由(2s)－4－吡啶甲基－2－哌嗪－叔丁基甲酰胺制备hiv蛋白酶抑制剂的方法

专利名称：由(2s)－4－吡啶甲基－2－哌嗪－叔丁基甲酰胺制备hiv蛋白酶抑制剂的方法
背景技术：
本发明与Merck 18996，U.S.S.N.08/059,038，申请日为1993年5月7日和Merck 19045，19046IA，MRL 94/005，19182，MRL94/143，19114和19115相关。
本发明涉及一种新的中间体并且涉及可抑制人免疫缺陷病毒(HIV)编码的蛋白酶的化合物的合成方法，特别是涉及某些低聚肽类似物，例如如下列实施例中所述的化合物J。这些化合物对于预防HIV感染、治疗HIV感染以及治疗获得性免疫缺陷综合症(AIDS)具有有益的价值。这些化合物还可用于抑制肾素和蛋白酶。
本发明涉及一种由4-吡啶甲基哌嗪甲酰胺1经两步法制备HIV蛋白酶抑制剂J的方法。所述哌嗪1与环氧化物2稠合，得到偶合产物3。脱除3中的丙酮化合物保护基可直接得到HIV-1蛋白酶抑制剂J。
被称为人免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒是综合性疾病的病因学试剂，所述综合性疾病包括进行性免疫系统破坏(获得性免疫缺陷综合症；AIDS)和中枢和外周神经系统变性。此类病毒已公知的有LAV、HTLV-III或ARV。逆转录病毒复制的共同特点是前体聚合蛋白的后翻译过程较庞大，它是通过编码的蛋白酶生成病毒装配和运作所需的成熟的病毒蛋白。抑制这一过程则可以阻止通常传染性病毒的生成。例如，Kohl，N.E.等人于Proc.Nat’l Acad.Sci.，85，4686(1988)中指出，将HIV编码的蛋白酶基因灭活，结果会产生不成熟的、不具传染性的病毒颗粒。这些结果表明，HIV蛋白酶的抑制作用预示了一种治疗AIDS和预防或治疗HIV感染的可行方法。
HIV的核苷酸序列表明在一个开放的可读架构中存在有pol基因[Ratner，L.等人，Nature，313,277(1985)]。氨基酸序列的同源性为pol序列编码反转录酶、核酸内切酶和HIV蛋白酶提供了证据[Toh，H.等人，EMBOJ，4，1267(1985)；Power，M.D.等人，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.等人，Natuer，329,351(1987)]。可由所述新的中间体并且用本发明方法制得的包括某些低聚肽类似物的所述最终产物化合物是HIV蛋白酶抑制剂，它们公开于
公开日为1993年5月12日的EPO541,168中。例如，参见本文所述化合物J。
已知，化合物J以及有关化合物的合成是经过12-步反应完成的，此方法公开于EPO 541,168中。在现有技术方法中，所述HIV蛋白酶抑制剂J是通过下述方法制备的，即将所述环氧化物中间体2与Boc-保护的哌嗪甲酰胺4偶合，得到所述Boc-保护的偶合的中间体5，然后将5脱保护，得到倒数第二种化合物6，将其进行吡啶甲基化，得到J。此方法的缺点在于需要3步化学反应才可将所述环氧化物2转变成J。这样，在脱保护后，需要一独立的吡啶甲基化步骤以进行转化成J的反应。由于在偶合前，必须将所述哌嗪甲酰胺的更具活性的4-位进行保护，对于手性2-哌嗪-叔丁基甲酰胺来讲，最有效的保护方法将是在此时同时引入3-吡啶甲基基团。但是，令人意想不到的是，由于哌嗪1含有能够攻击所述环氧化物2的三个碱性胺官能基团，因此哌嗪1与环氧化物2之间的反应将是高效的。而且，由于所述Boc-保护的哌嗪4仅含有一个碱性胺功能基，这样，可以预期到的是，2和4之间的偶合反应将是直接的。
本发明方法省去了一个步骤，优点在于简化了已经很复杂的化合物J的合成过程。本发明方法较短并且高效。发明简述本发明提供了另外一种省去了多余合成步骤并且可获得较高产率的合聚合成方法。所述产物化合物J可用作HIV蛋白酶、肾素和其他蛋白酶的抑制剂。发明详述本发明提供了一种合成下述结构式化合物的方法
所述方法包括下列步骤(a)在约25℃至约150℃温度范围内，将一当量下式化合物
与约一当量的下式化合物
的混合物加热至少一小时，所述混合物可任意地含有适宜溶剂；
(b)用酸处理进行脱保护，和(c)中和所述酸，得到所需化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种合成下列结构化合物的方法
所述方法包括下列步骤(a)在约65℃至约85℃温度范围内，将一当量下式化合物
与约一当量的下式化合物
的混合物加热至少一小时，所述混合物可任意地含有作为溶剂的甲醇或异丙醇或其混合物；(b)将所述混合物冷却至约0℃；(c)用HCl气进行脱保护；和(d)用NaOH中和，得到所需化合物。
本发明还涉及下式化合物
所述偶合反应可以在没有或者在各种溶剂中通过加热所述哌嗪1和所述环氧化物2进行。所述偶合反应可以在25℃-150℃，优选50℃-120℃，最优选65℃-85℃温度范围内进行。此步骤中所需溶剂包括酯例如乙酸乙酯、乙酸异丙基酯、乙酸正丁基酯；乙腈；醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇和异丙醇；烃例如环己烷和甲苯；醚例如THF和DME；以及甲酰胺例如DMF。优选的溶剂是醇，最优选是甲醇和异丙醇。
中间体3经脱保护形成J的反应可用常规方法进行，即在醇溶剂中用强酸例如HCl气处理或者用HCl水溶液处理，最优选的方法是用HCl气处理。
本发明所述产物可用于抑制HIV蛋白酶、预防或治疗人免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染以及治疗继发性病理性疾病例如AIDS。所述治疗AIDS或者预防或治疗HIV引起的感染包括，但不仅限于，治疗各种各样的HIV引起的感染疾病AIDS、ARC(与AIDS有关的综合症)，有症状和无症状、以及显现或潜伏性与HIV有关的疾病。例如，用本发明所述方法和中间体制备的最终产物化合物可用于在怀疑曾与HIV接触后HIV感染，例如输血、器官移植、体液交换、叮咬、意外针刺或在外科手术期间病人血液外露。
所述最终产物HIV蛋白酶抑制剂还可用于抗病毒化合物的制备和进行筛选试验。例如，最终产物化合物可用于分离酶突变体，这是筛选更有效抗病毒化合物的有效方法。此外，例如通过竞争抑制，此类化合物还可用于建立或者确定其他抗病毒化合物与HIV蛋白酶的结合位点。这样，用本发明所述方法和中间体制备的最终产物化合物是可为此目的而销售的具有商业价值的产物。
最终产物HIV蛋白酶抑制剂化合物J是具有下述结构的化合物或其可药用的盐或水合物
化合物J的命名为N-(2(R)-羟基-2，3-二氢化茚-1(S)-基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N’-(叔丁基甲酰氨基)-哌嗪基))戊酰胺；[1S-[1α[αS*，γR*，δ(R*)]，2α]]-N-(2，3-二氢-2-羟基-1H-茚-1-基)-2-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-γ-羟基-α-(苯甲基)-4-(3-吡啶基甲基)-2-哌嗪戊酰胺；或N-(1(S)-2，3-二氢-2(R)-羟基-1H-茚基)-4(S)-羟基-2(R)-苯甲基-5-[4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-叔丁基氨基甲酰基)哌嗪基]戊酰胺。
可用本发明方法制备的HIV蛋白酶抑制剂化合物公开于EPO541,164。所述HIV蛋白酶抑制剂可以药物组合物的形式施用给需要此种治疗的患者，所述药物组合物含有药物载体和治疗有效量的所述化合物或其可药用的盐。EPO 541,164中公开了适宜的药物制剂、用药方式、所述化合物的盐和剂量。
本发明所述化合物可以含有不对称中心并且可以外消旋物、外消旋混合物和单一的非对映体或对映体形式存在，其中所有异构体形式均包括在本发明范围内。
在任一结构中，当任何可变化基团(例如芳基)存在多余一种的情况时，每一种情况下的定义均独立于其他各种情况下的定义。另外，只有当取代基和/或可变化基团的组合可导致稳定的化合物时，此种组合才是容许的。
利用本发明方法的有代表性试验方法如下文所述。这些方法仅用于举例说明，而对本发明新方法不起限定作用。
实施例1哌嗪-2-叔丁基甲酰胺8
2-哌嗪羧酸(7) 3.35kg(27mol)草酰氯3.46kg(27.2mol)叔丁基胺(KF＝460μg/ml) 9.36L(89mol)EtOAc(KF＝56μg/ml)27LDMF120ml1-丙醇 30L于氮气氛下，在装有机械搅拌器的72L三口瓶中，将羧酸7悬浮于27LEtOAc和120ml DMF，并将悬浮液冷至2℃。加入草酰氯，维持温度在5-8℃之间。
加料过程于5小时内完成。在加料放热过程中，有CO和CO2放出。溶液中仍存在所生成的大量的HCl。所生成的沉淀可能是所述哌嗪酰氯的HCl盐。通过用叔丁基胺使无水样品的反应骤停对所述酰氯的形成进行检测。反应完成时，仍有＜0.7％的酸7。
对形成所述酰氯的反应完成情况进行检测是十分重要的，因为若反应未完成，结果会导致形成双-叔丁基草酰胺杂质。
反应可以用HPLC进行检测25cm Dupont Zorbax RXC8柱，流速为1ml/min并于250nm下进行检测；线性梯度由98％0.1％H3PO4水溶液和2％CH3CN至50％H3PO4水溶液和2％CH3CN，30分钟。保留时间酸7＝10.7分钟，酰胺8＝28.1分钟。
将所述反应混合物于5℃下老化1小时。将所得浆状液冷至0℃，以使内温低于20℃的速度加入叔丁基胺。
加料过程需要6小时，其间反应剧烈放热。由反应中以松散的白色固体形式蒸出少量所生成的叔丁基胺盐酸盐。
将混合物于18℃下再老化30分钟，过滤除去沉淀出的铵盐，滤饼用12L EtOAc洗涤。合并的有机相用6L 3％NaHCO3和2×2L饱和NaCl水溶液洗涤。有机相用200g Darco G60碳处理并经Solka Flok过滤，滤饼用4LEtOAc洗涤。
用碳充分处理可除去所述产物的一些紫色。
于10毫巴下，将8的EtOAc溶液浓缩至原体积的25％。加入30L 1-丙醇并进行蒸馏，直至最终体积达到20L。
此时，EtOAc低于1H NMR检测的限定值(＜1％)。此溶液的内温变化＜30℃。将3的1-丙醇/EtOAc溶液于常压下回流7天。
将等分试样蒸发，得到棕色固体，m.p.87-88℃。13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)161.8，146.8，145.0，143.8，142.1，51.0，28.5.
实施例2外消旋-2-叔丁基-甲酰胺-哌嗪9
原料哌嗪-2-叔丁基甲酰胺82.4kg(13.4mol)的1-丙醇溶液12L，20％Pd(OH)2/C 16wt.％水144g将哌嗪-2-叔丁基甲酰胺8/1-丙醇溶液置于5加仑高压釜中，加入催化剂并将混合物于40psi(3atm)H2、65℃下进行氢化。
24小时后，反应消耗掉理论量的氢并且GC显示8＜1％。将混合物冷却，用N2冲洗并经Solka Floc滤除催化剂。催化剂用2L温热1-丙醇洗涤。
发现，在洗涤滤饼过程中用温热1-丙醇进行洗涤可改善过滤的状况并降低滤饼中产物的损耗。
所述反应用GC进行监测30m Megabore柱，以10℃/min由100℃至160℃，持续5分钟，然后以10℃/min至250℃，保留时间8＝7.0分钟，9＝9.4分钟。所述反应也可以用TLC进行监测，用EtOAc/MeOH(50∶50)作溶剂并用茚三酮作展开剂。
将等分试样蒸发，酰胺化和氢化反应的总产率为88％并且9的浓度为133g/L。
将等分试样蒸发，得到白色固体状9，m.p.150-151℃；13C NMR(75MHz，D2O，ppm)173.5，59.8，52.0，48.7，45.0，44.8，28.7。
实施例3(S)-2-叔丁基-甲酰胺-哌嗪双(S)-樟脑磺酸盐(S)-10
原料外消旋-2-叔丁基-甲酰胺-哌嗪9 4.10kg(22.12mol)于的1-丙醇溶液 25.5kg溶剂中(S)-(+)-10-樟脑磺酸10.0kg(43.2mol)1-丙醇 12L乙腈 39L水 2.4L将胺9的1-丙醇溶液加入到连接有分批浓缩器的100L烧瓶中，于10毫巴并且温度＜25℃下，将溶液浓缩至体积约为12L。
此时，溶液中沉淀出产物，但是当将混合物加热至50℃时，产物又溶于溶液中。
对均相等分试样进行分析表明，9的浓度为341g/L，所述浓度用HPLC测定25cm Dupont Zorbax RXC8柱，流速为1.5ml并于210nm下进行检测，恒溶剂组成的(98/2)CH3CN/0.1％H3PO4水溶液。9的保留时间2.5分钟。
加入乙腈(39L)和水(2.4L)，得到一澄清的浅褐色溶液。
经KF滴定测定水的含量并用1H NMR积分法测定CH3CN/1-丙醇的比，表明CH3CN/1-丙醇/H2O的比为26/8/1.6。溶液浓度为72.2g/L。
于20℃下30分钟内，分4份加入(S)-10-樟脑磺酸，加入CSA后将温度升至40℃。几分钟后，形成一粘稠的白色沉淀。将白色浆状物加热至76℃，使所有固体溶解，然后于8小时内令所述浅褐色溶液冷却至21℃。
于62℃下令产物沉淀，不经老化于21℃下将产物过滤，滤饼用5LCH3CN/1-丙醇/H2O 26/8/1.6溶剂混合物洗涤。将其于真空烘箱中35℃下用N2进行干燥，得到5.6kg(39％)10，为白色结晶状固体，m.p.288-290℃(分解)，[α]D25＝18.9°(c＝0.37，H2O)。13C NMR(75MHz，D2O，ppm)222.0，164.0，59.3，54.9，53.3，49.0，48.1，43.6，43.5，43.1，40.6，40.4，28.5，27.2，25.4，19.9，19.8。
根据下列所述手性HPLC分析测定原料的ee为95％将10的等分试样(33mg)悬浮于4ml EtOH和1ml Et3N中。加入Boc2O(11mg)并令反应混合物老化1小时。真空下完全除去溶剂，残余物溶于约1ml EtOAc中并用EtOAc作洗脱剂，经装有SiO2的Pasteur吸移管进行过滤。以约1mg/ml的比例将蒸发的产物流份再溶于己烷中，于Daicel Chiracell AS柱上进行对映体分离，使用己烷/IPA(97∶3)溶剂系统，流速为1ml/min并于228nm下进行检测。保留时间S对映体＝7.4分钟，R＝9.7分钟。
实施例4(S)-4-(3-吡啶甲基)-2-叔丁基甲酰胺哌嗪(1)的合成
2(S)-叔丁基甲酰胺哌嗪双7.15g(11mmol)(+)CSA盐(10)3-吡啶甲醛 1.04ml(11mmol)异丙醇钛(IV) 4ml(13.7mmol)氰基硼氢化钠 0.47g(7.5mmol)将2(S)-叔丁基甲酰胺哌嗪双(+)-CSA盐于30ml 1-丙醇中的浆状物用25％NaOH溶液洗涤两次并用饱和硫酸钠水溶液洗涤两次。将均匀的1-丙醇相减压浓缩，得到1.30g(94％)白色固体状2(S)-叔丁基甲酰胺哌嗪。将2(S)-叔丁基甲酰胺哌嗪粗产物悬浮于20ml甲苯中并加入所述醛，随后加入异丙醇钛(IV)。反应变为黑色，于20℃下搅拌2小时后，加入氰基硼氢化钠。搅拌18小时后，加入50ml EtOH，滤除沉淀并用EtOAc洗涤。将合并的有机相蒸发，得到一黄色油状物(2.3g)，将其于SiO2上进行色谱分离(EtOAc/MeOH 50/50)，将含有产物的流份蒸发，得到1.20g 2(S)-叔丁基甲酰胺-4-(3-吡啶甲基)-哌嗪(40％)。
实施例5N-[2(R)-羟基-2，3-二氢-1(S)-茚基]-5-[(2(S)-叔丁基氨基羰基)-4-(3-吡啶甲基)哌嗪子基]-4(S)-羟基-2(R)-苯甲基-戊酰胺一水合物(J·H2O)
(2S)-4-(3-吡啶甲基)-2-叔丁基 7.9g(28.5mmol)甲酰胺哌嗪(1)[3aS-[3[2S*，3(R*)]，3a α，8a α]]-3， 10.0g(26.5mmol)3a，8，8a-四氢-2，2-二甲基3-[3-(2-环氧乙烷基)-1-氧代-2-(苯甲基)丙基]-2H-茚并[1，2，d]-噁唑(2)叔戊醇 88ml(2-甲基-2-丁醇)将1(7.9g，28.5mmol)和所述环氧化物2(10g，26.5mmol)于异丙醇(88ml)中的混合物加热至回流温度82℃并持续72小时，使3形成完全。
将3的溶液冷至0℃并用无水HCl气处理，混合物于0-5℃之间老化3小时。通过缓慢地加入50％NaOH将混合物的pH调至12使水解反应骤停，同时保持温度低于25℃。
然后将混合物于乙酸异丙基酯(200ml)和水(50ml)之间配分，将混合物进行搅拌并分层，水相用乙酸异丙基酯(50ml)再萃取。
将J的乙酸异丙基酯溶液浓缩至约100g/L，加入水，使热乙酸异丙基酯溶液饱和。将混合物接种并冷却，由环氧化物2得到J(15.1g，90％)。
实施例6将茚氧化物转变成顺-1-氨基-2，3-二氢-2-茚醇原料Mol.Wt.g或ml mmol茚氧化物1321ml 8.33乙腈41 10ml244水 18 2.15ml 119.4浓H2SO498 0.92ml 16.65N KOH 57 3.0ml 15Dowex 50×4(H+) 1.9meq/ml 15ml湿树脂 28.5meq甲醇17 50ml50向溶于10mL乙腈中的1ml茚氧化物(8.33mmol)中加入0.15ml水(8.33mmol)，将混合物于冰浴中冷却至0-5℃。滴加浓硫酸，同时保持物料温度低于10℃。当所有酸加完后，将温度升至20-25℃，将澄清溶液老化30分钟。
向此混合物中加入2ml水并将溶液加热30分钟。当甲基噁唑啉全部转化为顺-氨基-2，3-二氢茚醇后，将反应混合物冷却至室温。
加入5N KOH(3ml，15mmol)溶液，相对于硫酸其为理论值的90％。用石蕊检测发现溶液中仍存有酸。如果pH升至大于2，则会发生再酰化作用，氨基-2，3-二氢茚醇的产率将会降低。滤除白色固体(K2SO4)。
搅拌下加入Dowex树脂15ml(用乙腈润湿)，将搅拌下的树脂老化15分钟并取样用于LC分析(稀释×50)。当氨基-2，3-二氢茚醇的LC峰消失时，过滤收集树脂，用乙腈洗涤，然后用甲醇洗涤。
将湿树脂用50ml 1N NH3的甲醇溶液处理并将浆状物于室温下搅拌30分钟。
过滤再次收集树脂并用甲醇/NH3保护。再加入1N NH3/MeOH(20ml)并将树脂再次制成浆状物。除去树脂，将氨基-2，3-二氢茚醇的甲醇/NH3溶液合并并浓缩除去NH3。将最终的MeOH溶液进行分析得到1.0g(产率81％)易于用酒石酸拆分试剂的顺-1-氨基-2，3-二氢-2-茚醇。
实施例7外消旋茚氧化物的制备将茚(95％，122ml)溶于甲醇(812ml)和乙腈(348ml)，然后过滤。滤液用0.05M磷酸二氢钠(116ml)稀释，然后用1M氢氧化钠水溶液调至pH10.5。将过氧化氢水溶液(35％，105ml)用水(53ml)稀释，并于3小时内加入，同时保持温度在25℃并用1M氢氧化钠水溶液(共120ml)将pH保持在10.5。
6小时后，加入1M焦亚硫酸氢钠水溶液(26ml)，同时通过加入1MNaOH水溶液(39ml)使pH大于8.3。加入水(700ml)并将混合物用二氯甲烷(580ml和300ml)萃取，将合并的含有茚氧化物(117g)的有机萃取液蒸发至体积为600ml。
实施例8(1S，2R)-茚氧化物的制备按照D.J.O’Donnell等人于J.Organic Chemistry，43，4540(1978)(在此作为本文参考文献)中所述方法制得产物，(1S，2R)-茚氧化物。
实施例9顺-1-氨基-2.3-二氢-2-茚醇的制备将用二氯甲烷稀释至总体积为600ml的茚氧化物(117g)用乙腈(600ml)稀释并冷却至-20℃。然后加入甲磺酸(114ml)，将混合物温热至25℃并老化2小时。加入水(600ml)并将混合物于45℃下加热5小时。分出有机相，水相于回流下进一步加热4小时，浓度约为200g/L。用50％氢氧化钠水溶液将溶液的pH调至12.5，然后冷至5℃并过滤，真空干燥，得到顺1-氨基-2，3-二氢-2-茚醇。
实施例101S-氨基-2，3-二氢-2R-茚醇的制备将(1，S，2R)-茚氧化物(85％ee)(250g，0.185mol)溶于氯代苯(300ml)和庚烷(1200ml)中并以使温度低于约-10℃的速度缓慢地加入到甲磺酸(250ml，0.375mol)的乙腈(1250ml)溶液中。将反应混合物温热至22℃并老化1.0小时。向混合物中加入水并蒸馏浓缩，直至内温达到100℃。将反应混合物于100℃下加热2-3小时，然后冷却至室温。加入氯代苯(1000ml)，搅拌混合物，分出有机相。仍含有1S-氨基，2，3-二氢-2R-茚醇(85％ee，165g，60％)的水相用50％氢氧化钠水溶液调至pH12，过滤收集产物并于40℃下真空干燥，得到1S-氨基，2，3-二氢-2R-茚醇(85％ee，160g)。
实施例111S-氨基-2，3-二氢-2R-茚醇的制备将(1S，2R)-茚氧化物(85％ee)(250g，0.185mol)溶于氯代苯(300ml)和庚烷(1200ml)中并以使温度低于约-10℃的速度缓慢地加入到发烟硫酸(21％SO3，184ml)的乙腈(1250ml)溶液中。将反应混合物温热至22℃并老化1.0小时。向混合物中加入水并蒸馏浓缩，直至内温达到100℃。将反应混合物于100℃下加热2-3小时，然后冷却至室温。加入氯代苯(1000ml)，搅拌混合物，分出有机相。仍含有1S-氨基，2，3-二氢-2R-茚醇(85％ee，205g，74％)的水相用等体积的乙腈稀释，用50％氢氧化钠水溶液调至pH 12.5并分出有机相，残余的水相再用乙腈萃取。将合并的乙腈萃取液真空浓缩，得到1S-氨基，2，3-二氢-2R-茚醇(85％ee，205g)。
另外，仍含有1S-氨基-2R-2，3-二氢化茚醇(85％ee，205g，74％)的水相用等体积的丁醇稀释并用50％氢氧化钠水溶液将pH调至12.5，分出有机相。有机相用氯代苯洗涤，加入L-酒石酸并蒸馏除去水，结晶出所述氨基-2，3-二氢茚醇的酒石酸盐实施例12苄腈的应用于25℃下将茚氧化物(5g)溶于苄腈(50ml)中并加入硫酸(98％，2.25ml)。混合物用5M氢氧化钠水溶液(50ml)稀释并用二氯甲烷萃取。将有机萃取液真空浓缩，得到5.03g噁唑啉。
实施例13顺-1-氨基-2，3-二氢-2-茚醇的拆分将顺-1-氨基-2，3-二氢-2-茚醇(100g)溶于甲醇(1500ml)中并加入L-酒石酸(110g)的甲醇(1500ml)溶液，将混合物加热至60℃并冷却至20℃，过滤并真空干燥，得到甲醇溶剂化物形式的1S-氨基，2，3-二氢-2R-茚醇L-酒石酸盐(88g)。
实施例141S-氨基-2，3-二氢-2R-茚醇的制备将1S-氨基，2，3-二氢-2R-茚醇L-酒石酸盐甲醇溶剂化物(88g)溶于水(180ml)并加热至55-60℃。通过过滤使溶液澄清并用50％氢氧化钠水溶液将pH调至12.5。于2小时内将混合物冷至0-5℃，然后于此温度下老化1小时，过滤，用冷水洗涤并于40℃下真空干燥，得到1S-氨基，2，3-二氢-2R-茚醇(100％ee，纯度为99％，37g)。
实施例15将2，3-二氢-1，2-茚醇转变成顺-1-氨基-2，3-二氢-2-茚醇
原料 Mol Wt g或mlmmol2，3-二氢-1，2-茚二醇 150300mg2乙腈 41 2.5ml47.3水 18 0.04ml 2硫酸 98 0.22ml 45N KOH 57 1.6ml8.0Dowex 10ml50×4(H+)甲醇(1ml NH3)30ml于0-10℃下，向溶于含有0.04ml水的3mL乙腈中的300mg 2，3-二氢茚二醇中滴加体积为0.22ml的浓H2SO4。加完后，除去冰浴并将物料加热至室温。老化30分钟后，将澄清溶液取样用于Ic分析(稀释×500)。当所有的二醇被消耗掉后，溶液进一步用水处理并于蒸汽浴中回流加热，以水解所述噁唑啉。
当Ic分析表明水解已经完全时，加入1.6ml 5N KOH中和硫酸。由溶液中滤除硫酸钾。
对滤液中顺氨基-2，3-二氢化茚醇进行分析，并且含有196mg(理论值的66％，用未反应原料校准，其应为75％)。令溶液经过10mL Dowex50×4(H+)，对所用的柱子进行产品检测，所有的氨基-2，3-二氢茚醇已被吸附。树脂用甲醇洗涤后，产品用1M NH3(无水)溶液稀释。将氨水甲醇液浓缩，除去NH3，分析准备用于拆分试验的最终的氨基-2，3-二氢茚醇溶液。(175mg，或者当对未反应1，2-乙二醇未校准时，为理论值的59％)。
实施例162，3-二氢茚醇反应剂的制备按照S.M.Sutter等人于J.Am.Chem.Soc.，62，3473(1940)和D.R.Dalton等人于J.C.S.Chem.Commun.，591(1966)中所述方法制得化合物(±)-反-2-溴-1-2，3-二氢化茚醇。按照M.Imuta等人于J.Org.Chem.，43，4540(1978)中所述方法制得化合物(+)-反-2-溴-2，3-二氢-1-茚醇和顺-和反-2，3-二氢-1，2-茚二醇。
实施例17由反-2-溴-2，3-二氢-1-茚醇制备顺-1-氨基-2，3-二氢-2-茚醇将反-2-溴-2，3-二氢-1-茚醇(10g，46.9mmol，用100ml含0.8ml水的乙腈稀释)冷却至-5℃并加入浓硫酸(5.2ml)。将混合物老化1小时，然后加入5M氢氧化钾水溶液，调节pH至11。将反应混合物过滤，除去硫酸钾盐。用硫酸将含水的乙腈滤液调至pH低于2并加热至80-100℃，蒸馏除去乙腈，得到顺-1-氨基-2，3-二氢化茚醇的水溶液。将此溶液浓缩至体积为20ml，然后用氢氧化钾调至pH12.5。产物析晶，过滤并真空干燥，得到顺-1-氨基-2，3-二氢-2-茚醇(4.25g)。
实施例18由顺-(1S，2R)-2，3-二氢茚二醇制备顺-1S-氨基-2，3-二氢-2R-茚醇将顺-(1S，2R)-2，3-二氢茚二醇(1g)溶于乙腈(10ml)中，冷却至0℃并加入浓硫酸(1.0ml)。在温热至20℃条件下，将混合物老化40分钟，加入水(0.8ml)并将混合物回流加热。加入5M氢氧化钾水溶液(1.6ml)，将pH调至大于11并滤除所生成的固体(硫酸钾)，得到顺-1S-氨基-2，3-二氢-2R-茚醇的水溶液(0.79g，产率为66％)。
实施例19由反-2，3-二氢-1，2-茚二醇制备顺-1-氨基-2，3-二氢-2-茚醇将溶于乙腈(25ml)中的反-2，3-二氢-1，2-茚二醇冷至0℃并加入浓硫酸(1.1ml)。将混合物逐渐温热至20℃并老化3小时。加入水(2ml)，将混合物回流加热。加入浓氢氧化钠水溶液，将pH调至12。滤除生成的固体，得到顺-1-氨基-2，3-二氢-2-茚醇的含水乙腈溶液(1.02g，产率为63％)。
实施例20由顺-2，3-二氢-1，2-茚二醇制备顺-1-氨基-2，3-二氢-2-茚醇将顺-2，3-二氢-1，2-茚二醇(1.0g)溶于乙腈(20ml)，冷却至-40℃并加入发烟硫酸(21％SO3，0.8ml)。在逐渐温热至0℃条件下，将混合物老化1小时。加入水，将混合物加热至80℃1小时，得到顺-1-氨基-2，3-二氢-2-茚醇的水溶液。
实施例21酰胺14的制备
(-)-顺-1-氨基-2，3-二氢化茚-2-醇(11) 900g6.02mol(99.7百分重量比，面积为99.9％，＞99.5％ee)碳酸钠一水合物 760g6.13mol二乙氧基甲烷(DEM)56.3L3-苯基丙酰氯(13) 1.05kg 6.23mol甲磺酸(MSA) 18.6g 0.19mol2-甲氧基丙烯(95％，GC测得) 1.28L 13.3mol5％NaHCO3水溶液 10.8L水 26.2L于装有热电偶探头、机械搅拌器和氮气入口导管以及打泡器的100升四口反应器中，将由40L DEM中的(-)-顺-1-氨基-2，3-二氢化茚-2-醇(11,900g，6.02mol)和碳酸钠水溶液(760g，6.13mol，Na2CO3·H2O的6.4L水溶液)构成的浆状混合物加热至46-47℃并老化15分钟。将反应混合物加热至46-47℃并老化15分钟，以确保固体溶解。水相的pH为11.5。于47℃-59℃2小时内加入纯3-苯基丙酰氯13(1.05kg，6.23mol)，在加入13过程中，内温由47℃升至59℃。在加入酰氯过程中，由溶液中结晶出羟基酰胺12。加完后，将反应混合物于59℃下老化0.5小时，然后温热至72℃，以确保固体溶解。将温度升至72℃，使羟基酰胺溶解，从而可以得到适于HPLC试验的均相样品并且简化了分相过程。反应过程用HPLC分析进行监测60∶40乙腈/5.0mM分别是KH2PO4和K2HPO4，保留时间约为保留时间(分) 物质4.1羟基酰胺126.3顺-氨基-2，3-二氢化茚醇1112.5 生成的酯酰胺加完酰氯后，于72℃下老化0.5小时，反应混合物进行HPLC分析表明11的面积百分比为～0.6％，生成的酯酰胺的面积百分比为～0.2％和羟基酰胺的面积百分比为98.7％。在分离丙酮化合物14中，没能有效地除去羟基酰胺12。分出水相并将有机相用4.5L水洗涤两次。将洗涤过的有机相浓缩并经常压共沸蒸馏干燥。将最初体积～40L浓缩至27L。加入总共16L新制备的DEM并将物料于88℃-89℃下浓缩至40L。
于30℃下，将羟基酰胺12的无水DEM浆状物用1.28L 2-甲氧基丙烯处理，随后用18.6gMSA处理。在无2-甲氧基丙烯存在下加入MSA，结果会生成胺酯。在最终形成丙酮化合物时，在用碱处理过程中，此杂质将会转变成羟基酰胺12。将1.0ml样品用1.0ml水稀释，结果发现其pH为2.8-3.0。将所得混合物于39℃-40℃下老化3小时。所述生成丙酮化合物的过程用本实施例中上述相同条件下的HPLC分析进行监测。保留时间约为保留时间(分) 物质4.1羟基酰胺126.9亚甲基酮缩醇杂质9.0丙酮化合物1412.5酯酰胺副产物将混合物于38-40℃下进行老化，直至12＜0.4A％。典型的HPLC面积百分比的分布图如下羟基酰胺12的面积百分比为0.4％，丙酮化合物14的面积百分比为96.9％，酯酰胺副产物的面积百分比为0.2％，亚甲基酮缩醇杂质的面积百分比为1.1％。将反应混合物冷却至24℃并用10.8L 5％碳酸氢钠水溶液使反应骤停，分出水相并将有机相用10.8L水洗涤两次，水洗液的pH为7.6。如果pH过低，表明丙酮化合物基团可能又被水解成了羟基酰胺12。将水洗过的有机相(34.2L)于78℃-80℃下经常压蒸馏进行浓缩，最终达到体积为3.5L。将丙酮化合物浓缩液制成～525g/L，以便将分离过程中的损耗降低到最小水平。将14的热DEM溶液冷却至57℃，用0.5g 14进行接种并进一步冷却至0℃；老化0.5小时。于53℃-55℃之间，产物由溶液中开始结晶出。过滤分离产物并将湿滤饼用冷(0℃)DEM(300ml)洗涤，洗涤过的滤饼于30℃下真空(26″Hg)干燥，得到1.74kg丙酮化合物14(90％，HPLC面积百分比＞99.5％)。
实施例22由(11·酒石酸)盐制备丙酮化合物14(-)-顺-1-氨基-2，3-二氢化茚-2-醇酒石酸盐100g297mmol甲醇溶剂化物(44.3wt％游离碱11)碳酸钠一水合物63.76g514mmol二乙氧基甲烷(DEM) 2.83L3-苯基丙酰氯(13) 52.7g 312mol甲磺酸(MSA) 0.95g 9.86mmol2-甲氧基丙烯(95％，GC)63ml 658mmol5％NaHCO3水溶液 520ml水1.32L于装有热电偶探头、机械搅拌器和氮气入口导管以及打泡器的5.0L四口反应器中，将由2.0L(DEM)中的(-)11·酒石酸盐甲醇溶剂化物(100g，44.3g游离碱，297mmol)和碳酸钠水溶液(63.8g，514mmol，Na2CO3·H2O的316ml水溶液)构成的浆状混合物加热至50℃。反应混合物加热至60℃，未溶解所有固体。于50℃下30分钟内加入纯3-苯基丙酰氯13(52.7g，312mmol)并将混合物于50℃下老化15分钟。反应过程用HPLC分析进行监测6040乙腈/5.0mM分别为KH2PO4和K2HPO4，1.0ml/min。保留时间约为保留时间(分) 物质4.1羟基酰胺126.3顺-氨基-2，3-二氢化茚醇1112.5 酯酰胺副产物加完酰氯后，于50℃下老化15分钟，对浆状混合物进行HPLC分析表明，11的面积百分比为～0.1％。此时，将反应混合物加热至75℃。
将温度升至75℃，以使羟基酰胺12溶于DEM中并简化相分离。分出水相，有机相用水(250ml)洗涤两次。于水相中除去酒石酸钠。首先得到的水溶液的pH为8.98，两次水洗液的pH分别为9.1和8.1。将水洗过的有机相浓缩并经常压蒸馏干燥，收集到约1.0L馏出液，向蒸馏瓶中再加入750ml新制备的DEM，继续进行常压蒸馏，直至再次收集到350ml馏出液。溶液的KF为93mg/L。将干燥的DEM溶液冷却至30℃并用63ml 2-甲氧基丙烯处理，随后用0.95g MSA处理。将1.0ml样品用1.0ml水稀释，其pH为3.2。将反应混合物于35℃-42℃下老化2小时。所述生成丙酮化合物的过程用本实施例中上述相同条件下的HPLC分析进行监测。保留时间同上。将混合物于38-40℃下进行老化，直至12＜0.7A％。典型的HPLC面积百分比的分布图如下羟基酰胺的面积百分比为0.4％，丙酮化合物14的面积百分比为96.9％，酯酰胺副产物的面积百分比为0.2％，亚甲基酮缩醇杂质的面积百分比为1.1％。将反应混合物冷却至20℃，过滤除去浑浊物并用520ml 5％碳酸氢钠水溶液使反应骤停，分出水相并将有机相用500ml水洗涤，水洗液的pH为7.4。将水洗过的有机相(～2.0L)于78℃-80℃下经常压蒸馏进行浓缩，最终达到体积为1.0L。分离过程中，将丙酮化合物浓缩液保持在～525g/L，以便将分离过程中的损耗降低到最小水平。将14的热DEM溶液冷却至50-52℃，用100mg产物进行接种并进一步冷却至5℃，老化20分钟。于50℃时产物开始由溶液中结晶出。过滤分离产物并将湿滤饼用冷(0℃)DEM(2×40ml)洗涤，洗涤过的滤饼于30℃下真空(26″Hg)干燥，得到83.8g丙酮化合物14(87.9％，HPLC面积百分比＞99.5％)。
实施例23丙酮化合物14(乙酸异丙基酯溶剂)的制备(-)-顺-1-氨基-2，3-二氢80g 535mmol化茚-2-醇(11)(98.5wgt％)乙酸异丙基酯(IPAC) 1.2L水 560ml5N氢氧化钠 116ml580mmol3-苯基丙酰氯(13) 90.8g539mmol甲磺酸(MSA)1.1ml17.0mmol2-甲氧基丙烯(95％，GC) 119ml1.24mol5％NaHCO3水溶液 950ml水 400ml甲基环己烷 2.25L将于1.2L IPAC和560ml水中的(-)-顺-1-氨基-2，3-二氢化茚-2-醇11(80g，535mmol)的混合物用5(90.8g，539mmol)处理，同时于70-72℃下用5N氢氧化钠(116ml，580mmol)将pH保持在8.0-10.5之间。
反应过程用HPLC分析进行监测6040乙腈/5.0mM分别为KH2PO4和K2HPO4。保留时间约为保留时间(分) 物质4.1 羟基酰胺126.3 顺-氨基-2，3-二氢化茚醇1112.5 酯酰胺副产物反应完成时，分出水相并将有机相于72℃-73℃下用水(400ml)洗涤，水相的pH和水洗液的pH分别为8.1和7.9。湿的IPAC相经常压蒸馏干燥，加入总共3.0L IPAc，降低物料的KF至＜100mg/L，最终体积为～1.60L。将所得羟基酰胺12的IPAC浆状物用2-甲氧基丙烯(119ml，1.24mol)处理，随后于35℃-38℃下用MSA(1.1ml，3.2mol％)处理4.5小时。所述生成丙酮化合物的过程用上述实施例中所述相同条件下的HPLC分析进行监测。将混合物于38-40℃下进行老化，直至12的面积百分比≤0.4％。将反应物过滤除去浑浊沉淀并于15分钟内用冷碳酸氢钠溶液(950ml)使反应骤停。分出水相并将有机相用水(400ml)洗涤，将碳酸氢钠溶液冷至0℃-5℃。水相的PH和水洗液的pH分别为7.5和7.9。进行常压蒸馏，将溶剂由IPAC换成甲基环己烷。常压浓缩之前，最初的体积为1.65L。总共加入1.5L甲基环己烷，完成溶剂由IPAC换成甲基环烷基。在溶剂变换完后，产物的温度为101℃，物料的最终体积为～900ml。将物料加热至65℃-70℃，以确保固体溶解，然后冷却至55℃，用产物接种并冷却至0℃。将混合物于0℃下老化15分钟，过滤分离产物并用冷甲基环己烷(200ml)洗涤，洗涤过的滤饼于30℃下真空(26″Hg)干燥，得到151g丙酮化合物14(87.5％，HPLC面积百分比＞99.5％)。
实施例24
丙酮化合物(14) [321.42]200G 0.617mol(99.1wt％)烯丙基溴[120.98]77.6g53.6ml 0.642molLDS(FMC9404) 1.32M的THF溶液 518ml 0.684mol柠檬酸 [192.1] 35.73g 0.186mol筛干燥的THF 1.43L水 1.05L0.3M H2SO41.18L6％NaHCO31.18LIPAc于25℃氮气氛机械搅拌下，将丙酮化合物14的结晶(200g，0.622mol，99.1wt％)溶于1.25L筛干燥的THF(KF＝11mg/L)中，此时溶液的KF为40mg/L。将溶液进行三次真空/氮气清洗的循环，充分脱除溶液中所溶解的氧气。
向THF溶液中加入烯丙基溴，所得KF为75mg/L。用KF为200mg/L含有超过此步骤中所含10％碱的预制-LDS按典型的方法完成转换(＞99.5％)，然后将溶液冷却至-20℃。以将反应温度保持在-20℃的速度，向所述烯丙基溴/14溶液中加入六甲基二硅叠氮化锂(LDS，1.32M)的THF溶液，加入LDS的过程持续30分钟。混合物于-15至-20℃下进行老化并当转化率达到＞99％时使反应骤停。反应用HPLC进行分析。保留时间约为羟基乙酮化合物副产物＝5.3分钟，乙基苯＝5.6分钟，丙酮化合物14＝6.6分钟；烯丙基丙酮化合物15＝118分钟；epi-15＝13.3分钟。1小时后，反应达到转化率＞99.5％。通过加入柠檬酸(35.7g，0.186mol)的186mlTHF溶液使反应骤停，混合物于15℃下老化30分钟，随后加入柠檬酸。将混合物减压(约28″Hg)浓缩至起始体积的30％，同时保持反应瓶中的温度在11-15℃，于干冰冷却浴中收集馏出液900ml。然后用总共2.7L乙酸异丙基酯(IPAc)变换溶剂，同时继续减压蒸馏。当经1H NMR(参见GC法分析报告)分析THF保持在＜1mol％时，停止溶剂变换。在蒸馏过程中温度最高不得超过35℃。IPAc中的粗产物用1.05L蒸馏水、1.18L 0.3M硫酸和1.18L 6％碳酸氢钠水溶液洗涤。洗涤后，有机相的体积为1.86L。
混合物的三次水洗液的pH分别为6.5、1.3和8.5。此时对混合物进行HPLC分析表明，15的产率为93-94％，HPLC(上述相同条件)表明，所需15∶epi-15的比为96∶4。此时GC分析表明，六甲基二硅氮烷产副物在处理过程中完全被除去。
实施例25
NCS[133.5]141.2g1.06molNaHCO3[84.01]36.6g 0.434molNaI[149.9]158.6g1.06molNa2SO3[126.0]80g水 1.55L
于25℃下，向上述步骤获得的烯丙基酰胺15的IPAc溶液中加入36.6g碳酸氢钠的1.03L蒸馏水溶液并将两相混合物冷却至5℃。加入固体N-氯代琥珀酰亚胺(141.2g，1.06mol)，加入NCS后，无放热现象。向此混合物中加入碘化钠(158.6g，1.06mol)，同时保持反应混合物于6-11℃。加料过程持续30分钟，混合物变成黑色。将混合物温热至25℃并于剧烈搅拌下进行老化。反应过程用HPLC进行监测如上所述相同系统，保留时间约为碘代醇16、epi-16、双-epi-16＝8.1分钟；烯丙基酰胺15＝11.8分钟。2.25小时后经HPLC对混合物进行分析表明，转化率为＞99.5％。混合物粗品中16∶epi-16∶双-epi-16的非对映体的比大致为94∶2∶4，此时，根据此系统可以对各组分进行拆分。停止搅拌并分层，于10-15分钟内，向有机相中加入亚硫酸钠水溶液(80g，0.635mol，400ml)。加完亚硫酸钠后，将混合物温度升至26-29℃，混合物于25℃下搅拌40分钟。用亚硫酸盐洗涤后，溶液基本上脱色。分层；此时有机相的KF为25g/L，有机相的体积为1.97L。用HPLC对混合物进行定量分析(如上所述相同系统)表明，此时，碘代醇11的总产率为86％(对共同洗脱的非对映体进行校正)。
实施例26
NaOMe[54.02]d＝0.94525wt％MeOH 172g0.796mol3％Na2SO4水溶液 1.5Ln-PrOH
将碘代醇16溶液真空(28”Hg)浓缩，以共沸蒸馏干燥物料，总共收集到700ml馏出液，同时保持物料温度在22-28℃。用500ml IPAc代替所述馏出液(KF＝275mg/L)。
将溶液冷至26℃并于10分钟内加入25％NaOMe/MeOH溶液(168.1g)，加完甲醇钠后，温度降至24℃，溶液颜色变得更黑，将所生成的主要是胶状固体再溶解，混合物于25℃下老化1小时。用HPLC(与上述条件相同)对反应进行分析，保留时间约为环氧化物epi-2＝6.5分钟，环氧化物2，双-epi-2＝7.1分钟，碘代醇16＝8.1分钟。HPLC分析表明，碘代醇向环氧化物的转化率为99％。再过40分钟后，加入4.1g甲醇钠/甲醇溶液。20分钟后，HPLC分析表明，转化率为99.5％。通过于25℃下加入366ml水使反应骤停，然后进行短暂的搅拌(10分钟)，分层。随后发现，反应过于老化，于中试装置中，在此条件下，用水洗搅拌/沉降，反应基本上回复到碘代醇。这种情况对于用水洗特别敏感。为了解决这个问题，令反应于15℃下进行。转化率达到＞99％后(加入NaOMe 1小时后)，将混合物用IPAc(物料体积的40％)稀释并于20℃下用体积逐渐增多的水(732ml)进行洗涤。在洗涤过程中，由于温度较低并且混合物变得更浓，因此可以过早地沉淀出2。将搅拌/沉降时间缩短到最小(分别为10分钟/30分钟)。此时，反向反应可以控制在≤1％。将含有(97∶3)环氧化物2/碘代醇16的混合物粗产物进行分离，得到含有0.6％碘代醇的环氧化物产物。将含有这种含量的碘代醇的环氧化物产物进行进一步反应，不会使反应复杂化。有机相用3％硫酸钠水溶液(2×750ml)洗涤，洗涤后，有机相的体积为1.98L。三次水洗液的pH分别为10.7、9.4和8.6。HPLC分析表明，此时环氧化物2的总产率为86％(对共洗脱的4％双-epi-2进行校正)。将环氧化物2的IPAc溶液减压(28”Hg)浓缩至体积约为600ml，同时保持物料温度在15-22℃。通过加入750ml n-PrOH将溶剂变为n-PrOH，同时真空浓缩至体积约为500ml，保持物料温度＜30℃。在浓缩/溶剂变换过程中，当温度＞35℃时可由环氧化物2衍生出正丙基醚。经1H NMR对溶剂组份进行分析表明，仍含有＜1mol％的IPAc。于1小时内，将粘稠的浆状物冷却至-10℃并老化45分钟。将固体过滤并用125ml冷n-PrOH洗涤。产物于真空烘箱中25℃下进行干燥，得到188.5g环氧化物2(98.9A％，97.6wt.％，0.8wt.％epi-2，由14开始总产率为79.3％)。正相HPLC(参见分析研究记录的方法)表明在分离出的固体中不存在双-epi-2。
实施例27倒数第二个产物6的制备
2(S)-叔丁基甲酰胺-4-N-Boc-哌嗪4159g557mmol(98.9wt.％，99.6％ee)环氧化物2(97.6wt.％，1.0％epi-2) 200g530mmol甲醇 1.06LHCl(g) 194g5.32mmol23％NaOH 740ml乙酸异丙基酯 4.0L水 700ml*校正的wt.％纯度向装有机械搅拌器、回流冷凝器、加热罩、特氟隆包覆的热电偶和氮气入口的2L三颈烧瓶中加入2(S)-叔丁基甲酰胺-4-叔丁氧羰基-哌嗪4固体(159g，557mmol)和环氧化物2(200g，530mol)。加入甲醇(756ml)并将所得浆状物加热至回流温度。40分钟后，得到均相溶液。回流过程中，内温为64-65℃。反应过程用HPLC分析进行监测60∶40乙腈/10mM(KH2PO4/K2HPO4)，保留时间为保留时间(分) 物质4.8哌嗪46.6甲基醚168.2环氧化物epi-28.9环氧化物215.2 偶合产物5将混合物保持回流状态，直至HPLC分析表明，环氧化物2的面积百分比在1.2-1.5范围内。此时，偶合产物为约94-95面积％。反应完成时，甲基醚16为1.0-1.5A％。实现此转化反应的典型时间是回流状态下24-26小时。
将混合物冷却至5℃，在氮气氛下向甲醇溶液中直接通入无水HCl气(194g，5.32mol，～10当量)2-3小时，同时保持温度在5-8℃。加完后，将混合物于5℃-8℃下老化1-3小时，此时观察到有气体放出〔二氧化碳和异丁烯(。反应过程用HPLC进行监测如上所述相同条件。保留时间约为保留时间(分)物质6.0 Boc中间体177.0 顺-氨基-2，3-二氢化茚醇1111.9倒数第二个产物615.1偶合产物516.5内酯1825.0丙酮化合物中间体19
将混合物于5℃-8℃下进行老化，直至HPLC分析表明Boc中间体17的面积百分比＜0.5％。此时，倒数第二个产物6约为92-93A％，11为＜1.0A％和18为0.6A％。于5℃下4小时后，完成脱保护。反应完成时，将反应迅速冷却和骤停，可在水解条件下限制6分解成11和18。
将混合物冷却至-10℃-15℃，然后将混合物缓慢地加入到含有0-2℃冷却的搅拌下的DI水溶液(700ml)和甲醇9300ml)的装有机械搅拌器的5升烧瓶中；通过加入23wgt.％NaOH水溶液使骤冷的混合物pH保持在8.5-9.0之间(反应剧烈放热)，同时保持温度在10-20℃。最终产物的pH为9.0-9.5。
混合物用乙酸异丙基酯(3.0L)萃取。将混合物进行搅拌并分层，所得水相用乙酸异丙基酯(1.0L)再萃取。此时，HPLC分析表明，乙酸异丙基酯中6的产率为94％。将合并的有机相(～5.0L)减压(24-25”Hg)浓缩至约1.12L，其中物料的温度为30-40℃。在溶剂变换过程中温度可升至40℃，其中没有产率损失或降解。然后，将粗产物6的此溶液直接用于下步反应，得到化合物J。
实施例28一水合物的制备
倒数第二个产物6261g 499mmol碳酸氢钾 152g 1.52mol水 6.1L吡啶甲基氯化物 93.3g569mmol乙酸异丙基酯 3.17L将倒数第二个产物的乙酸异丙基酯溶液(4.96L；52.5g/L倒数第二个产物)减压浓缩至1.18L(260g，499mmol)，物料温度保持在35℃-44℃，同时保持真空压力在25”Hg。甲醇含量低于＜1.0vol％。将所得浆状物用碳酸氢钾水溶液处理(152g 630ml水溶液，1.59mol，～3.0当量)并加热至60℃。然后，于4小时内加入吡啶甲基氯化物水溶液(93.8g 94ml水溶液；572mmol，1.14当量)。加入75％吡啶氯化物后，物料用J一水合物进行接种。物料温度为60℃-65℃。
加完后，于60℃-65℃下，浆状混合物老化20小时。当HPLC分析表明，倒数第二个产物的面积百分比＜1.0％时，反应完成。吡啶甲基氯化物的面积百分比为0.5-0.8％。
然后，将物料用2.5L乙酸异丙基酯和1.34L水稀释并加热至78℃。分层并将有机相用78℃热水(3×1.34L)洗涤，热水洗液将二-烷基化的J脱除，HPLC表明，其面积百分比降至＜0.1％。
将有机相缓慢地冷却至75℃并用J一水合物(8.0g)接种，然后于2小时内进一步冷却至4℃。将混合物过滤，收集产物，湿滤饼用冷乙酸异丙基酯(2×335ml)洗涤，将湿滤饼真空(28”Hg，22℃)干燥，由环氧化物开始分离得到273g J一水合物，产率为79％。
上文阐述了本发明的一般原则，所提供的实施例用于说明目的，可以理解的是，本发明在实施过程中包括所有的常规变化、改变和改性，它们均在下列权利要求及其等同物范围内。
权利要求
1.一种合成下述结构化合物的方法
所述方法包括下列步骤(a)在约25℃至约150℃温度范围内，将一当量下式化合物
与约一当量的下式化合物
的混合物加热至少一小时，所述混合物可任意地含有适宜溶剂；(b)用酸处理进行脱保护，和(c)中和所述酸，得到所需化合物。
2.权利要求1所述的方法，其中所述温度在约50℃至约120℃范围内。
3.权利要求1所述的方法，其中所述温度在约65℃至约85℃范围内。
4.权利要求1所述的方法，其中所述适宜溶剂是酯、醇、烃、醚或甲酰胺或其混合物。
5.权利要求1所述的方法，其中所述适宜溶剂是醇。
6.权利要求1所述的方法，其中所述适宜溶剂是甲醇或异丙醇。
7.权利要求1所述的方法，其中步骤(b)的脱保护反应用HCl气进行。
8.一种合成下列结构化合物的方法
所述方法包括下列步骤(a)在约65℃至约85℃温度范围内，将一当量下式化合物
与约一当量的下式化合物
的混合物加热至少一小时，所述混合物可任意地含有作为溶剂的甲醇或异丙醇或其混合物；(b)将所述混合物冷却至约0℃；(c)用HCl气进行脱保护；和(d)用NaOH中和，得到所需化合物。
9.下式化合物
全文摘要
一种用(2S)－4－吡啶甲基－2－哌嗪-叔丁基甲酰胺作中间体,通过另一种会聚合成方法,在合成过程中省去一个步骤,制备临床上有效的HIV蛋白酶抑制剂的方法。
文档编号C07D401/06GK1183779SQ96193730
公开日1998年6月3日 申请日期1996年3月11日 优先权日1995年3月15日
发明者D·阿斯金, K·K·恩格, P·雷德尔, R·P·沃兰特 申请人:麦克公司