhCH2NHCHR1CHR1NHCH2Ph(II)和式III的二胺反应YN(CH2Ph)CHR1CHR1NHY (III)(其中Y是CH2COLv或COCH2Lv，Lv是离去基，例如卤原子或OTs或OMs基团)，得到式IV或V化合物
(b)使式VI的三胺Z1NHCHR1CHR1N(Z2)CHR1CHR1NHZ3(VI)和式VII的单胺反应Z4N(CHR1COLv)2(VII)得到式VIII化合物
(其中Z1、Z2、Z3和Z4之一是氢原子，其它是苄基)；(c)还原式IV、V或VIII化合物，得到式IX化合物
(d)使式IX化合物和式X化合物反应Lv-R1(X)(其中Lv是离去基(例如卤原子或OMs或OTs基团)，R1是除了氢以外的其它基团，或者Lv-R1是可以被胺的氮原子亲核取代的环状或不饱和化合物(如环氧化物)，以得到除氢以外的N-连接的R基团)；(e)使式XI的单胺LvCHR1CHR1NR2CHR1CHR1Lv(XI)(其中R2是基团R或氮原子保护基，如Ms)和式VI的三胺反应，如果需要，将所得到的三苄基环胺烷脱除取代在氮上的保护基R2。
式II和VI的试剂可以通过亚乙基二胺或二亚乙基三胺和苄基化试剂如化合物PhCH2Lv或者和苯甲醛反应制备，随后将亚氨基产物进行催化还原。
式III的试剂可以通过使亚乙基二胺苄基化制备，例如对于式I及VI化合物所述的那样，并且可以将苄基胺产物进行酰化，例如和氯乙酰基溴化物，溴乙酰基氯化物或其它卤代乙酰基卤化物或相应的有两个活性基团的乙酸试剂反应制备。
式VII的亚胺二乙酸衍生物可以用常规的羧酸活化方法制备。
步骤(c)和(d)中的胺取代和羰基还原反应可以用常规方式进行，如所需的脱保护阶段的反应那样。
其中每个X是CHR1的式I化合物的随后的反应可用标准的胺取代反应和脱苄基方法进行。
脱苄基反应优选用催化加氢反应，例如于氢压10-1000磅/英寸2，优选30-200psi及0-200℃，优选25-120℃下进行，并且使用常规的加氢催化剂如钯/碳或铂/C，脱苄基反应由Rylander在“铂金属的催化加氢”一书(Academic Press，1967，pp.449-468)中讨论过。
而前人所使用的从N-取代的N′，N″，N-三甲苯磺酰基环胺烷制备N-取代环胺烷的脱甲苯磺酰基的反应通常要求用浓硫酸于100℃处理24小时，商业上这样高的浓度的酸及长的反应时间是十分不利的。
将酸基例如羧甲基或磷酸甲基加入到脱苄基的环胺烷上也可以使用常规方法进行，例如和溴乙酸、溴代乙酸叔丁基酯反应或者和甲醛及磷酸反应，随后当需要时再除去任何保护基，并且如需要，进行酰胺化。
因此，本发明提供了以高产率制备被酸基三取代并可以被所需的其它基团任选单取代的环胺烷的方法，例如DO3A HP-DO3A，或其它羟烷基DO3As及DO3A-DO3A二聚物。
类似地我们可以使用二胺二胺或单胺三胺缩合得到N-苄基环胺烷，取代三个空的环氮原子，脱苄基并且如果需要取代空的环氮原子得到如单/三-杂-取代的环胺烷。因此本发明还提供了制备DO3A或DO3A类似物螯合剂的方法，所述方法包括以下步骤(1)(a)使式XII的二胺Z1NHCHR1CHR1NH2(XII)和式XIII的二胺反应YNZ2CHR1CHR1NHY(XIII)(其中R1和Y定义如上，Z1和Z2之一是氢，另一是苄基)或(b)使式XIV的三胺Z1NHCHR1CHR1NZ2CHR1CHR1NH2(XIV)和式XV或XVI的单胺反应Z3N(CH2COLv)2(XV)Z3N(CHR1CHR1Lv)2(XVI)(其中R1和Lv定义如前，Z1、Z2和Z3之一是苄基，其余两个是氢原子)，及(c)当需要时还原如此得到的环状二酮，得到N-苄基-环胺烷；(2)使N-苄基环胺烷反应在未取代的环氮原子上引入酸基(如羧甲基或膦酰基甲基)，(3)将N-酸基取代的产品脱苄基，及(4)如果需要，将脱苄基产物N-烷基化，例如引入羟烷基。
在按照本发明的方法制备大环四氮杂环烷之后，如果需要还原任何环羰基，通常将该产品进行N-烷基化，以便得到所需的螯合剂。引入所需烷基或取代烷基到大环骨架上的N-烷基化步骤可以用常规的烷基化方法，例如包括和烷基卤化物R2-Hal反应(其中Hal是卤原子如氯或溴，R2是任选地被例如羟基或烷氧基取代的烷基，或是被螯合剂部分如甲酰氨基或羧基或磷酸基(可以被酯基保护)取代的烷基)。R2的烷基部分通常含1-12个碳原子，同时任何螯合剂部分优选处于α-或β-碳上。假如是被保护的螯合基以这种方式引入，则随后可以脱除保护基，例如通过酯的裂解，使该基团适于金属化。
大环螯合剂能以金属化的或未金属化的形式使用，在后者情况下，例如它们可用作治疗剂如治疗癌。
大环螯合剂的金属化反应可以用常规方法进行，例如有关MR造影剂的专利文献中述及的(见例如EP-A-71564、EP-A-130934、EP-A-165728、EP-A-258616、WO-A 86/06605等)。
要配位的金属离子的选择依赖于该螯合配合剂预期的最终用途，特别优选原子序数22-32，42-44，49和57-83的金属离子，尤其是Gd。
当螯合剂用作MR造影剂时，螯合的金属离子通常是过渡金属或镧系金属的顺磁性离子，优选原子序数21-29，42，44或57-71的金属离子。Eu、Gd、Dy、Ho、Cr、Mn和Fe的配合物是特别优选的，Gd3+、Mn2+和Dy3+是更优选的离子。对于在MRI中用作造影剂，顺磁金属离子通常是非放射性的，因为这种应用的特点是决不需要也不希望有放射性。
当螯合配合物被用于X-射线或超声造影试剂时，金属离子优选为重金属如原子序数大于37的非放射性金属，更优选原子序数大于50，例如Dy3+。
当金属配合物用于闪烁照相法或放射线疗法时，螯合的金属离子当然必须是放射性的，并且是任何普通的可配位的放射性同位素，如99Tc或111In。对于放射线治疗，螯合金属例如可以是153Sm、67Cu或90Y，本文所指出的所有公开文献都作为本文的参考。
本发明的实施方案将参照下述非限定性实施例进一步加以说明。实施例1N-苄基亚乙基二胺1和N，N′-二苄基亚乙基二胺2(a)苄基氯和亚乙基二胺以1∶1或2∶1摩尔比放在一起，于氢氧化钠存在下进行反应，分别得到1和2。(b)苯甲醛和亚乙基二胺以1∶1或2∶1摩尔比放在一起于铂族金属(如Ni、Ru或Pd)及还原剂(如氢气)存在下反应，分别得到1和2。实施例2N，N′-双(氯乙酰基)-N苄基亚乙基二胺3(a)250ml烧瓶中装入1(7.53g，50.1mmol)，55ml CH2Cl2，16.6g(120mmol)K2CO3和60ml水。将所得两相溶液冷至约5℃，将氯代乙酰氯(10ml，126mmol)于CH2Cl250ml中的溶液滴加到上述冷却的溶液中，同时保持温度于5-10℃，将溶液温热至室温，分离水溶液，用CH2Cl2(2×25ml)洗涤，合并的CH2Cl2溶液用水洗涤并浓缩，所得油状物3可直接用于实施例4。13C NMR(CDCl3)δ38.09、41.04、42.38、45.21、51.73、126.30、127.70、128.077、135.30、166.66、168.33。(b)于室温将3.5g K2CO3溶于10升水中，往其中加10.6升CH2Cl2和1.6kg1。混合物冷至5℃，另外制备一3.0kg氯代乙酰氯于12.8升CH2Cl2中的溶液，将氯代乙酰氯溶液慢慢加入到上述冷却的混合物中，并保护温度5-10℃。加完后将混合物升温至室温，分离CH2Cl2相，水相用另外的CH2Cl2洗涤，合并的CH2Cl2相用水洗涤，可直接用于实施例4(b)(CH2Cl2溶液的体积是30升)。实施例3N，N′-双(溴乙酰基)-N-苄基亚乙胺二胺4在装有顶部搅拌器，滴液漏斗和温度计的2升园底三口瓶中，加入69.86g(0.444mol)溴代乙酰氯，750ml CH2Cl2和62g(0.449mol)K2CO3。混合物冷至5-10℃，再慢慢加入于CH2Cl2250ml中的128.99g(0.193mol)，同时维持温度约10℃。于10-15℃搅拌反应混合物1/2小时，将水(250ml)小心加入到冷却的(5-10℃)混合物中。分离有机相，用300ml CH2Cl2洗涤水相，合并有机相并用2×300ml去离子水洗涤，浓缩有机相，产品4直接用于4(c)。13C NMR(CDCl3)δ25.99、28.74、38.46、45.10、52.26、126.30、128.13、129.14、135.36、166.30、168.73。实施例41，4，7-三苄基-1，4，7，10-四氮杂-2，9-二氧代环十二烷5(a)2升的烧瓶装有氮气导入管及回流冷凝管，往其中加入溶于300ml乙腈(ACN)中的实施例2(a)得到的产品3。往烧瓶中再加入2(10.2g，42mmol)，Na2CO3(70g，0.66mol)和另外的625ml ACN，混合物回流3天，将混合物冷至室温，减压下除去大部分ACN，往残留物中加300mlCH2Cl2和水，分离有机层，水层用另外的CH2Cl2洗涤，合并有机相，用去离子水洗涤，浓缩有机相，产品用乙酸乙酯沉淀，过滤收集并用新鲜的乙酸乙酯洗涤，5的产率是67％(m/e＝471)。(b)通过常压蒸馏将21升CH2Cl2从实施例2(b)产品中除去，加入21升乙腈(ACN)继续蒸馏直到顶温82℃，加入120升ACN，6.7kg无水K2CO3和2.3升2。将混合物加热回流6小时，蒸馏除去120-130升溶剂，往残留物中加27升水，将混合物冷至40℃以下，加53升CH2Cl2，相分离，水相用8升CH2Cl2反萃取，合并有机相，蒸馏除去50升CH2Cl2，加入21升乙酸乙酯，蒸馏除去另外的11升CH2Cl2，将溶液冷至20℃，过滤沉淀出的产品，用乙酸乙酯洗涤，干燥后得到5(m/e＝471)，产量2.5kg(产率53％)。(c)2升三口园底烧瓶顶部装有搅拌器，回流冷凝管和温度计，在其中加入375ml二甲基甲酰胺(DMF)和50g K2CO3，将温度加热至50℃，将用DMF稀释到125ml的46.3g(0.193mol)的N，N′-二苄基亚乙基二胺和用DMF稀释到125ml的实施例3的产品4于1/2小时加入到温热的碳酸钾于DMF的悬浮液中，将所得悬浮液加热6小时，通过减压蒸馏除去大约1/2的DMF，往溶液中加300ml去离子水，再加300ml CH2Cl2，将物料转移到2升分液漏斗中，分离有机相，水层用100ml CH2Cl2洗涤，合并有机相，用2×150ml去离子水洗涤，减压浓缩有机层，产品5用乙酸乙酯沉出，过滤收集，用新鲜的乙酸乙酯洗涤，5的产率是47％(m/e＝471)。实施例5三苄基环胺烷6(a)11的3颈园底烧瓶装有回流冷凝管，顶部搅拌器和氮气导入管，往其中加入10.0g(0.021mol)5和72ml THF，于氮气氛围下搅拌混合物，冷至5-10℃后，往该悬浮液中加176ml 1.0M BH3·THF(注意加入BH3期间放出H2)，于氮气氛围下将所得溶液回流12小时，反应过程中形成白色固体，混合物冷至约25℃后，用64ml水(3.55mol)小心骤冷残留的BH3(注意在BH3骤冷中大量H2放出)。减压除去236ml THF后，小心往溶液中加入25ml 12M HCl(0.3mol)(注意在加HCl时，似乎放出H2，溶液被温热至约30℃并发泡)，混浊的酸性混合物回流3小时后得到澄清无色的溶液，冷至室温，用25ml 50％NaOH水溶液将pH调至约14，产品用120ml CH2Cl2萃取，分离水相，用另外85ml CH2Cl2洗涤，合并的有机相用2×50ml H2O洗涤，减压除去大部分CH2Cl2，得到9.4g粗产品6，将该固体溶于约40ml沸腾的乙腈中，溶液慢慢冷至0℃。过滤收集所得沉淀，干燥后得到6.1g无色结晶产品6(m/e＝443)，按产品5计，6的产率是65％。(b)11三颈园底烧瓶装有回流冷凝管，顶部搅拌器和氮气导入管。往其中加入10.0g(0.021mol)5，7.45g(0.197mol)NaBH4和300ml THF。于氮气氛围下搅拌悬浮液，在另一烧瓶中将22g(0.23mol)甲磺酸溶解于100ml冷的THF中(在THF中溶解酸会放热)，将该酸溶液于搅拌下慢慢加入到氢硼化钠悬浮液中(注意加入BH3时放出H2，加入酸时悬浮液增稠，但加入最后的酸时又稍变稀)。将所得的悬浮液在氮气下回流12小时。将混合物冷至约25℃后，用50ml(2.87mol)水小心骤冷残留BH3(注意在BH3骤冷期间大量H2放出)，减压除去1/2 THF，加入另外100ml水，蒸馏除去大部分残留的THF后，将50ml 12M HCl(0.6mol)小心加入到溶液中，酸性混合物回流3小时，将溶液冷至室温后，用50％NaOH水溶液调pH值到12-13，产品用2×125ml CH2Cl2萃取。合并有机相，用3×125ml H2O洗涤，减压除去大部分CH2Cl2得到粗产品，将该固体溶在35ml沸腾的乙腈中，溶液慢慢冷至-5℃，过滤收集所得沉淀，干燥后得到7.1g无色结晶的三苄基环胺烷6(m/e＝443)按5计算的产率为75％，样品用1H和13C NMR鉴定。实施例61，14-二溴-2，13-二氧代-3，12-二氮杂-6，9-二氧杂-十四烷7500ml园底烧瓶装有滴液漏斗，温度计和N2导入管，往其中加入24.8g(160mmol)溴代乙酰氯，300ml CH2Cl2和25g K2CO3。悬浮液在冰浴上冷至5-10℃后，在冷却下(放热)滴加溶于100ml CH2Cl2的10.1g(68mmol)2，2′-(亚乙基二氧)二乙基胺，将反应混合物于室温搅拌1小时，然后加250ml去离子水。水层与有机相分离。水相用2×200mlCH2Cl2洗涤，合并所有的有机层，用3×250ml去离子水洗涤，当有机层浓缩至干时，稠的油状物即固化为无色固体，粗固体7从热乙醇中重结晶，收集所得结晶固体，干燥，用1H和13C NMR及质谱鉴定(m/e＝391)，7的产率为80％。实施例71，14-双(4，7，10-三苄基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基)-2，1 3-二氧代-3，12-二氮杂-6，9-二氧杂十四烷87和两当量的三苄基环胺烷按下述进行反应。100ml园底烧瓶装有回流冷凝器，往其中加入1.5g(3.4mmol)三苄基环胺烷6，0.661g(1.7mmol)7和0.39g(3.4mmol)于50ml CH2Cl2中的四甲基胍(TMG)。于55℃搅拌反应混合物6小时，然后于室温过夜。减压除去大部分DMF，用CH2Cl2/H2O处理后得到淡黄色稠油状产品，1H和13CNMR和质谱数据(m/e＝1114)和纯产品8一致，仅含残留量的DMF。实施例81，4-双(1，4，7，10-四氮杂环十二烷基)-2，13-二氧代-3，12-二氮杂-6，9-二氧杂十四烷9(a)在装有回流冷凝器和氮气导入管的100ml园底烧瓶中加入1.09g(0.98mmol)的8，30ml乙醇和1.133g甲酸铵。用氮气吹扫烧瓶15分钟，加入216mg 10％的Pd/C，将反应溶液回流过夜，用硅藻土垫过滤混合物，滤液浓缩成淡黄色油状物，1H NMR，13C NMR以及质谱数据(m/e＝573)和9一致，9的产率实质上是定量的。(b)100ml高压釜内装入9.2g(8.3mmol)8，50ml乙醇和3g 10％ Pd/C。于80℃用H2将反应釜加压至220psig 3小时，过滤混合物，滤液浓缩成淡黄色油状物，1H NMR，13C NMR和质谱数据和9一致，9的产率实质上是定量的。实施例91，14-双-(4，7，10-三(羧甲基-苄基酯)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基)-2，13-二氧代-3，12-二氮杂-6，9-二氧杂十四烷10往装有回流冷凝管的250ml园底烧瓶中加入1.84g(3.2mmol)9，100ml DMF，5.99g(25.7mmol)溴代乙酸苄酯和2.95g(25.7mmol)TMG。将反应混合物加热到55℃ 5小时。减压浓缩反应混合物至原来体积的1/2。用CH2Cl2/H2O处理反应后得到黄色油状物的产品10，带有残留的DMF。1H NMR，13C NMR和质谱数据(m/e＝1461)和10相符。实施例101，14-双-(4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基)-2，13-二氧代-3，12-二氮杂-6，9-二氧杂十四烷11在100ml高压釜中装有4.7g(3.2mmol)10，50ml 50％含水THF和1g 10％ Pd/C。于80℃用氢气将反应釜加压至220psig 3小时将混合物过滤，滤液浓缩成淡黄色玻璃状固体，1H NMR，13C NMR和质谱数据(m/e＝922)和11一致，11的产率实质上是定量的。实施例11〔1，14-双-(4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基)-2，13-二氧代-3，12-二氮杂-6，9-二氧杂十四烷〕Gd(III)螯合物12往烧瓶中加入3.44g(3.7mmol)11，200ml去离子水。于40℃加入3.01g(7.5mmol)乙酸镓，除去溶剂，产生4.65g白色固体12，元素分析(测定值)C38H62N10O16Ga2·4.75H2OC，34.71(34.99)；H，5.48(5.38)；N，10.65(10.77)；Ga，23.92(23.88)。实施例121，4，7，10-四氮杂环十二烷(环胺烷)将三苄基环胺烷(2.0g，4.5mmo1)、乙醇(50ml)和10％Pd/C(1.0g)加入到100ml高压釜中，于80℃用氢气加压至100psig 3小时。过滤混合物除去催化剂，浓缩滤液得到纯的13，产率实质上是定量的。13CNMR(D2O)δ46.30。实施例131，4，7-三(羧甲基-叔丁基酯)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷14往35g环胺烷(0.20mol)和50g乙酸钠(0.61mol)溶于600ml二甲基乙酰胺(DMA)中的混合物中加入溴代乙酸叔丁基酯(118.9g，0.61mol)溶于150ml DMA中的溶液。于室温搅拌混合物19天后过滤收集沉淀的产品，浓缩滤液得到第二批产品，合并两批产品并溶于氯仿中，并用水洗涤，减压除去氯仿。往黄色油状物中加入乙酸乙酯得到白色固体，过滤收集并用乙醚洗涤，得到67.4g 14(56％)。14·HBr的13CNMR(CDCl3)δ28.08，28.11，47.41，49.11，51.25，58.06，80.97，81.57，169.52，170.40。实施例141，4，7-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷15往约400ml三氟乙酸/CHCl3(1∶1)中加入0.034mol 14，于室温搅拌1小时后减压除去溶剂，重复3次此过程，得到黄色油状物，将其和甲醇(15ml)混合并用丙酮稀释至1升。过滤收集沉淀的白色固体，真空干燥得到11.75g(99％)的15。13C NMR(D2O)δ43.00，48.48，49.67，52.32，53.94，56.92，170.77，175.35。实施例151，4，7-三(羧甲基)-10-(2-羟丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷16
往194.0g(0.56mol)15溶于450ml水中的溶液中加入足量的NaOH，将pH调至12.0-12.5(加入时温度维持在30℃以下)，往上述碱性溶液中加入环氧丙烷(65g，1.12mol)，室温放置6小时后，减压除去过量的环氧丙烷和溶剂。产品用少量甲醇沉淀得到16。产率为96％。实施例16〔1，4，7-三(羧甲基)-10-(2-羟丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷〕钆17往20.22g(0.05mol)16溶于100ml水的溶液中加入9.54g(0.0263mol)Gd2O3。于95℃搅拌悬浮液20小时，真空除去溶剂，从甲醇/丙酮中重结晶得到17，为白色固体，产率56％。实施例17〔1，4，7-三(羧甲基)-10-(10-(3，5-二羧基苯基)-癸烷基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷〕18在带有回流冷凝器的园底烧瓶中装入0.2mol三苄基环胺烷，0.2mol10-(3，5-二羧基苯基)-1-溴代癸烷，1升DMF和0.2mol四甲基胍(TMG)。于60-65℃搅拌反应混合物约12-16小时，减压除掉大部分DMF，用CH2Cl2/H2O处理后得到烷基化的三苄基环胺烷中间体。
烷基化的三苄基环胺烷中间体按如下方法脱苄基在100ml高压釜中装入约100mmol反应物，50ml乙醇和3g 10％ Pd/C。于80℃用氢气加压至100-200psig 3小时，过滤混合物除去催化剂，蒸发滤液得1-〔10-(3，5-二羧基苯基)癸烷基〕1，4，7，10-四氮杂环十二烷。
往1-〔10-(3，5-二羧基苯基)癸烷基〕1，4，7，10-四氮杂环十二烷(0.16mol溶于500ml水)中加入氯代乙酸钠水溶液(0.71mol氯代乙酸钠溶于68ml水中)。将溶液于80℃搅拌过夜，同时维持pH9-10，冷至室温后溶液的pH值用HCl水溶液调至2.5，过滤收集所得沉淀，用丙酮洗涤，真空干燥得18。实施例18〔1，4，7-三(羧甲基)-10-(2-(1，3，4-三羟基丁基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷〕19在装有回流冷凝器的园底烧瓶中加入1升乙腈，0.2mol三苄基环胺烷和0.2mol 1，4-二羟基-2-丁烯氧化物，于60-65℃搅拌反应混合物12-16小时，减压除去大部分乙腈，用CH2Cl2/H2O处理得到三羟基丁基三苄基环胺烷中间体。
三羟基丁基三苄基环胺烷中间体按如下方法脱苄基在100ml高压釜中装入约10mmol反应物，50ml乙醇和3g 10％ Pd/C。于80℃用氢气加压反应器至100-200psig 3小时，过滤混合物除去催化剂，蒸发滤液得到1-(2-(1，3，4-三羟基丁基))1，4，7，10-四氮杂环十二烷。
往1-(2-(1，3，4-三羟基丁基))1，4，7，10-四氮杂环十二烷(0.16mol溶于500ml水中)的水溶液中加入氯代乙酸钠水溶液(0.71mol氯代乙酸钠溶于68ml水中)。于80℃搅拌过夜，同时维持pH9-10，冷至室温后用盐酸水溶液调节pH到2.5，过滤收集所得沉淀，用丙酮洗涤，真空干燥得19。实施例191-苄基-1，4，7，10-四氮杂-2，9-二氧代环十二烷20在装有顶部搅拌器，回流冷凝器和温度计的2升三颈园底烧瓶中加入375ml二甲基甲酰胺(DMF)和50g K2CO3，将混合物加热至50℃。将用DMF稀释至125ml的亚乙基二胺(0.2mol)和用DMF稀释至125ml的实施例3得到的4在2小时内加入到温热的碳酸钾/DMF悬浮液中。将所得悬浮液加热6小时，减压蒸馏除去约1/2DMF，往溶液中加入300ml去离子水，随后加300ml CH2Cl2。将物料转移到2升的分液漏斗中，分离有机层。水层用100ml CH2Cl2洗涤。合并有机层并用2×150ml去离子水洗涤。减压浓缩有机层，用乙酸乙酯沉淀产品20，过滤收集用新鲜的乙酸乙酯洗涤。实施例20N-苄基环胺烷21在装有回流冷凝器、顶部搅拌器及氮气导入管的1升三颈园底烧瓶中，加入10.0g(0.021mol)20和72ml THF。将混合物在氮气氛围下搅拌，冷至5-10℃后，往该悬浮液中加176ml 1.0M BH3·THF。于氮气氛围下回流所得溶液12小时，反应过程中形成白色固体。混合物冷至25℃之后，用64ml H2O(3.55mol)小心骤冷残留的BH3，减压除去236mlTHF后，往溶液中小心加入25ml 12M(0.3mol)HCl。混浊的酸性混合物回流3小时后得到澄清无色溶液，将溶液冷至室温，用25ml 50％NaOH水溶液将pH调到约14，产品用120mlCH2Cl2萃取，分离水相，并用另外85ml CH2Cl2洗涤，合并有机相，用2×50ml H2O洗涤，减压除去大部分CH2Cl2，得到21。
权利要求
1.式I的三苄基环胺烷
(其中R是氢或任选地被羟基、烷氧基或芳基取代的C1-12烷基，或者R是含有被N，S，O或P间隔的C2-25亚烷基链的两亲性芳烷基，或者是连接第二个三苄基环胺烷基的桥，其条件是R不是苄基；X是CHR1、或者当R是氢时，两个X基团各表示CO基团；R1是氢，任选地被羟基、烷氧基或羧基取代的C1-6烷基，或者是烷基部分有1-6个碳原子，芳基部分任选地被烷基、烷氧基、羟基或异硫氰酸酯基取代的芳烷基)。
2.权利要求1的化合物，其中R是两亲基团L-Ar(-AH)n，其中每个L是C2-25亚烷基接头，其中至少一个CH2被X1或基团X1(CH2CH2X1)u(其中u是正整数)取代，并且其中L可以任选地被可代谢的基团M间隔，其条件是邻近环胺烷环的L的末端是CH2，邻近Ar的L的末端是X1或CH2，后者邻近一个CH2或被一个CH2将其与基团X1隔开；每个Ar是任选地被另一芳环取代的芳环，或者是稠合到另一芳环上的芳环；每个AH是质子酸基或其盐；每个X1是O、S、NR2或PR2每个R2是氢、烷基或芳基；以及n是正整数。
3.权利要求1的化合物，其中所有的X基团都是CH2。
4.制备如权利要求1所述式I化合物的方法，该方法包括至少下述步骤之一(a)使式II的二胺PhCH2NHCHR1CHR1NHCH2Ph (II)(其中R1和Ph定义如权利要求1)和式III的二胺反应YN(CH2Ph)CHR1CHR1NHY (III)其中Y是CH2COLv或COCH2Lv，Lv是离去基，得到式IV或V化合物
(b)使式VI的三胺Z1NHCHR1CHR1N(Z2)CHR1CHR1NHZ3(VI)和式VII的单胺反应Z4N(CHR1COLv)2(VII)得到式VIII化合物
(其中R1定义如权利要求1，Z1、Z2、Z3和Z4之一是氢原子，其余是苄基)；(c)还原式IV、V或VIII化合物，得到式IX化合物
其中R1和Ph定义如权利要求1；(d)使式IX化合物和式X化合物反应Lv-R1(X)(其中Lv是离去基并且R1是除了氢以外的如权利要求1定义的基团R，或者Lv-R1是能够被胺氮原子亲核取代的环状或不饱和化合物，以得到除氢以外的N-连接的R基团)；(e)使式XI的单胺LvCHR1CHR1NR2CHR1CHR1Lv(XI)(其中R2是如权利要求1中定义的R基团或是氮原子保护基)，和式VI的三胺反应，如果需要，将所得到的三苄基环胺烷中的R2取代基脱除。
5.制备DO3A或DO3A类似物螯合剂的方法，所述方法包括以下步骤(1)(a)使式XII的二胺Z1NHCHR1CHR1NH2(XII)和式XIII的二胺反应YNZ2CHR1CHR1NHY (XIII)(其中R1和Y定义如权利要求4，Z1和Z2之一是氢，另一个是苄基)；或者(b)使式XIV的三胺Z1NHCHR1CHR1NZ2CHR1CHR1NH2(XIV)和式XV或XVI的单胺反应Z3N(CH2COLv)2(XV)Z3N(CHR1CHR1Lv)2(XVI)(其中R1和Lv定义如权利要求4，Z1、Z2和Z3之一是苄基，另两个是氢原子)；(c)当需要时还原得到的环二酮，得到N-苄基环胺烷；(2)使N-苄基环胺烷反应，未取代的环氮原子上导入酸性基团；(3)将N-酸取代的产品脱苄基；及(4)假如需要，将脱苄基产品进行N-烷基化反应。
6.权利要求5的方法，其中在步骤(4)中脱苄基产物被N-烷基化，导入羟烷基基团。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)的三苄基环胺烷化合物(其中R是氢,任选地被羟基、烷氧基或芳基取代的C
文档编号C07D257/02GK1183775SQ96193738
公开日1998年6月3日 申请日期1996年3月1日 优先权日1995年3月10日
发明者L·舒尔泽, A·R·布尔斯 申请人:尼科梅德成像有限公司