抑制蛋白质酪氨酸激酶介导的细胞增殖的吡啶并[2,3－d]嘧啶的制作方法

专利名称：抑制蛋白质酪氨酸激酶介导的细胞增殖的吡啶并[2,3－d]嘧啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制蛋白质酪氨酸激酶(PTK)介导的细胞增殖的方法。更具体地说，本发明涉及吡啶并[2，3-d]嘧啶及其在抑制细胞增殖和蛋白质酪氨酸激酶酶促活性上的用途。
背景技术：
许多疾病状态的特征在于细胞不受控制的增殖和分化。这些疾病状态包括各种细胞类型和疾病，如癌、动脉硬化症以及再狭窄(restenosis)。胞内蛋白质底物的生长因子刺激作用、自磷酸化以及磷酸化在增殖疾病的病理性机制中是重要的生物学事件。
在正常细胞中，在蛋白质底物上的酪氨酸残基的磷酸化在通过受刺激的胞外生长因子受体启动的胞内生长信号途径中起着关键的作用。例如，生长因子如血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)以及表皮生长因子(EGF)与其各自的胞外受体结合可活化这些受体的胞内酪氨酸激酶结构域，由此催化了胞内底物或受体自身的磷酸化。对配体结合起反应的生长因子受体的磷酸化已知作为自磷酸化。
例如，EGF受体具有作为其两个最重要的配体的EGF和转化生长因子α(TGFα)。受体在正常的成年人中看来仅具有次要的功能，但在所有癌症的大部分(尤其是结肠和胸部癌)的疾病过程中起作用。紧密相关的Erb-B2和Erb-B3受体具有作为其主要配体的Heregulins族，受体过分表达和突变被明白地证明在很少的预后胸部癌中作为主要的风险因子。
血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖和直接的迁移在如血管改型、再狭窄和动脉硬化症的过程中是重要的组分。血小板衍生生长因子曾被鉴别为是一种最有效的内生VSMC促细胞分裂剂和化学诱引剂。PDGF-A和-B链和PDGF受体的提高的血管mRNA表达在气囊受伤的大鼠颈动脉中观察到(细胞生物学杂志，1112149-2158(1990))。在这个伤害模型中，PDGF的灌输大大地增加了VSMC的内膜增厚和迁移(临床研究杂志，89507-511(1992))。而且，PDGF中和的抗体明显地减少了气囊伤害后的内膜增厚(科学，2581129-132(1991))。酪氨酸磷酸化抑制剂受体酪氨酸激酶酶抑制剂(它封闭了PDGF信号转导途径)在大鼠掌伤害模型中体内显示出抑制PDGF刺激的受体酪氨酸激酶磷酸化(药物开发研究，29158-166(1993))。
酸性的成纤维细胞生长因子(aFGF)和碱性的成纤维细胞生长因子(bFGF)都有许多生物学效能，包括促进细胞增殖和分化的能力。Lindner和Reidy报导了支持FGF介入VSMC的直接证据(美国科学院学报，883739-3743(1991))，他们证明在大鼠颈动脉的气囊血管成形术之前，抗bFGF的中性抗体的全身注射抑制了伤害诱导的中间SMC增殖大于80％(在伤害2天后测量)。有可能bFGF从破坏的细胞中释放以旁分泌方式作用于诱导VSMC生长。最近，Lindner和Reidy(循环研究，73589-595(1993))证明了在气囊伤害的大鼠颈动脉的en face制剂中复制VSMCs和内皮细胞层中bFGF和FGFR-1的两种mRNA的增长的表达。数据证明在伤害的颈动脉中，bFGF和FGFR-1的配体/受体系统可参与VSMCs的持续增殖反应并导致新内膜形成。
Buchdunger等(美国科学院学报，92，1995，3，2558-2562)报导了在体外和体内通过PDGF受体酪氨酸蛋白激酶抑制剂抑制PDGF信号转导途径。在利用星形细胞瘤细胞系的肿瘤模型中，该化合物显示出抗肿瘤活性。
这样，EGF、PDGF、FGF和其它的生长因子在细胞增殖疾病(如癌症、动脉硬化症和再狭窄)的病理机制中起着关键作用。通过与其各自的受体相联系，这些生长因子作为导致DNA合成和细胞分裂的初始生化事件之一刺激酪氨酸激酶活性。由此说明抑制和胞内生长因子信号转导途径相关的蛋白质酪氨酸激酶的化合物是用于治疗细胞增殖疾病的有用的药剂。现在我们发现某些吡啶并[2，3-d]-嘧啶抑制蛋白质酪氨酸激酶，可用于治疗和预防动脉硬化症、再狭窄和癌症。
已知有几种吡啶并[2，3-d]嘧啶。例如，美国专利3,534,039公开了一系列作为利尿剂的2，7-二氨基-6-芳吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物；美国专利3,639,401公开了一系列作为利尿剂的6-芳基-2，7-双[(三烷甲硅烷基)氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物；美国专利4,271,164公开了一系列作为抗高血压剂的6-取代-芳吡啶并[2，3-d]嘧啶及其衍生物；欧洲出版的申请0537 463 A2公开一系列作为除草剂的取代-吡啶并[2，3-d]嘧啶。以上参考文献没有教导本发明的化合物或建议这样的化合物用于治疗动脉硬化症、再狭窄、牛皮癣和癌症。
发明概述本发明提供了以吡啶并[2，3-d]嘧啶为特征的新化合物，这些化合物可用于抑制蛋白质酪氨酸激酶，由此在治疗动脉硬化症、再狭窄、牛皮癣和癌症的细胞增殖疾病中有效。更具体地说，本发明涉及由式I限定的化合物及其药学上可接受的盐
其中X是NH、N-酰基、O或S；R1是NR3R4、S(O)0，1或2-R3或OR3；R2、R3和R4独立地是氢、(CH2)nPh(其中Ph是苯基或取代的苯基，n为0、1、2或3)、异芳香基、环烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基以及C2-C6炔基(其中烷基、链烯基和炔基可由NR5R6、苯基、取代的苯基、硫代烷基、烷氧基、羟基、羧基、卤素、环烷基取代)，其中R5和R6独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(CH2)nPh(其中Ph是苯基或取代的苯基，n为0、1、2或3)、环烷基、异芳香基，R5和R6与它们所连接的氮原子一起可以组成具有3至7个碳原子并可包含可不包含选自氮、氧和硫的1、2或3个杂原子的环；R4可另外是-C(＝O)R3、-C(＝O)OR3、-SO2R3、SO2NR5R6、-C(＝O)NR5R6、-C(＝S)NR5R6、-C(＝NH)R3、-C(＝NH)NR5R6，R3和R4可以与它们所连接的氮原子一起组成具有3至7个碳原子并可包含可不包含选自氮、氧和硫的1、2或3个杂原子的环；Ar是苯基、取代的苯基或异芳香基；优选的化合物具有上式的结构，其中Ar是苯基或由选自C1-C6烷基和卤素，特别是卤素(如氯或溴)的1或2个基团取代的苯基。
也优选的化合物这样的化合物，其中R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、(CH2)nPh(如苯基和苄基)或C3-C6环烷基(如环丙基)。
尤其优选的一组化合物具有上式的结构，其中X是O。
优选的另一组化合物是这样的化合物，其中X是NH。这些是亚胺，尤其是用作生成化合物的中间体有用，其中X是O。
也优选的化合物具有上式的结构，其中R1是NH2或NHR3，R3是可有可无地由NR5R6取代的C1-C6烷基。
尤其优选的一组本发明的化合物具有下式的结构
其中R1是NR3R4、OR3或SR3，R3是氢或C1-C6烷基，R4是氢或C1-C6烷酰基(alkanoyl)；R2是C1-C6烷基，R7和R8独立地是C1-C6烷基和卤素，特别是是氯、氟或溴。优选的烷基被NR5R6取代，其中R5和R6是氢或烷基，或与它们所连接的氮原子一起构成具有2个杂原子的环，例如
其中R9是氢、C1-C6烷基或(CH2)nPh。
优选的另一组化合物具有下式的结构
其中R1、R2、R7和R8如上所述。
优选的另一组化合物具有下式的结构
其中R1、R2、R7和R8如上所述。
应当清楚R2是氢时，这些化合物可以以如下的互变异构形式存在
本发明最优选的化合物且有下式的结构
其中R2、R7、R8和Ar如上所述。理想地，R2是烷基(如甲基或乙基)，R7和R8是卤素(如氯或溴)。最优选的Ar基团是苯基，理想地苯基由选自下组的1、2或3个基团取代卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基以及取代的C1-C6烷基(该烷基是由羟基、羧基、羧烷氧羰基、氨基、C1-C6烷氨基和二-C1-C6烷氨基取代的C1--C6烷基)。尤其优选的一组这样的化合物具有下式的结构
其中R10是苯基、氯、溴、甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、2-二乙氨乙氧基、甲氧羰甲基、羧基、羧甲基、乙酯基、2-羧乙基或2-乙氧羰乙基。
本发明也提供了包含式I的化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药剂。
在本发明范围之内的化合物对受体的EGF以及其它EGF族(如erb B2、3和4；FGFs、PDGF、V-src和C-src)的酪氨酸激酶结构域的一种或多种底物位点具有特异性亲和性。在本发明范围之内的化合物可有效地抑制受体的PDGF自磷酸化并可抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移。
作为蛋白激酶的抑制剂，本发明的化合物可用于控制包括白血病、癌症、牛皮癣、与动脉硬化症有关的血管平滑肌增殖、哺乳动物中的手术后血管狭窄和再狭窄在内的增殖性疾病。
本发明的另一个实施方案是治疗患由血管平滑肌增殖引起的疾病的患者的方法。该方法必须通过向需要治疗的患者施用有效量的式I的化合物来抑制血管平滑肌增殖和/或迁移。
发明详述本发明的化合物可以以非溶剂合形式和溶剂合形式(包括水合形式)存在。通常，溶剂合形式(包括水合形式)等同于非溶剂合形式并包括在本发明的范围之内。
在式I的化合物中，术语“C1-C6烷基”指具有1至6个碳原子的直链或支链烃，包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“C2-C6”烯基指具有2至6个碳原子以及1个双键的直链和支链烃基，包括乙烯基、3-丁烯-1-基、2-乙烯丁基、3-己烯-1-基等。典型的C2-C6炔基包括丙炔基、2-丁炔-1-基、3-戊炔-1-基等。
“C3-C6”环烷基指环烃基，诸如环丙基、环丁基、环己基和环戊基。
“C1-C6烷氧基”指通过氧结合的如上所述的烷基，其例子包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔-丁氧基等。
“C1-C6烷酰基”是通过羰基连接的烷基，即，C1-C5烷基
这样的基团包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基。
“酰基”指通过羰基
结合的烷基或芳基(Ar)。例如，酰基包括C1-C6烷酰基，其中烷基部分可由NR5R6、羧基或杂环基团取代。典型的酰基包括乙酰基、苯甲酰基等。
以上所述的烷基、烯基、烷氧基和炔基可以被取代。可以是烷基、烯基、烷氧基和炔基的一部分的取代基是NR5R6、苯基、取代的苯基、硫代烷基(C1-C6)、C1-C6烷氧基、羟基、羧基、C1-C6烷氧羰基、卤素、环烷基以及5-或6-员碳环或杂环，该杂环具有选自氮、取代的氮、氧和硫的1或2个杂原子。“取代的氮”指具有C1-C6烷基或(CH2)nPh的氮。
取代的烷基的例子包括2-氨乙基、2-二乙氨乙基、2-二甲氨丙基、乙氧羰甲基、3-苯丁基、甲硫甲基、甲氧甲基、3-羟戊基、2-羧丁基、4-氯丁基、3-环丙基丙基、3-吗啉丙基、哌嗪甲基以及2-(4-甲哌嗪基)乙基。
取代的链烯基的例子包括2-二乙氨乙烯基，3-氨基-2-丁烯基、3-(1-哌嗪基)-1-丙烯基、3-羟基-1-丙烯基、2-(1-s-三嗪基)乙烯基、3-苯基-3-戊烯基等。
取代的炔基的例子包括2-甲氧乙炔基、2-乙硫烷乙炔基、4-(1-哌嗪基)-3-(丁炔基)，3-苯基-5-己炔基、3-二乙氨基-3-丁炔基、4-氯-3-丁炔基、4-环丁基-4-己炔基等。
典型的取代的烷氧基包括氨甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙氨乙氧基、2-乙氧羰乙氧基、3-羟丙基、6-羰己氧基等。
另外，取代的烷基、烯基和炔基的例子包括二甲氨甲基、羧甲基、4-二乙氨基-3丁烯-1-基、5-乙甲氨基-3-戊炔-1-基、4-吗啉丁基、4-四氢吡啶丁基-3-咪唑啉-1-基丁基、苯甲基、3-氯苯甲基等。
术语“Ar”指取代的和未取代的芳香和异芳香基团。异芳香基团具有4至9个原子的环，其中1至4个选自O、S和N。在5-或6-个原子的芳环中，优选的基团具有1或2杂原子。单环和二环系统均包括在内。典型的Ar基团包括苯基、3-氯苯基、2，6-二溴苯基、吡啶基、3-甲吡啶基、苄噻吩基、2，4，6-三溴苯基、4-乙苄噻吩基、呋喃基、3，4二乙呋喃基、萘基、4，7-二氯萘基等。
优选的Ar基团是苯基和被1，2或3个基团取代的苯基，其中所述的基团独立地选自卤素、烷基、烷氧基、硫、硫代烷基、羟基、烷酰基、-CN、-NO2、-COOR8、-NR5R6、-CF3、烷酰氧基或氨基。烷基和烷氧基可如上所述被取代。例如，典型基团是羰烷基，即，
基、烷氧羰烷基
羟烷基、羟烷氧基、
烷基以及烷氧烷基，即
二取代的苯基是最优选的，2，6-二取代的苯基是尤其优选的。
这样，优选的典型的Ar取代的苯基包括2-氨苯基、3-氯代-4-甲氧苯基、2，6-二甲苯基、2，6-二乙苯基、2-n-己基-3-氟苯基、3-羟苯基、4-羟甲苯基、3，4-二甲氧苯基、2，6-二氯苯基、4-(3-氨丙氧基)苯基-，2，6-二氟苯基、2-氯-6-甲苯基、2，4，6-三氯苯基、2，6-二甲氧苯基、4-(二乙基氨乙氧基)苯基、2，6-二羟苯基、2，6-二溴苯基、2，6-二硝苯基、2，6-二-(三氟甲基)苯基、3-(二甲氨乙基)苯基、2，6-二甲苯基、2，3，6-三甲苯基、2，6-二溴-4-甲苯基等。
在一个优选的实施方案中，式I中的R1是基团NR3R4，其中R3和R4独立地是氢、C1-C6-烷基、NR5R6取代的C1-C6-烷基，其中R3是氢，R4是C1-C5-烷酰基或COOH取代的烷酰基。这样的NR3R4基的例子包括氨基、甲氨基、二-异丙氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、3-氨丙氨基、3-乙氨丁氨基、3-二-正-丙氨基-丙氨基、4-二乙氨丁氨基以及3-羰丙酰氨基。R3和R4可与它们所结合的氮原子一起构成环，该环可包含2个或更多个杂原子，优选地是氮。这样的环形NR3R4基的例子包括吡咯烷基、哌嗪基、4-甲哌嗪基、4-苄哌嗪基，吡啶基、哌啶基、吡嗪基、吗啉基等。R3和R4可另外构成用1或2个氧代(oxo)基团取代的环。例如，当R3是氢和R4是烷羰基(即C1-C5-烷基
(其中烷基具有取代基，如羧基或卤素)时，这样的基团可以环化以形成环酮。典型的基团包括2-酮-吡咯烷基和1-吡咯烷基-2，5-二酮。如上所述，化合物的优选的基团是这样的基团，其中R3是氢，R4是芳基，尤其是苯基或由基团如氨烷基和氨烷氧基(例如二甲氨乙基和二甲氨乙氧基)取代的苯基；式I的化合物还能形成药学上可接受的酸加成和/或碱加成盐。所有这些形式都包括在本发明的范围之内。
式I的化合物的药学上可接受的酸加成盐包括衍生自无机酸的盐(其中无机酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等)以及衍生自有机酸的盐(其中有机酸如脂族单和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸)等。这样，这样的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、酸式硫酸盐、亚硫酸盐、酸式亚硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、单氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏鳞酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯化苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、乙酸苯酯、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐等。本发明也涉及氨基酸的盐如精氨酸盐等以及葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M.，等，“药用盐”，药物科学杂志，661-19(1977))。
碱性化合物的酸加成盐通过用常规方式把游离碱形式与充足量的所需酸相接触制备以产生盐。游离碱形式可以通过以常规方式把盐形式与碱相接触并分离游离碱产生。游离碱形式与各自的盐形式在某些物理性质(如在极性溶剂中的溶解性)上不同，但是盐用于本发明时等同于它们各自的游离碱。
药学上可接受的碱加成盐是与金属或苯胺(如碱金属和碱土金属或有机苯胺)形成的。用作阳离子的金属的例子是钠、钾、镁、钙等。适合的苯胺类的例子是N，N-二苄乙基二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲葡糖胺以及普鲁卡因(参见，例如，Berge S.M.，等，“药用盐”，药物科学杂志，661-19(1977))。
通过按照常规方式把游离酸形式与充足的量的所需碱接触以产生盐来制备酸性化合物的碱加成盐(例如，当R3是羧烷基基团如羧甲基或3-羧丁基)。通过按照常规方式把盐形式与酸形式接触并分离游离酸以产生游离酸形式。游离酸形式与各自的盐形式在某些物理性质(如在极性溶剂中的溶解性)上不同，但是盐用于本发明时等同于它们各自的游离酸。
虽然这里所说的本发明形式构成优选的实施方案，但许多其它的实施方案是可能的。本文无意于论及本发明的所有可能的等同形式或衍生物。可以理解本文所用的术语仅仅是描述性的而非限制性的，可以进行各种变化而不偏离本发明的实质或范围。
式I的化合物可根据图解I-VII中所概述的合成制备。尽管这些图解经常表明确切的结构，但该方法广泛地应用于式I的类似化合物(假定适当地考虑通过有机化学领域标准方法的反应的功能基的保护和去保护)。例如，为了防止不需要的侧链反应，在分子的其它位点进行化学反应期间羟基通常需要转化成烯丙基醚或亚硫酸酯。羟基保护基团易于除去以提供游离的羟基基团。氨基基团和羧酸酸基团可同样地衍生保护它们不进行侧链反应。Greene和Wuts在“有机合成中的保护基团”，John Wiley和Sons，纽约，(第2版；1991)以及McOmie在“有机化学中的保护基团”，Plenum出版社，纽约，1973中全面描述了典型的保护基团、用于连接或裂解它们的方法。
图解I描述了用于制备本发明的吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮和7-(8H)-二酰亚胺的典型方法，式I化合物的X是O或NH。合成通过使氰基乙酸酯(如乙氧甲氰醋酸乙酯)与硫代假脲(如2-甲基-2-硫代假脲)硫酸盐反应以产生5-氰基-4-羟基-2-(甲硫烷)嘧啶。该反应在Helv.Chim.Acta.，42763-772(1959)中有更充分的描述。然后，4-羟嘧啶与卤化剂如磷酰氯或亚硫酰氯进行反应以产生4-卤代嘧啶，例如，5-氰基-4-氯-2-(甲硫烷)嘧啶。其次，卤代嘧啶与胺R2NH2进行反应以产生5-氰-4-取代的氨基-2-(甲硫烷)嘧啶。所用胺可以使R2是式I的最终产物中所需的基团(例如，烷基如甲基)或者R2是稍后可以被除去的基团(例如，苄基等基团)以产生R2是氢的式I的化合物。R2是氢的化合物可通过标准方法烷基化和酰基化。
卤代嘧啶和胺R2NH2之间的反应典型地通过在非反应的有机溶剂(如甲苯、二甲苯、二氯甲烷等)中，把等摩尔量的卤代嘧啶和胺混合，在大约50℃至150℃的温度下进行。如果需要可使用过量的胺。然后将产生的4-氨基嘧啶与肼或取代的肼反应以取代2-甲硫烷基产生2-肼基-取代的氨基-5-氰-嘧啶。肼基嘧啶与亚硝酸钠在含水的无机酸中进行反应以使肼基重氮化，由此产生2-叠氮-4-(取代的氨基)-5-氰基-嘧啶。该化合物与还原剂(如阮内镍)的反应使氰基基团和叠氮基团氢化，产生2-氨基-4-(取代的氨基)-5-嘧啶羧乙醛。
4-(取代的氨基)-5-嘧啶羧乙醛还可通过由市售的4-卤代-5-嘧啶羧酸酯开始制备。例如，2-甲硫烷-4-氯-5-嘧啶羧酸乙酯(可从Aldrich公司得到)可与胺R2NH2(如甲胺、苄胺等)进行反应以取代4-氯代基团，这样就产生了相应的2-甲硫烷-4-(取代的氨基)-5-嘧啶羧酸乙酯。酯基团可通过，例如和在四氢呋喃中的氢化锂铝反应还原成乙醇，然后，乙醇基团通过和氧化剂(如重铬酸钠、锰II氧化物等)反应氧化成乙醛以产生相应的2-甲硫烷-4-(取代的氨基)-5-嘧啶羧基乙醛。用肼基取代2-甲硫烷基团，把肼基重氮化并在随后如上所述进行还原，以产生所需的2-氨基-4-(取代的氨基)-5-嘧啶羧基乙醛。
然后使嘧啶羧基乙醛与芳基乙腈在碱存在下于溶剂(如二甲苯、2-乙氧乙醇、二噁烷等)中如图解I所示进行反应。可使用的典型碱包括氢化钠、甲醇钠、钠金属、碳酸钾等。嘧啶羧基乙醛和芳基乙腈典型地可以以大约等摩尔的量使用。可用的典型的芳基乙腈包括苯乙腈、2，6-二氯苯乙腈、2，6-二甲基苯乙腈、O-甲苯乙腈、吡啶乙腈、呋喃乙腈、萘乙腈等。反应典型地在非反应性溶剂(如甲基或乙基溶纤剂、二甘醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺等)中于提高至大约50℃至大约200℃的温度下进行，通常在大约2至大约24小时之内基本上完成。通过向反应混合物中添加水易于分离(这样通常造成产物沉淀)产物-式I的6-芳基-7-亚氧基-8-取代的-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(其中X是NH，R1是NR3R4)。如果需要，还可进一步通过从溶剂(如乙酸乙酯、丙酮、异丙醇等)重结晶或在固相支持体(如硅胶)中通过色谱分离纯化产物亚胺。
这样制备的6-芳基-7-亚氨基-8-取代的-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基胺有下式的结构
其中R2、R3、R4和Ar如上所述。这样产生的典型的亚胺包括
6-芳基-7-亚氨基-8-取代的-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基胺是有用的治疗剂和媒介物，因为它们易于通过简单地在无机酸(如盐酸，硫酸，磷酸等)中加热转化成相应的7-酮基衍生物。在大约60℃至大约200℃下进行时，水解通常在大约5至大约24小时之后基本上完成。通过除去反应溶剂易于分离产物2-氨基-6-芳基-8-取代的-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮，例如，通过在减压条件下蒸发，从常用溶剂(如乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃等)中重结晶。
本发明的7-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶还可如图解II所示通过简单地在无机酸中氢化7-氨基吡啶嘧啶制备。7-氨基吡啶嘧啶按照美国专利3,534,039所述的方法易于得到。简单地把7-氨基-吡啶嘧啶溶解在无机酸(如浓盐酸、硫酸、磷酸等)中。在大约80℃至大约200℃下进行时，氢化反应通常在大约12至大约24小时后完成。通过除去反应溶剂并从溶剂(如二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环等)中重结晶易于分离产物。
7-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶还可通过按如下所示使2，4二氨基-5-吡啶羧基乙醛和芳基乙酰酯反应制备
其中R2、R3、R4和Ar如上所述，烷基是低级烷基基团，如甲基、乙基、异丁基等。通常把反应物混合在非反应性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙基溶纤剂、芳基醋酸酯)中混合，它们通常过量使用，例如以与嘧啶相比的0.5至1.0M的过量。反应在碱(如甲醇钠或氢化钠)的存在下进行，在大约50至120℃的高温下进行时，反应通常在大约2至大约24小时之内完成。通过除去反应溶剂并在有机溶剂(如甲醇、乙酸乙酯等)中结晶产物回收7-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶。此过程可以与2-羰基(R1＝-OR3)和2-硫代(R1＝-SR3)4-氨基-5-嘧啶羧基乙醛进行以产生本发明的7-氧代-2-羰基和2-硫代吡啶并[2，3-d]-嘧啶。
通过在上述反应中使用取代的胺R2NH2或通过烷基化吡啶并嘧啶(其中R2是氢)易于制备本发明的化合物(其中在式I中的R2不是氢)，例如如图解II中所说明的。通常通过把吡啶并嘧啶与等量或过量摩尔的烷化剂(例如烷基卤如甲基碘化物、苄基溴化物、3-己-1-基碘化物等)在互溶剂(如甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺等)中混合进行反应。可以加入碱(如氢化钠)以催化反应并作为酸清除剂。通过除去反应溶剂易于分离产物8-取代的吡啶并嘧啶，如果需要还可进一步通过色谱法或从甲苯、丙酮等结晶纯化。
图解III说明了2-氨基-吡啶并嘧啶与酰化剂和二酰化剂形成酰胺和环氨基系统的反应。例如，具有下式结构的2-氨基-吡啶并嘧啶
(其中R2不是氢，X是O或S，Ar如上所述)可以与等量或稍过量摩尔的酰基卤或酸酐反应以使2-氨基基团酰化。典型的酰基卤包括乙酰氯、苯甲酰溴、丙酰碘等。通常使用的酸酐包括乙酐、丙酰酐和混合的酸酐如醋酸丁酐。酰化剂(如琥珀酐等)可用于形成如图解III所述的环状亚胺。
其中X是S的本发明的化合物具有下式的结构
其中R1、R2和Ar如上所述。这些吡啶并嘧啶硫酮通过使相应的7-氧代化合物(即，X＝O)和等量的Lawesson试剂或五硫化磷在溶剂(优选地是吡啶或甲苯)中于大约90℃至大约125℃的温度下反应大约1至大约24小时制备。通过简单地除去所有的反应溶剂易于分离产物，如果需要可进一步通过常规方法(如结晶、色谱法等)纯化。
还可如图解IV和V所述制备本发明的2-羰基、2-硫代和2-氨基-吡啶并嘧啶，下式的化合物
图解IV描述了一种合成这样的化合物的方法，该化合物在吡啶并[2，3-d]嘧啶环系统的2-位上具有碱性侧链，例如，其中R1是NR3R4，R3是氢或NR5R6取代的C1-C6烷基，R4是氢。在第一步中，用芳基乙腈衍生物(如2，6-二氯苯乙腈)在互溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中于1至5摩尔过量碱(优选的是粉状的碳酸钾或碳酸铯)存在的条件下与醛(如4-甲氨基-2-甲硫烷-5-羰醛(carbaldehyde))缩合，反应优选地在110℃至153℃的温度范围内进行0.5至25小时。产生的7-亚氨基-2-甲硫烷衍生物可用于制备各种2-氨基衍生物。例如，用百分之100至500摩尔过量的伯胺(如N，N-二乙氨丙胺)在100℃至150℃的温度范围内处理大约1至24小时，产生相应的2-取代的氨基衍生物。在沸点小于100℃的苯胺的情况下，例如，甲胺、乙胺、正丙胺等，可以使用适当的压力高压气体贮罐达到所需的反应温度。如果需要，产生的2-氨基-7-亚氨基衍生物通过与强无机酸(如浓盐酸或硫酸)在回流温度下反应较长的时间(大约6小时至7天的范围内)易于水解成2-氨基-7-氧代衍生物。
另外，可通过与酰基卤或酰基酐(例如乙酰氯或丙酸酐)反应酰化7-亚氨基-2-甲硫烷衍生物以产生相应的7-酰亚氨基-2-甲硫烷吡啶并嘧啶。这些化合物可与氨基按如上所述进行反应以使2-甲硫烷基团置换并产生在7-位置具有酰亚氨基基团(即X＝N酰基)的2-氨吡啶并嘧啶。7-酰亚氨基衍生物可以按如上所述与强酸反应以使7-酰亚氨基水解为7-氧代基团。
通过与试剂(如间-氯代过苯甲酸、过氧化氢、高硼酸钠、过硫酸氢盐钾等)反应，式I的硫烷化合物(即R1是SR3)易于氧化成相应的亚砜和烃砜、如上所述，硫烷基、亚硫酰基和式I的磺酰衍生物在产生相应的氨基衍生物中是尤其有用的，因为它们易于与苯胺(HNR3R4)反应以进行亲核置换。这是用于产生本发明的2-芳氨基和2异芳氨基化合物(例如，R3是苯基或吡啶基)的一种尤其优选的方法。以上氧化和亲核置换反应在图解VI中说明。
式I的硫烷化合物的氧化通过使其与等摩尔量的氧化剂(优选地是间-氯代过苯甲酸)反应完成以产生相应的亚砜，或者与2摩尔当量反应以产生相应的砜，氧化典型地在有机溶剂(如三氯甲烷或二氯甲烷)中进行；在25℃至45℃下进行时典型地在1至24小时之内完成。采用较大量的氧化剂和较长的反应时间确保砜的完全形成。通过过滤或通过在减压条件下蒸发除去反应溶剂分离易于相应的亚砜或砜。
胺易于置换硫烷基、亚硫酰基和磺酰基以产生式I的化合物(其中R1是NR3R4)。这是用于产生芳氨基化合物的尤其优选的方法，这些芳氨基化合物即苯氨基、取代的苯氨基、异芳氨基(例如，吡啶并氨基、噻吩氨基)以及取代的异芳氨基(例如，乙吡啶氨基)。通过把硫烷基、亚硫酰基或磺酰化合物与胺相混合完成置换，所述胺优选地是伯胺或仲胺。胺通常过量使用，例如相对于硫烷基、亚硫酰基或磺酰化合物大约20至500摩尔过量。反应物通常直接混合或在互溶有机溶剂中混合，所述溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、(乙氧乙基)醚、冰醋酸、二甲基亚砜等。反应在100℃至250℃的高温下进行时，通常在大约5分钟至大约6小时之后完成。通过过滤或通过蒸发除去反应溶剂易于分离产物-式I的化合物(其中R1是NR3R4)。如果需要，产物可进一步通过结晶、色谱等纯化。
本发明的2-氨基吡啶并嘧啶(式I的R1是NR3R4)还可通过使2，4-二氨基-5-嘧啶羧醛和芳基乙腈(ArCH2CN)反应来制备。2，4-二氨基-5-嘧啶羧醛可通过如上所述的胺亲核置换从易于得到的2-硫烷基或亚硫酰基嘧啶制备。例如，2-硫烷基-4-取代的氨基-5-烷氧羰嘧啶可与氧化剂(如oxaziridine)进行反应以产生相应的亚砜或砜。通过和胺(HNR3R4)反应易于置换亚砜或砜取代基以产生相应的2，4-二氨基-5-烷氧羰基嘧啶。烷氧羰基部分可通过标准方法转化成醛部分(即，还原成醇以及醇氧化成醛)。2，4-二氨基-5-嘧啶羧醛(carboxaldehyde)易于与芳基乙腈进行反应以产生本发明的2-氨基-6-芳基-吡啶并嘧啶。以上反应在图解VII中描述。
如上所述，由于是碱性的取代基(如氨基)，本发明的一些化合物本质上是碱性的。其中R1是NR3R4的式I的化合物典型地是碱性的。这样的碱性化合物可与任何无机和有机酸易于形成药学上可接受的盐。这种盐典型地是结晶的，而且通常是水溶性的，这样很适宜口服等。
图解V描述了2-氧吡啶并嘧啶的合成。如上所述，2-甲硫烷中间产物可与乙醇化物(如乙氧醇钠盐，通常用等量的氢化钠和乙醇产生)进行反应。乙氧醇典型地用作反应溶剂。反应最好在100℃至150℃的高温下完成，通常在大约15分钟至6小时之后完成。产生的2-(2-乙氧基)-乙氧醚通过和强无机酸(优选地是6N盐酸)反应大约5分钟至大约1小时易于转化成2-羟基化合物。2-羟基-7-亚氨基衍生物通过在回流温度下和强无机酸(优选地是浓盐酸)延长反应6小时至7天水解为7-氧代化合物。2-羟基衍生物的烷基化和芳烷基化(优选地R2不是氢)可按照需要在互溶剂(优选地是N，N-二甲基甲酰胺)(典型地在碱如粉状的碳酸钾中)中和烷化剂(如甲碘化物、苄溴化物、二乙氨乙氯化物等)反应来进行。当在25℃至100℃的温度下进行时，反应通常在大约2小时之内完成。产物通过除去反应溶剂易于分离，还可进一步通过结晶、色谱等纯化。
图解I
图解II
图解III
其中L是离去基团(如氯或溴)，m是1、2、3或4的整数。
图解IV
图解V
图解VI
图解VII
图解VII(续)
下列详尽的实施例进一步说明了本发明的化合物的合成。实施例仅是说明性的而不构成对本发明任何方面的限制。
实施例15-氰基-4-羟基-2-(甲硫烷)-嘧啶在5℃下向在甲醇(800mL)中的新蒸馏的乙氧基亚甲氰乙酸乙酯(118.99g)溶液中添加2-甲基-2-硫代假脲(107.69g)。向这种混合物中添加通过在甲醇(800ml)中溶解钠金属制备的在甲醇中的甲醇钠溶液(35.59g)。使反应加热至室温并搅拌6小时。放置过夜后，溶剂在减压下除去，在50℃搅拌下将残余物溶解在1500mL水中，将溶液热过滤。用浓HCl把滤液酸化至pH2并在室温下放置过夜。产物通过过滤收集并干燥，产生48.33g的5-氰基-4-羟基-2-甲硫烷-嘧啶。该产物不进一步纯化而在下一步中直接使用。
实施例24-氯-5-氰基-2-甲硫烷-嘧啶将实施例1的4-氯-5-氰基-2-甲硫烷-嘧啶(48.33g)和磷氯氧化物(150mL)的混合物加热回流3小时。使反应混合物冷却至室温、过滤，滤液在真空下浓缩至干。使残余物在二氯甲烷和冰水之间分配。分离有机层，用水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压条件下蒸发。残余物在己烷(750mL)中搅拌下加热回流。倒出热己烷溶液并使之冷却至室温，产生32g的标题化合物4-氯-5-氰基-2-甲硫烷-嘧啶。
实施例35-氰基-4-甲氨-2-甲硫烷基-嘧啶向在乙醚(700mL)中的实施例2的4-氯-5-氰基-2-甲硫烷基-嘧啶的冷(5℃)溶液中吹泡通入(bubble)甲氨气体20分钟。在5℃下搅拌反应混合物30分钟，然后加热至室温并搅拌过夜。在硅胶平板上的薄层色谱表明反应不完全。反应混合物重新冷却至5℃，把甲胺气体吹泡通入悬浮液并再搅拌20分钟。反应混合物在25℃下搅拌6小时，然后放置过夜。收集不溶产物并搅拌悬浮在水中。过滤悬浮液，产物在真空中干燥，产生25.87g标题化合物5-氰基-4-甲氨-2-甲硫烷基-嘧啶；熔点185-187℃。
C7H8N4S的分析计算值C，46.65；H，4.47；N，31.09；实测值C，46.62；H，4.61；N，31.43。
实施例45-氰基-2-肼基-4-甲氨基-嘧啶使在乙醇(250mL)中的实施例3的5-氰基-4-甲氨基-2-甲硫烷基-嘧啶(25.86g)和水合肼(52mL)在搅拌下加热回流3小时。使反应混合物冷却至室温，通过过滤收集不溶性产物并以冷含水乙醇(1∶1)洗涤，产生23g标题化合物。从乙醇中结晶产生了分析纯的5-氰基-2-肼基-4-甲氨基-嘧啶样品；熔点247-249℃。
C6H8N6的分析计算值C，43.90；H，4.91；N，51.21；实测值C，44.05；H，4.92；N，51.39。
实施例52-叠氮基-5-氰基-4-甲氨基-嘧啶向在水(260mL)和浓盐酸(26.5mL)的混合物中的实施例4的5-氰基-2-肼基-4-甲氨基嘧啶(21.7g)的冷(5℃)溶液中在高架(overhead)机械搅拌下滴加在水(25mL)中的NaNO2(10.03g)溶液。形成白色沉淀，在添加完成之后，反应在5℃下再搅拌20分钟。过滤不溶性的产物，用冷水洗涤并在23℃于高真空下干燥过夜，产生22.4g标题化合物。从乙醇中结晶产生分析纯的2-叠氮基-5-氰基-4-甲氨基-嘧啶；熔点225-230℃。
C6H5N7的分析计算值C，41.14；H，2.88；N，55.99；实测值C，40.88；H，2.81；N，55.82。
实施例62-氨基-4-甲氨基-5-嘧啶羧醛向在400mL的50％甲酸水溶液中的实施例5的2-叠氮基-5-氰基-4-甲氨基-嘧啶悬浮液中添加阮内镍催化剂(5g)。使反应混合物在Parr氢化装置的氢环境(40.1psi)下振荡。混合物在室温下振荡时，有强烈的气体放出(evolution)。30分钟之后，给装置通气，再添加阮内镍(5g)，装置再用氢装填，混合物振荡过夜。通过过滤除去催化剂，滤液在高真空下蒸发。残余物悬浮在水中并过滤。收集不溶性材料并溶解在450ml的沸水中。过滤水溶液并把滤液的pH用1N氢氧化钠调节至7。通过过滤收集沉淀产物并从乙醇中重结晶，产生5.0g的2-氨基-4-甲氨基-5-嘧啶羧醛。
实施例76-(2，6-二甲苯基)-7-亚氨基-8-甲基-二氢吡啶并[2.3-d]嘧啶-2-基胺向在-10℃的2-乙氧醇7mL中在搅拌下小心地添加氢化钠(悬浮在矿物油中的60％，83mg，2.08mmol)。把混合物加热至室温并添加2，6-二甲苯乙腈(1.5g，10.33mmol)，其后再添加实施例6的2-氨基-4-甲氨基-5-嘧啶羧醛(1.5g，9.86mmol)。形成的反应混合物加热回流2小时，使之冷却至室温并倒入水。收集不溶性的粗制品在滤膜上干燥。产物通过溶解在煮沸的乙酸乙酯中并恰(to the point)在沉淀前加入热己烷。过滤热溶液，通过冷却使产物沉淀，产生1.22g的6-(2，6-二甲苯基)-7亚氨基-8-甲基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基胺；熔点197-198℃。
C16H17N5·0.15H2O的分析计算值C，68.14；H，6.18；N，24.83；实测值C，68.19；H，6.14；N，24.60。
实施例86-(2-甲苯基)-7-亚氨基-8-甲基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基胺以与实施例7所述的方式类似的方式从2-甲苯乙腈(0.72g，5.45mmol)和2-氨基-4-甲氨基-5-嘧啶羧醛(0.79g，5.19mmol)开始制备标题化合物。如上所述，氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液，0.083g，2.08mmol)和2-乙氧醇用作为各自的碱与溶剂。通过从乙酸乙酯-己烷中结晶纯化产物，产生0.68g的6-(2-甲苯基)-7-亚氨基-8-甲基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基胺；熔点189-190℃。
C15H15N5的分析计算值C，67.91；H，5.70；N，26.40；实测值C，67.52；H，5.71；N，26.33。
实施例96-苯基-7-亚氨基-8-甲基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-2-基胺以与实施例7所述的方式类似的方式从2-甲苯乙腈(6.5mL)和2-氨基-4-甲氨基-5-嘧啶羧醛(8.10g)开始制备标题化合物。然而，在这个反应中，用甲醇钠(0.5g)代替氢化钠。通过从异丙醇中重结晶纯化产物，产生9.2g的6-苯基-7-亚氨基-8-甲基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-2-基胺；熔点201-203℃。
C14H13N5的分析计算值C，66.91；H，5，21；N，27.87；实测值C，66.74；H，5.22；N，27.90。
实施例102，7-二氨基-6-(2，6-二氯苯基)-吡啶并[2，3-d]-嘧啶(按照美国专利3,534,039的方法制备)。向由0.14g钠和60mL乙氧醇制备的2-乙氧乙醇钠溶液中添加2.07g的2，4-二氨基-5-嘧啶羧醛和2.79g的2，6-二氯苯乙腈。混合物加热回流4小时，使其冷却至室温，过滤沉淀的产物并以乙醚洗涤，产生2，7-二氨基-6-(2，6-二氯苯基)-吡啶并[2，3-d]-嘧啶；熔点325-332℃。
实施例112-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-醇对在浓HCl(200mL)中的实施例10的2，7-二氨基-6-(2，6-二氯苯基)-吡啶并[2，3-d]-嘧啶(30.6g)溶液加热回流24小时。使反应混合物冷却至室温，过滤，以水洗涤并在真空中干燥，产生16.5g的粗制品。滤液再回流24小时，通过冷却又产生了8.8g的产物。合并两种产物并从N，N-二甲基甲酰胺中重结晶，以乙醚洗涤两次并在真空中干燥，产生5.9g的2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-醇(pyrimidin-7-ol)；熔点410℃分解。
C13H8Cl2N4O的分析计算值C，50.84；H，2.62；N，18.24；实测值C，50.45；H，2.87；N，18.09。
实施例122-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮向在N，N-二甲基甲酰胺中的实施例11的2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基(3.7g)中添加NaH(矿物油中的50％悬浮液，0.64g)。形成的浆状物在65℃下加热0.5小时直到形成溶液。然后冷却至50℃，把在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的甲基碘化物(2.0g)的溶液滴加至反应物中。加热反应混合物并保持在60℃-80℃之间3小时。冷却至室温，向反应混合物加入冰水。过滤不溶性的白色产物，以水洗涤，从乙醇中使用炭重结晶，产生1.9g的2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；熔点235-237℃。
C14H10Cl2N4O的分析计算值C，52.36；H，3.14；N，17.44；实测值C，52.03；H，3.24；N，17.46。
实施例132-氨基-6-(2，6-二甲苯基)-8-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮将实施例7的6-(2，6-二甲苯基)-7-亚氨基-8-甲基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(0.96g)和6N HCl水溶液(25mL)加热回流2天。使混合物冷却至室温，在室温下静置过夜。通过过滤收集不溶性的白色固体，以水洗涤并风干。把粗制品溶解在热乙醇中，添加热的乙酸乙酯至恰好不形成沉淀，过滤热溶液。冷却以结晶纯化的产物，产生25mg的2-氨基-6-(2，6-二甲苯基)-8-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；熔点超过235℃逐渐分解。
C16H16N4O·1HCl·0.15H2O的分析计算值C，59.38；H，5.53；N，17.31；实测值C，59.42；H，5.37；N，17.53。
实施例142-氨基-6-(2-甲苯基)-8-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮向实施例8的6-(2-甲苯基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(0.30g)和浓HCl(0.6mL)的混合物中添加水(11mL)。使反应混合物回流20小时，然后使其冷却至室温。从反应混合物中过滤白色沉淀并以水洗涤。在真空中干燥产物，产生0.21g的2-氨基-6-(2-甲苯基)-8-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；熔点239-241℃。
C15H14N4O·1.46HCl的分析计算值C，56.45；H，4.88；N，17.55；实测值C，56.47；H，4.68；N，17.59。
实施例15N-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酰胺使64.2mg(0.20mmol)2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(得自实施例12)和1mL的乙酐的混合物加热回流。形成的溶液保持在回流下20分钟，并在大气压下浓缩至0.25mL的体积。使溶液冷却至25℃并以乙醚(1mL)稀释。过滤分离的晶体并用乙醚洗涤，产生N-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酰胺，净重44.0mg；熔点258-260℃。
MS(CI)363(M++1)。
C16H12Cl2N4O2的分析计算值C，52.91；H，3.33；N，15.43；实测值C，52.73；H，3.47；N，15.09。
实施例16N-[[6-(2，6-二氯苯基)-7-氧代-8-甲基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]琥珀酰胺酸使0.40g(1.25mmol)2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(得自实施例12)和2.00g(10.0mmol)琥珀酸酐在145℃下反应。在10分钟之后，冷却同质熔化物并与25mL水-起研磨。混合物在沸点加热5分钟以水解过量的酐。趁热过滤混合物，以10mL沸水洗涤饼状物。将干燥的饼状物(净重0.50g)与8mL甲醇∶三氯甲烷(1∶20)-起研磨。过滤不溶性固体并以1mL相同的溶剂洗涤，产生0.037g纯的标题化合物；熔点214-218℃。
C18H14Cl2N4O4·0.8H2O的分析计算值C，49.62；H，3.61；N，12.86；实测值C，49.26；H，3.16；N，12.83。
实施例171-[6-(2，6-二氯苯基)-7-氧代-8-甲基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-2，5-二酮实施例16的甲醇-三氯甲烷滤液在硅胶上进行色谱分离，用1∶20v/v的甲醇∶三氯甲烷洗脱，产生纯的0.161g结晶1-[6-(2，6-二氯苯基)-7-氧代-8-甲基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-2，5-二酮；熔点303-305℃。
C18H12Cl2N4O3的分析计算值C，53.62；H，3.00；N，13.89；实测值C，53.75；H，2.90；N，13.79。
实施例18
4-甲氨基-2-甲硫烷基-嘧啶羧醛将在150mL 50％甲酸水溶液中的4.00g(0.022mol)5-氰基-4-甲氨基-2-甲硫烷基-嘧啶(得自实施例3)与6.0g水湿润的阮内镍反应。混合物在25℃下搅拌12小时。过滤固体并以40mL的50％甲酸水溶液洗涤。用冰浴冷却，向绿色滤液中缓慢添加冷的饱和碳酸钾溶液直到固体完全沉淀(pH仍为酸性；pH大约为5)。把固体提取进200ml的乙酸乙酯，干燥溶液(碳酸钾)、过滤并浓缩；净重2.30g(57％)；熔点98-100℃；薄层色谱法(1∶1己烷∶乙酸乙酯)一点Rf0.5。
质谱(CI)184(M+1)。
C7H9N3OS计的分析计算值C，45.89；H，4.95；N，22.93。
实测值C，46.24；K，3.88；N，23.11。
实施例18A4-甲氨基-2-甲硫烷基-嘧啶羧醛的另一种合成法向在260mL四氢呋喃中的4-氯-2-甲硫烷基-5-嘧啶羧酸乙酯(18.66g，80.4mmol)溶液中添加三乙胺(34mL，244mmol)，其后添加30mL的40％甲胺水溶液。在25℃下搅拌溶液30分钟，然后在在真空中浓缩并在三氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。以盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并浓缩，产生一种白色固体。把固体悬浮在己烷中并过滤，产生14.70g(81％)4-甲氨基-2-甲硫烷基-5-嘧啶羧酸乙酯；熔点91-93℃。
C9H13N3O2S的分析计算值C，47.56；H，5.76；N，18.49。
实测值C，47.93；H，5.67；N，18.58。
把在60mL四氢呋喃中的4-甲氨基-2-甲硫烷基-5-嘧啶羧酸乙酯(4.36g，19.3mmol)的溶液滴加至在40mL四氢呋喃中的氢化锂铝(1.10g，29.0mmol)的室温悬浮液中。在10分钟之后，反应用2mL水、2mL15％的NaOH、和另外的7mL水小心淬火。搅拌混合物1小时，通过过滤除去形成的白色沉淀，然后以乙酸乙酯洗涤。滤液在真空中浓缩，添加3∶1己烷∶乙酸乙酯。收集固体，产生2.99g(84％)4-甲氨基-2-甲硫烷基-5-嘧啶甲醇；熔点155-157℃。
C7H11N3OS的分析计算值C，45.39；H，5.99；N，22.68。
实测值C，45.42；H，5.93；N，22.42。
把在7mL醋酸中的4-甲氨基-2-甲硫烷基-5-嘧啶甲醇(2.40g，13.0mmol)添加至在6mL醋酸中的二水合重铬酸钠(1.30g，4.4mmol)的溶液中。在室温下2小时之后，添加在1mL醋酸中的二水合重铬酸钠(.3g，1.0mmol)。在3.5小时总反应时间之后，通过过滤除去亮黄色固体。向滤液中添加水(30mL)，其后添加氢氧化铵水溶液直到碱性(pH9.0)。混合物在冰箱中冷却30分钟。收集沉淀并溶解在乙酸乙酯中，溶液在MgSO4上干燥。在真空中的过滤和浓缩产生0.72g(30％)4-甲氨基-2-甲硫烷基-5-嘧啶羧醛；熔点99-101℃。
C7H9N3OS的分析计算值C，45.89；H，4.95；N，22.93。
实测值C，45.80；H，4.96；N，22.86。
实施例196-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基亚基胺把粉状的碳酸钾(0.8g，5.8mmol)添加到0.220g(1.2mmol)实施例18的醛和0.235g(1.26mmol)(ca.过量5％)在2.0mLN，N-二甲基甲酰胺中的2，6-二氯苯乙腈的溶液中。加热混合物，在125℃下搅拌6小时。把乙酸乙酯(5mL)添加至冷混合物中，过滤固体并以乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。胶状残余物与10mL水研磨，过滤形成的固体、以水充分洗涤并干燥。通过把三氯甲烷溶液放置在三氯甲烷湿润的硅胶柱上进行层析。以1∶1(v/v)己烷∶乙酸乙酯洗脱柱，收集包含在薄层层析板上的Rf为0.25的点的组份(1∶1己烷∶乙酸乙酯)。蒸发溶剂，产生固体。把固体产物溶解在大约0.5mL的二氯甲烷中。展开晶体。添加石油醚(ca.2mL)，过滤晶体，产生0.168g(40％)6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基亚基胺(ideneamine)；熔点198-200℃。
质谱(CI)351(M+1)。
C15H12Cl2N4S的分析计算值C，51.29；H，3.44；N，15.95。
实测值C，51.31；H，3.41；N，15.73。
实施例20[6-(2，6-二氯苯基)-7-亚氨基-8-甲基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(3-二乙氨丙基)-胺在搅拌下在135℃的油浴中(坩埚T＝ca.125℃)加热在3mL N，N-二乙氨丙胺中的0.275g(0.78mmol)实施例19的甲硫烷基衍生物的溶液16小时。在减压条件下蒸发过量胺，把余下的油溶解在10毫升的乙醚中。以“C盐”澄清混浊的溶液，过滤并浓缩。残余物与石油醚研磨并过滤；净重0.288g(85％的产量)。从乙酸乙酯-石油醚中重结晶，产生纯化的产物，该产物鉴别为[6-(2，6-二氯苯基)-7-亚氨基-8-甲基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(3-二乙氨丙基)-胺；熔点154-156℃。
质谱(CI)433(M+)。
C21H26Cl2N6·0.25H2O的分析计算值C，57.60；H，6.10；N，19.19。
实测值C，57.46；K，5.85；N，19.16。
实施例21[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(3-二乙氨丙基)-胺将在5mL浓盐酸中的实施例的0.111g(0.25mmol)亚氨基衍生物加热回流6天。酸水溶液在减压条件下蒸发，将残余物溶解于1.0mL水中。添加10％的碳酸钾水溶液至胶状物完全沉淀。倒出溶剂并把胶状物溶解在15mL的二氯甲烷中。在无水碳酸钾上干燥溶液，过滤并蒸发滤液。余下的胶状物溶解在0.5mL的乙醚中。过滤展开的结晶产物并干燥，产生[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(3-二乙氨丙基)-胺。
质谱(CI)434(M+)。
实施例226-(2，6-二氯苯基)-2-(2-乙氧基-乙氧基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基亚基胺在搅拌下把40.0mg(1.0mmol)60％氢化钠-矿物油添加到5.0mL乙氧基乙醇中。在氢释放终止之后，添加0.351g(1.0mmol)实施例19的甲硫烷基衍生物。溶液在135℃下加热15分钟。冷却反应物。添加冰水(50mL)以沉淀胶状固体。把这种物质提取进乙醚，干燥溶液(碳酸钾)并浓缩至15mL体积。过滤分离的晶体并用乙醚洗涤，产生产物，该产物鉴定为6-(2，6-二氯苯基)-2-(2-乙氧基-乙氧基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基亚基胺；熔点133-135℃。
质谱(CI)393(M+1)。
C18H18Cl2N4O2的分析计算值C，54.97；H，4.61；N，14.25。
实测值C，55.05；H，4.65；N，14.15。
实施例236-(2，6-二氯苯基)-2-羟基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基亚基胺将在1.0mL 6N盐酸中的实施例22的78.0mg(0.20mmol)乙氧基乙醚溶液加热回流5分钟。溶剂通过在减压下蒸发除去。从乙醇-乙酸乙酯中重结晶固体盐酸盐，产生结晶状的6-(2，6-二氯苯基)-2-羟基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基亚基胺盐酸盐；熔点255-260℃。
质谱(CI)321(M+1)。
C14H10Cl2N4O·HCl·0.3C2H5OH的分析计算值C，47.21；H，3.48；N，15.08。
实测值C，47.21；H，3.40；N，14.73。
实施例246-(2，6-二氯苯基)-2-羟基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将在5.0mL浓盐酸中的实施例23的76.0mg(0.19mmol)亚氨基衍生物溶液加热回流3天，然后通过在减压下蒸发除去溶剂。残余物与水研磨，过滤并干燥，产生作为氢氧化物的6-(2，6-二氯苯基)-2-羟基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
质谱(CI)322(M+)。
C14H9Cl2N3O2·1.25H2O的分析计算值C，48.78；H，3.37；N，12.19。
实测值C，48.68；N，3.25；N，11.96。
实施例256-(2，6-二氯苯基)-2-(二乙氨基)乙氧基]-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮在室温下搅拌0.173g(0.5mmol)实施例24的2-羟基衍生物、0.086g(0.5mmol)2-氯化二乙氨乙基盐酸盐、3mL N，N-二甲基甲酰胺与1.0g粉状无水碳酸钾的混合物24小时。添加水(25mL)以沉淀粗制品。通过硅胶层析进行纯化，产生所需的化合物，该化合物鉴别为6-(2，6-二氯苯基)-2-(二乙氨基)乙氧基]-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
实施例262-氨基-6-苯基-8-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮通过类似于实施例14的酸解方法从实施例9的6-苯基-7-亚氨基-8-甲基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基胺制备该化合物；熔点250-255℃。
实施例272-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-硫酮将在10mL吡啶中的0.321g(1.0mmol)实施例12的2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮和0.404g(1.0mmol)Lawesson试剂的混合物在搅拌下加热回流24小时。溶剂在减压条件下蒸发，残余物与20mL水研磨并过滤，饼状物以水充分洗涤。通过硅胶色谱进行纯化，产生所需的化合物，该化合物鉴别为2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-硫酮。
实施例28N-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基亚基]-乙酰胺
将0.161g(0.46mmol)实施例19的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基亚基胺与1.0mL乙酐的混合物加热至溶液的沸点。在回流2分钟之后，把溶液浓缩到一半体积，在其上形成了晶体。冷却混合物，添加2mL乙醚，过滤产物并用乙醚洗涤；熔点229-231℃。
质谱(CI)393(M+)。C17H14Cl2N4OS的分析计算值C，51.92；H，3.59；N，14.25。实测值C，52.12；H，3.62；N，14.20。
实施例29N-[6-(2，6-二氯苯基)-2-(4-二乙氨丁氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基亚基]乙酰胺
在135℃的油浴中在搅拌下加热0.112g(0.29mmol)实施例28的N-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基亚基]-酮和1.0mL(过量很多)4-(二乙氨基)-丁胺基的混合物。1小时之后，在减压下浓缩溶液，将残余物与1mL乙酸乙酯研磨。添加石油醚(1mL)，过滤产物。
质谱(CI)489(M+)。
实施例302-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮向在5mL N，N-二甲基甲酰胺中的NaH悬浮液(在矿物油中的60％，27mg)中添加实施例11的2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(172mg，.56mmol)。混合物在50℃下加热1小时形成澄清的溶液。添加乙基碘(60μL，.75mmol)，溶液在50℃下搅拌3.5小时，冷却至室温，注入30mL的冰水。通过过滤除去形成的沉淀并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，在MgSO4上干燥、过滤并在真空中浓缩。用乙酸乙酯洗脱的快速色谱产生了104mg(55％)2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；熔点207-209℃。
C15H12Cl2N4O的分析计算值C，53.75；H，3.61；N，16.71。
实测值C，53.84；H，3.67；N，16.57。
实施例31
2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向在6mL N，N-二甲基甲酰胺中的NaH悬浮液(在矿物油中的60％，31mg)中添加实施例11的2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(205mg，0.67mmol)。混合物在50℃下加热1小时形成澄清的溶液。添加乙基碘(100μL，1.03mmol)，溶液在50℃下搅拌10分钟，然后冷却至室温，注入40mL的冰水。通过过滤除去形成的沉淀并以水洗涤。干燥残余物并通过快速色谱纯化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，产生159mg(68％)2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；熔点196-197℃。
C16H14Cl2N4O的分析计算值C，55.03；H，4.04；N，16.04。
实测值C，55.28；H，4.22；N，15.81。
实施例322-氨基-8-丁基-6-(2，6-二氯苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向在6mL N，N-二甲基甲酰胺中的NaH悬浮液(在矿物油中的60％，34mg)中添加2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(202mg，0.66mmol)。把混合物加热至50℃形成澄清的溶液。添加乙基碘(105μL，0.92mmol)，溶液在50℃下搅拌30分钟，然后冷却至室温，注入40mL的冰水。通过过滤除去形成的沉淀并以水洗涤。干燥残余物并通过快速色谱纯化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯至全部为乙酸乙酯的梯度洗脱，产生152mg(64％)2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；熔点202-205℃。
C17H16Cl2N4O·0.08EtOAc的分析计算值C，56.18；H，4.52；N，15.13。
实测值C，56.39；H，4.64；N，14.99。
实施例332-氨基-6-(2.6-二氯苯基)-8-异丁基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向在8mL N，N-二甲基甲酰胺中的NaH悬浮液(在矿物油中的60％，36mg)中添加2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(205mg，0.67mmol)。在60℃下加热混合物20分钟形成澄清的溶液。添加1-碘-2-甲丙烷(110μL，0.94mmol)，溶液在50℃下搅拌40分钟，然后冷却至室温，注入40mL的冰水。通过过滤除去形成的沉淀并以水洗涤。把胶状残余物溶解在乙酸乙酯中并以水洗涤，在硫酸镁上干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。形成的固体通过快速色谱纯化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，产生123mg(51％)2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-异丁基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；熔点193-195℃。
C17H16Cl2N4O的分析计算值C，56.21；H，4.44；N，15.42。
实测值C，56.60；H，4.59；N，15.11。
实施例342-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-(3-二甲氨丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向在8mL N，N-二甲基甲酰胺中的NaH悬浮液(在矿物油中的60％，50mg)中添加2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(319mg，1.04mmol)。在70℃下加热混合物1.5小时形成澄清的溶液。在包含在6mLN，N-二甲基甲酰胺中的NaH(在矿物油中的60％，68mg)的第二培养瓶中添加3-二甲氨丙基盐酸盐(248mg，1.56mmol)。悬浮液在室温下搅拌30分钟，然后在70℃下加热10分钟并添加至上述的2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮钠盐的溶液中。形成的悬浮液在70℃下加热3小时，然后冷却至室温并过滤，以乙酸乙酯洗涤。滤液在真空中浓缩并添加乙酸乙酯和己烷。通过过滤收集形成的固体并在真空中干燥，产生216mg(53％)2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-(3-二甲氨丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；熔点136-141℃。
C18H19Cl2N5O的分析计算值C，55.11；H，4.88；N，17.85。
实测值C，55.07；H，5.00；N，17.53。
实施例35[2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-7-氧代-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]-乙酸甲酯向在6mL N，N-二甲基甲酰胺中的NaH悬浮液(在矿物油中的60％，38mg)中添加2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(203mg，0.66mmol)。混合物在50℃下加热40分钟形成澄清的溶液。添加氯乙酸甲酯(90μL，1.03mmol)，溶液在50℃下加热20分钟，然后冷却至室温并加入30mL的冰水。通过过滤除去形成的沉淀并以水洗涤。含水的滤液以乙酸乙酯提取，有机层在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。合并固体并通过快速色谱纯化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯至全为乙酸乙酯的梯度洗脱，产生152mg(61％)[2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-7-氧代-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]-乙酸甲酯；熔点188-190℃。
C16H12Cl2N4O3的分析计算值C，50.68；H，3.19；N，14.77。
实测值C，50.74；H，3.31；N，14.39。
实施例36[2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-7-氧代-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]-乙酸叔丁酯向在10mL N，N-二甲基甲酰胺中的NaH悬浮液(在矿物油中的60％，67mg)中添加2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(398mg，1.30mmol)。混合物在45℃-55℃加热40分钟以形成澄清的溶液。添加叔丁基溴乙酸苯酯(250μL，1.69mmol)，溶液在50℃下搅拌几分钟，然后冷却至室温并加入60mL的冰水。通过过滤除去形成的沉淀并以水洗涤。固体通过快速色谱纯化，用1∶2己烷∶乙酸乙酯至全为乙酸乙酯的梯度洗脱，产生165mg(30％)[2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-7-氧代-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]-乙酸叔丁酯；熔点171-173℃。
C19H18Cl2N4O3的分析计算值C，54.17；H，4.31；N，13.30。
实测值C，54.17；H，4.34；N，13.08。
实施例376-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮对在2.0mL 6N盐酸中的0.20g(0.51mmol)实施例28的N-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基亚基]-酮在搅拌下加热至沸点。立即分离晶体。在沸点对浓混合物再加热2分钟，然后冷却并过滤。饼状物以水充分洗涤并干燥；净重0.175g(92％)；熔点249-251℃。
质谱(CI)352(M+)。
C15H11Cl2N3OS·1.4H2O的分析计算值C，47.58；H，3.57；N，11.16。
实测值C，47.60；H，3.12；N，11.14。
实施例386-(2，6-二氯苯基8-甲基-2-[3-(4-甲哌嗪-1-基)-丙氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮在170℃的油浴中在搅拌下对0.152g(0.43mmol)实施例37的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮与1.0g(6.40mmol)1-(3-氨丙基)-4-甲哌嗪的混合物加热(容器温度＝ca.160℃)3小时。过量的胺在减压下蒸发。添加水(5mL)，把分离的胶状物提取进50mL 10％的二氯甲烷-乙醚中。有机相以10mL的水洗涤三次，干燥(碳酸钾)、活性炭吸附(charcoaled)、过滤并浓缩。把余下的胶状物溶解在3mL的乙醚中。过滤诱导分离的晶体并以乙醚洗涤；净重0.033g；熔点170-172℃。
质谱(CI)461(M+)。
C22H26Cl2N6O的分析计算值C，57.27；H，5.68；N，18.21。
实测值C，57.39；H，5.70；N，18.10。
实施例396-(2，6-二氯苯基)-2-甲硫烷基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮在25℃下向在15mL三氯甲烷中的0.165g(0.47mmol)实施例37的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的搅拌溶液中添加0.346g(1.00mmol)50％至60％的间-氯过苯甲酸(假定存在50％的过酸)，将溶液搅拌过夜。添加0.25g(3.20mmol)二甲亚砜以减少任何过量的过酸。15分钟之后，三氯甲烷溶液以30mL的饱和碳酸氢钠洗涤，然后以水洗涤。分离的有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩成ca.5mL的体积。分离晶体。添加ca.5mL的石油醚并过滤；净重0.165g(92％)；熔点＞290℃。
质谱(CI)384(M+)。
C15H11Cl2N3O3S的分析计算值C，46.89；H，2.89；N，10.94。
实测值C，47.14；H，2.96；N，10.87。
实施例406-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮把0.165g(0.47mmol)实施例37的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮置于带有磁性搅拌棒的压力试管中。试管在干冰-丙酮浴中冷却。ca.3mL的单甲胺气体在试管中浓缩。添加N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，封闭试管并加热至室温。在搅拌下，反应混合物在110℃的油浴中在防护物(shield)后加热。10分钟之后，所有固体都被溶解。溶液在油浴中加热20小时。试管在冰-丙酮浴中冷却、打开试管并加热至室温，同时通入过量的胺。大多数N，N-二甲基甲酰胺在减压下蒸发，产生晶体。固体与5mL的水研磨，过滤、以水洗涤并干燥；净重0.128g。纯化通过从乙酸乙酯-石油醚中重结晶进行，产生0.081g纯化产物；熔点243-244℃。
质谱(CI)335(M+)。
C15H12Cl2N4O的分析计算值C，53.75；H，3.61；N，16.71。
实测值C，53.91；H，3.64；N，16.80。
实施例416-(2.6-二氯苯基)-2-甲氨基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮这种化合物以与实施例40所述的方法相似的方法从实施例37的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和二甲胺气体开始制备；熔点256-258℃。
质谱(CI)349(M+)。
C16H14Cl2N4O的分析计算值C，55.03；H，4.04；N，16.04。
实测值C，55.13；H，4.06；N，16.03。
实施例426-(2.6-二氯苯基)-2-乙氨基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮这种化合物以与实施例40所述的方法相似的方法从实施例37的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和乙胺气体开始制备；熔点180-182℃。
质谱(CI)349(M+)。
C16H14Cl2N4O的分析计算值C，55.03；H，4.04；N，16.04。
实测值C，55.17；H，4.08；N，16.07。
实施例436-(2.6-二氯苯基)-2-(2-羟乙氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧-7-酮0.165g(0.47mmol)实施例37的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮、1.0g(16.4mmol)乙醇胺以及0.5mL的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在搅拌下在125℃的油浴中加热1.5小时。形成的溶液在真空中浓缩，余下的胶状物与5mL的水研磨。过滤胶状固体，以水充分洗涤并从丙酮/石油醚中重结晶，产生0.071g的纯化产物；熔点128-131℃。
质谱(CI)365(M+)。
C16H14Cl2N4O·0.7C3H6O的分析计算值C，53.56；H，4.52；N，13.81。
实测值C，53.88；H，4.46；N，14.17。
实施例446-(2.6-二氯苯基)-2-异丙氨基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮这种化合物以与实施例40所述的方法相似的方法从实施例37的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和异丙胺开始制备；熔点194-196℃。
质谱(CI)363(M+)。
C16H14Cl2N4O的分析计算值C，56.21；H，4.44；N，15.42。
实测值C，56.17；H，4.48；N，15.43。
实施例452-丁氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮0.177g(0.50mmol)实施例37的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮、10mL的n-丁胺和1.0mL的N，N-二甲基甲酰胺在搅拌下加热回流(110℃油浴)。1小时之后完全溶解。20小时回流之后，蒸发过量的胺和N，N-二甲基甲酰胺，将残余物与水研磨、过滤、以水洗涤并干燥；净重0.180g。从乙酸乙酯/石油醚中重结晶，产生纯化产物；净重0.116g；熔点184-186℃。
质谱(CI)377(M+)。
C18H18Cl2N4O的分析计算值C，57.31；H，4.81；N，14.85。
实测值C，57.41；H，4.81；N，14.83。
实施例462-苄氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮0.165g(0.47mmol)实施例37的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮、0.50g(4.70mmol)苄胺和0.5mL的N，N-二甲基甲酰胺在搅拌下在120℃油浴中加热。5分钟之后完全溶解。5小时之后，在减压下蒸发过量的胺和N，N-二甲基甲酰胺，残余物与1mL丙酮和2mL石油醚的溶液研磨。过滤胶状固体并从乙酸乙酯/石油醚中重结晶，产生0.092g的纯化产物；净重0.116g；熔点184-186℃。
质谱(CI)411(M+)。
C17H14Cl2N4O5的分析计算值C，61.33；H，3.92；N，13.62。
实测值C，61.30；H，4.02；N，13.59。
实施例476-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮0.165g(0.47mmol)实施例37的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮、1.00g(6.90mmol)N-(3-氨丙基)吗啉和0.5mL的N，N-二甲基甲酰胺在搅拌下在125℃的油浴中加热。2分钟之后完全溶解。1.5小时之后，在减压下蒸发过量的胺和N，N-二甲基甲酰胺，残余物与5mL水研磨。把胶状物溶解在25mL的乙酸乙酯中，溶液以2×5mL水洗涤，干燥(碳酸钾)并浓缩；通过溶解在5mL乙醚中分离纯化产物的结晶；净重0.101g；熔点140-142℃。
质谱(CI)448(M+)。
C21H23Cl2N4O2的分析计算值C，56.26；H，5.17；N，15.62。
实测值C，56.48；H，5.24；N，15.53。
实施例486-(2，6-二氯苯基)-2-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙氨基]-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮0.165g(0.47mmol)实施例37的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮、0.80g(4.40mmol)2-(3，4-二甲氧苯基)乙胺和0.5mL的N，N-二甲基甲酰胺在搅拌下在125℃的油浴中加热。2分钟之后完全溶解。1.5小时之后，在减压下蒸发过量的胺和N，N-二甲基甲酰胺，残余物与10mL水研磨。把胶状物溶解在75mL的乙醚中，溶液以2×10mL的水洗涤并干燥(碳酸钾)。通过把氯化氢气体通入乙醚溶液中沉淀胶状物以制备盐酸盐。倒出乙醚，把胶状物溶解在2.0mL中的2-丙醇中。诱导分离晶体。添加乙醚(10mL)，过滤纯化的晶体并以乙醚洗涤；净重0.034g；熔点152-155℃。
质谱(CI)485(M+)。
C24H22Cl2N4O3·HCl·0.75C3H8O的分析计算值C，55.61；H，5.16；N，9.88。
实测值C，55.32；H，5.28；N，9.50。
实施例496-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮0.165g(0.47mmol)实施例37的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮、1.08g(0.47mmol)2-(氨甲基)吡啶和0.5mL的N，N-二甲基甲酰胺在搅拌下在130℃的油浴中加热。2分钟之后完全溶解。2小时之后，在减压下蒸发过量的胺和N，N-二甲基甲酰胺，向残余物中加入乙醚(5mL)。立即产生晶体。添加水(5mL)，过滤整个混合物。饼状物以5mL乙醚、5mL水洗涤，然后干燥；净重0.164g。从乙酸乙酯中重结晶产生纯化产物0.075g；熔点198-201℃。
质谱(CI)412(M+)。
C20H15Cl2N5O的分析计算值C，58.27；H，3.67；N，16.99。
实测值C，58.36；H，3.82；N，16.82。
实施例506-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮这种化合物以与实施例49所述的方法相似的方法从0.165g(0.47mmol)实施例37的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和1.08g(10.0mmol)3-(氨甲基)-吡啶开始制备，，产生0.053g的纯化产物；熔点224-226℃。
质谱(CI)412(M+)。
C20H15Cl2N5O的分析计算值C，58.27；H，3.67；N，16.99。
实测值C，58.36；H，3.78；N，16.79。
实施例516-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮这种化合物以与实施例49所述的方法相似的方法从0.165g(0.47mmol)实施例37的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和1.00g(8.20mmol)2-(2-氨乙基)-吡啶开始制备，产生0.082g的纯化产物；熔点224-226℃。
质谱(CI)426(M+)。
C21H17Cl2N5O的分析计算值C，59.17；H，4.02；N，16.43。
实测值C，59.28；H，4.11；N，16.29。
实施例526-(2，6-二氯苯基)-2-{3-[4-2-甲氧苯基)-哌嗪-1-基]-丙氨基}-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7酮这种化合物以与实施例49所述的方法相似的方法从0.165g(0.47mmol)实施例37的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和1.00g(4.00mmol)1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)哌嗪开始制备，产生0.103g的纯化产物；熔点187-188℃。
质谱(CI)553(M+)。
C28H30Cl2N6O2的分析计算值C，60.76；H，5.46；N，15.18。
实测值C，61.04；H，5.41；N，15.20。
实施例536-(2，6-二氯苯基)-2-甲硫烷基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮这种化合物作为实施例37的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮在间-氯过苯甲酸氧化中的副产物在类似于实施例39的一次反应(one run)中分离，是缩短了反应时间；熔点244-247℃。
质谱(CI)368(M+)。
C15H11Cl2N3O2S的分析计算值C，48.93；H，3.01；N，11.41。
实测值C，48.42；H，3.20；N，11.05。
实施例546-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮在1.00g(10.70mmol)苯胺中的0.113g(0.29mmol)实施例39的6-(2，6-二氯苯基)-2-甲硫烷基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的溶液在回流温度(184℃)下保持3分钟。大多数过量的苯胺在减压下蒸发。余下的胶状物溶解在1.0mL的乙酸乙酯中。诱导产生晶体；净重0.088g。通过硅胶色谱，先以三氯甲烷、然后以50％己烷-乙酸乙酯洗脱进一步纯化除去黑色物，以获得纯化的结晶的产物；净重0.046g；熔点247-249℃。
质谱(CI)397(M+)。
C20H14Cl2N4O的分析计算值C，60.47；H，3.55；N，14.10。
实测值C，60.25；H，3.64；N，14.00。
实施例552-(3-溴苯氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮在0.50g(2.90mmol)3-溴苯胺中的0.155g(0.40mmol)实施例39的6-(2，6-二氯苯基)-2-甲硫烷基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的溶液在回流温度(251℃)下保持5分钟。大多数过量的3-溴苯胺在减压下蒸发。余下的胶状物与1.0mL乙醚研磨，过滤显出的紫色结晶并以2mL的乙醚洗涤；净重0.186g。通过硅胶色谱，先以三氯甲烷、然后以50％己烷/乙酸乙酯洗脱进一步纯化除去黑色物，以获得纯化的结晶的产物；净重0.104g；熔点246-248℃。
质谱(CI)447(M+)。
C20H13BrCl2N4O的分析计算值C，50.45；H，2.75；N，11.77。
实测值C，50.53；H，2.76；N，11.52。
实施例562-(4-氯苯氨基)-6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮在0.50g(3.90mmol)4-氯苯胺中的0.113g(0.29mmol)实施例39的6-(2，6-二氯苯基)-2-甲硫烷基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的混合物在搅拌下在沸点(238℃)下加热5分钟。向冷却的深蓝色的反应溶液中添加乙酸乙酯(3mL)。向完全沉淀的黑色固体中添加石油醚(3mL)。过滤并以50％己烷-乙酸乙酯洗涤；净重0.078g。粗固体通过硅胶色谱，先用三氯甲烷、然后用50％己烷-乙酸乙酯洗脱除去黑色物，以获得纯化的结晶产物；净重0.056g；熔点255-256℃。
质谱(CI)431(M+)。
C20H13Cl2N4O的分析计算值C，55.64；H，3.04；N，12.98。
实测值C，55.75；H，3.04；N，12.97。
实施例572-(苯并[1，3]二氧代-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮0.113g(0.29mmol)实施例39的6-(2，6-二氯苯基)-2-甲硫烷基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮与0.50g(3.70mmol)3，4-甲烷二氧苯胺的混合物在搅拌下在200℃的油浴中加热。将形成的溶液加热5分钟并冷却至室温。添加乙酸乙酯(2mL)，过滤掉一些微量固体。过滤在滤液中缓慢出现的晶体，并以2mL乙酸乙酯洗涤；净重0.080g。固体通过硅胶色谱，先用三氯甲烷、然后用50％己烷/乙酸乙酯洗脱除去黑色物，以获得纯化的结晶产物；净重0.054g；熔点240-241℃。
质谱(CI)441(M+)。
C21H14Cl2N4O3的分析计算值C，57.16；H，3.20；N，12.70。
实测值C，56.95；H，3.11；N，12.47实施例586-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-(吡啶-4-基-氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮0.550g(1.25mmol)实施例39的6-(2，6-二氯苯基)-2-甲硫烷基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮与1.50g(16.0mmol)4-氨吡啶的混合物在搅拌下在150℃的油浴中加热。将形成的溶液加热10分钟并冷却至室温。难熔化物与3mL甲醇研磨。静置24小时之后，过滤出现的粒状固体，以2mL甲醇和2mL乙醚洗涤；净重0.471g。盐酸盐制备如下把上述粗碱悬浮在5mL的甲醇中。在搅拌下中添加1mL 2N的盐酸以形成完全的溶液。再添加盐酸直到溶液出现轻微的浑浊。过滤诱导分离的晶体，先以10mL 10％的甲醇-乙醚、然后再以乙醚洗涤。净重0.485g。从甲醇/乙醚中重结晶，产生纯化的结晶产物；净重0.405g；熔点338-340℃。
质谱(CI)398(M+)。
C19H13Cl2N5O·HCl·H2O的分析计算值C，50.40；H，3.56；N，15.47。
实测值C，50.78；H，3.18；N，15.50。
实施例596-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-[4-(4-甲哌嗪-1-基)-丁氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮0.152g(0.43mmol)实施例37的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和0.50g(2.90mmol)1-(4-氨丁基)-4-甲哌嗪在搅拌下在170℃的油浴中加热。2分钟之后完全溶解。2小时之后，将溶液冷却至室温，把黑色胶状物溶解在25mL的乙醚中。溶液以4×5mL水洗涤。大多数色素进入水洗涤液。在碳酸钾上干燥乙醚溶液，过滤并浓缩至ca.2mL体积。过滤诱导分离的晶体并以乙醚洗涤；净重0.063g；熔点130-132℃；质谱(CI)475(M+)。
C23H28Cl2N6O的分析计算值C，58.11；H，5.94；N，17.68。
实测值C，58.39；H，5.99；N，17.53。
实施例602-环己氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮0.100g(0.26mmol)实施例39的6-(2，6-二氯苯基)-2-甲硫烷基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和0.300g(3.00mmol)环己胺的的混合物加热至沸点(134℃)。形成的溶液在回流温度下加热2分钟。大多数过量的胺在减压下蒸发。把余下的胶状物溶解在2mL的热乙酸乙酯中。添加石油醚(2mL)，过滤从冷却的溶液分离的结晶并以水洗涤；净重0.090g。从乙酸乙酯中重结晶产生纯化的结晶产物；0.048g；熔点242-244℃。
质谱(CI)403(M+)。
C20H20Cl2N4O的分析计算值C，59.56；H，5.00；N，13.89。
实测值C，59.92；H，5.03；N，13.86。
实施例616-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-己酸叔丁基酯0.152g(0.40mmol)实施例39的6-(2，6-二氯苯基)-2-甲硫烷基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和0.750g(4.00mmol)5-氨基己酸叔丁基酯的混合物在搅拌下在120℃的油浴中加热至形成溶液。10分钟之后，溶液冷却至室温，在冰晶存在下中添加20mL的10％硫酸氢钾溶液。把分离的胶状物提取进30mL的乙醚中。有机相以3×5mL水洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩成2mL的体积。过滤诱导分离的晶体并以1mL的乙醚洗涤；净重0.150g；熔点70-75℃。
质谱(CI)491(M+)。
C24H28Cl2N4O3·0.2H2O的分析计算值C，58.22；H，5.78；N，11.32。
实测值C，57.84；H，5.71；N，11.04。
实施例626-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-己酸在0.75mL三氟醋酸中的0.095g(0.19mmol)实施例61的6-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-己酸叔丁基酯的溶液在25℃下静置1小时。使大多数三氟醋酸蒸发。把余下的胶状物与2mL的水研磨并倒出。当完全确定晶体产生时，添加甲醇(1mL)并溶解大多数胶状物，添加水(1mL)，过滤固体并干燥；净重0.100g；熔点240-242℃。
质谱(CI)435(M+)。
C20H20Cl2N4O3·CF3CO2H·0.75CH3OH的分析计算值C，47.65；H，4.22；N，9.77。
实测值C，47.38；H，4.28；N，9.72。
实施例636-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-对-甲苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮0.113g(0.29mmol)实施例39的6-(2，6-二氯苯基)-2-甲硫烷基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和0.50g(4.70mmol)4-甲苯胺的混合物在搅拌下在180℃的油浴中加热。对形成的溶液加热10分钟。过量的4-甲苯胺在减压下蒸发。把其余部分溶解在1mL的乙酸乙酯中。过滤从黑色溶液分离的结晶，然后先以2mL乙酸乙酯再以乙醚洗涤；净重0.111g。从乙酸乙酯重结晶产生纯化产物；净重0.050g；熔点243-245℃。
质谱(CI)411(M+)。
C21H16Cl2N4O的分析计算值C，61.33；H，3.92；N，13.62。
实测值C，61.11；H，4.00；N，13.41。
实施例646-(2，6-二氯苯基)-2-(4-甲氧苯氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮0.113g(0.29mmol)实施例39的6-(2，6-二氯苯基)-2-甲硫基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和0.50g(4.10mmol)4-甲氧苯胺的混合物在搅拌下在180℃的油浴中加热。对形成的溶液加热10分钟。过量的甲苯胺在减压下蒸发。把其余部分溶解在2mL的乙酸乙酯中。过滤从黑色溶液分离的结晶，然后以2mL乙酸乙酯洗涤；净重0.102g。从乙酸乙酯重结晶产生纯化产物；净重0.047g；熔点221-223℃。
质谱(CI)427(M+)。
C21H16Cl2N4O2的分析计算值C，59.03；H，3.77；N，13.11。
实测值C，59.19；H，3.84；N，13.07。
实施例656-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基亚基胺把20g粉状的碳酸钾添加到在50mL N，N-二甲基甲酰胺中的4.95g(0.025mol)4-乙氨基-2-甲硫烷嘧啶-5-羧醛和5.25g(0.028mol)2，6-二氯苯乙腈的溶液中。混合物在搅拌下在130℃的油浴中(罐温度＝ca.120℃)加热16小时。冷却并过滤混合物。饼状物以30mL的N，N-二甲基甲酰胺洗涤。把水添加到滤液中直到轻微地浑浊。过滤诱导分离的结晶，先以20mL50％的N，N-二甲基甲酰胺/水、然后再以20mL的水洗涤并干燥；净重4.30g，熔点217-219℃。
质谱(CI)365(M+)。
实施例66N-[6-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基亚基]乙酰胺2.70g(7.40mmol)实施例65的6-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基亚基胺和15mL的乙酐的混合物在搅拌下加热至沸点。形成的溶液加热回流5分钟，然后在减压下浓缩至ca.8mL体积。冷却溶液并添加乙醚(8mL)。过滤确切的分离的晶体，以5mL乙醚和10mL石油醚洗涤；净重2.68g；熔点175-177℃。
质谱(CI)407(M+)。
实施例676-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮把2.40g(5.90mmol)实施例66的N-[6-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基亚基]乙酰胺溶解在25℃下的35mL 6N盐酸中。溶液在搅拌下加热至沸点。1分钟之后分离产物晶体。再保持在沸点5分钟之后，冷却并过滤混合物，饼状物以6N盐酸、15mL水、5mL 2-丙醇以及5mL乙醚先后洗涤；净重2.11g(98％)。使用硅胶色谱分离纯化的产物，以50％的三氯甲烷/乙酸乙酯洗脱；熔点233-236℃。
质谱(CI)366(M+)。
C16H13Cl2N3OS·0.1C4H8O2·0.25H2O的分析计算值C，51.89；H，3.80；N，11.07。
实测值C，51.89；H，3.58；N，10.99。
实施例686-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮在50mL三氯甲烷中的0.66g(1.80mmol)实施例67的6-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的溶液在搅拌下以1.50g(4.32mmol)50％至60％的间-氯过苯甲酸(假定存在50％的过酸)处理。使溶液在室温下静置16小时。添加0.50g(6.80mmol)二甲基亚砜以减少过量的过酸。15分钟之后，溶液先以2×30mL的饱和碳酸氢钠溶液、然后以30mL的水洗涤。三氯甲烷溶液在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩成10mL体积。添加石油醚直到轻微浑浊。过滤分离的晶体并以乙醚洗涤；净重0.401g；熔点214-216℃。
质谱(CI)398(M+)。
C16H13Cl2N3O3S·0.25H2O的分析计算值C，47.70；H，3.38；N，10.43。
实测值C，47.41；H，3.17；N，10.23。
实施例696-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮在195℃油浴中0.134g(0.33mmol)实施例68的6-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和0.500g(5.40mmol)苯胺在搅拌下加热回流。形成的溶液在回流下保持5分钟。大多数过量的苯胺在减压下蒸发。剩余胶状物在15mL的乙酸乙酯中溶解。在过滤较少的不溶性物质过滤之后，通过硅胶层过滤溶液以除去紫色物。把滤液浓缩至2mL体积。添加石油醚直到轻微浑浊。过滤诱导分离的晶体并以50％乙醚/石油醚洗涤；净重0.068g；熔点223-225℃。
质谱(CI)411(M+)。
C21H16Cl2N4O·0.25C4H8O2的分析计算值C，60.98；H，4.19；N，12.93。
实测值C，61.19；H，4.29；N，12.57。
实施例706-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮在180℃的油浴中加热0.150g(0.41mmol)实施例67的6-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和0.500g(3.20mmol)1-(3-氨丙基)-4-甲哌嗪的混合物。对形成的溶液加热0.5小时。大多数过量的胺在减压下蒸发。余下的胶状物与2mL研磨并倒出。把胶状物溶解在15mL的乙醚中。溶液以3×5mL的水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩至2mL体积。添加石油醚直到轻微浑浊。过滤诱导分离的晶体并以2mL 75％的乙醚/石油醚洗涤；净重0.90g；熔点126-128℃。
质谱(CI)475(M+)。
C23H28Cl2N6O·0.4H2O的分析计算值C，57.24；H，6.01；N，17.42。
实测值C，57.33；H，6.04；N，17.07。
实施例716-(2，6-二氯苯基)-2-(2-甲氧苯基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮0.113g(0.29mmol)实施例39的6-(2，6-二氯苯基)-2-甲硫烷基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和0.50g(4.10mmol)2-甲氧苯胺的混合物在搅拌下在175℃的油浴中加热。将形成的溶液加热5分钟并冷却至室温。添加乙醚(2mL)。过滤出现的结晶并以1mL乙醚洗涤；净重0.070g。通过用三氯甲烷洗脱的硅胶色谱纯化固体以除去黑色物。从乙醚中重结晶产生纯化产物；净重0.029g；熔点200-201℃。
质谱(CI)427(M+)。
C21H16Cl2N4O2的分析计算值C，59.03；H，3.77；N，13.11。
实测值C，59.09；H，3.87；N，13.02。
实施例726-(2，6-二氯苯基)-2-(3-甲氧苯氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮0.113g(0.29mmol)实施例39的6-(2，6-二氯苯基)-2-甲硫烷基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和0.50g(4.10mmol)3-甲氧苯胺的混合物在搅拌下在175℃的油浴中加热。将形成的溶液加热5分钟并冷却至室温。添加乙醚(2mL)。过滤出现的结晶并以1mL乙醚洗涤；净重0.083g。通过用三氯甲烷洗脱的硅胶色谱纯化固体以除去黑色物。从乙醚中重结晶产生纯化产物；净重0.037g；熔点203-204℃。
质谱(CI)427(M+)。
C21H16Cl2N4O2·0.5H2O的分析计算值C，59.03；H，3.77；N，13.11。
实测值C，59.09；H，3.87；N，13.02。
实施例736-(2，6-二氯苯基)-2-(4-甲氧-3-甲苯氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮0.113g(0.29mmol)实施例39的6-(2，6-二氯苯基)-2-甲硫烷基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和0.40g(2.90mmol)3-甲基-4-甲氧苯胺的混合物在搅拌下在165℃的油浴中加热。将形成的溶液加热5分钟并冷却至室温。添加乙醚(1mL)。过滤出现的结晶并以2mL乙醚洗涤；净重0.109g。通过先用三氯甲烷、然后以乙酸乙酯洗脱的硅胶色谱纯化固体以除去黑色物。把乙酸乙酯洗脱液浓缩至3mL的体积。通过冷却分离的产物的纯化的晶体；净重0.060g；第218熔点218-220℃。
质谱(CI)441(M+)。
C22H18Cl2N4O2的分析计算值C，59.88；H，4.11；N，12.70。
实测值C，59.88；K，4.14；N，12.57。
实施例746-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-(4-甲氧苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮在0.5mL N，N-二甲基甲酰胺中的0.100g(0.25mmol)实施例68的6-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和0.061g(0.50mmol)4-甲氧苯胺加热回流10分钟。添加三滴水。诱导分离晶体。再添加3滴水以另外的胶状固体。在倒出之后，固体与0.5mL的乙酸乙酯和0.5mL的石油醚研磨。过滤固体，以50％乙酸乙酯/石油醚洗涤并干燥；净重0.080g。使乙酸乙酯溶液通过硅胶层过滤以进行纯化。滤液浓缩至1mL体积，产生纯化的结晶产物；净重0.033g；熔点213-215℃。
质谱(CI)441(M+)。
C22H18Cl2N4O2的分析计算值C，59.88；H，4.11；N，12.70。
实测值C，59.52；H，4.17；N，12.56。
实施例756-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-(4-羟苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮0.048g(0.11mmol)实施例74的6-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-(4-甲氧苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和1 5mL浓(48％)氢溴酸在搅拌下加热回流3小时。形成的溶液通过冷却，产生晶体；净重0.033g；熔点255-258℃。
质谱(CI)427(M+)。
C21H16Cl2N4O2·HBr·H2O的分析计算值C，47.93；H，3.64；N，10.65。
实测值C，47.78；H，3.29；N，10.46。
实施例766-(2，6-二氯苯基)-2-(4-甲氧苯氨基)-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮0.150g(0.38mmol)实施例68的6-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和0.500g(3.60mmol)4-乙氧苯胺的混合物在160℃油浴中熔融10分钟。冷却黑紫色的熔化物并将其溶解在1mL较热的冰醋酸中。将该溶液以水稀释至10mL体积以沉淀固体。过滤固体，以水充分洗涤并干燥；净重0.140g。通过使乙酸乙酯溶液通过硅胶层过滤并以乙酸乙酯洗涤硅胶进行纯化。把滤液浓缩至2mL体积，添加2mL石油醚。过滤诱导分离的晶体并以乙醚洗涤；净重0.094g；熔点192-194℃。
质谱(CI)455(M+)。
C23H20Cl2N4O2的分析计算值C，60.67；H，4.43；N，12.30。
实测值C，60.62；H，4.53；N，12.11。
实施例776-(2，6-二氯苯基)-2-(3，4-二甲氧苯氨基)-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮0.150g(0.38mmol)实施例68的6-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和0.500g(3.30mmol)3，4-二甲氧苯胺的混合物在160℃的油浴中加热10分钟。冷却深蓝色的熔化物并将其溶解在2mL较热的冰醋酸中。过滤该溶液，以水洗涤并干燥；净重0.200g。通过使乙酸乙酯(25mL)溶液通过硅胶层过滤并以乙酸乙酯洗涤硅胶进行纯化。把滤液浓缩至3mL体积。过滤诱导分离的晶体并先以1mL乙酸乙酯、然后以1mL乙醚洗涤；净重0.116g；熔点221-223℃。
质谱(CI)471(M+)。
C23H20Cl2N4O3的分析计算值C，58.61；H，4.28；N，11.89。
实测值C，58.31；H，4.31；N，11.71。
实施例786-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-(3，4，5-三甲氧苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮0.150g(0.38mmol)实施例68的6-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和0.500g(2.70mmol)3，4，5-三甲氧苯胺的混合物在160℃的油浴中加热5分钟。冷却黑色的溶液并将其溶解在2mL较热的冰醋酸中。把该溶液以水稀释至15mL体积以沉淀紫色固体。过滤固体，以水充分洗涤并干燥；净重0.140g。通过使乙酸乙酯(30mL)溶液通过硅胶层过滤并以乙酸乙酯洗涤硅胶进行纯化。把滤液浓缩至3mL体积。过滤诱导分离的晶体并以1mL乙酸乙酯和1mL乙醚洗涤；净重0.054g；熔点275-278℃。
质谱(CI)501(M+)。
C24H22Cl2N4O4的分析计算值C，57.50；H，4.42；N，11.17。
实测值C，57.41；H，4.51；N，10.98。
实施例796-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮0.165g(0.47mmol)实施例37的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮、0.500g(5.30mmol)3-氨吡啶碱与0.066g(0.50mmol)3-氨吡啶盐酸盐在搅拌下在210℃的油浴中加热1小时。把水(5mL)添加到冷却的反应混合物中以沉淀固体。过滤固体，以水充分洗涤并干燥；净重0.147g。通过先以三氯甲烷、然后以乙酸乙酯洗脱的硅胶色谱进行纯化。将包含纯化产物的乙酸乙酯洗脱液浓缩至2mL体积。过滤诱导分离的晶体并以0.5mL乙酸乙酯和1mL乙醚洗涤；净重0.810g；熔点247-248℃。
质谱(CI)398(M+)。
C1gH13Cl2N5O的分析计算值C，57.30；H，3.29；N，17.59。
实测值C，57.33；H，3.38；N，17.43。
实施例806-(2，6-二氯苯基)-2-[4-(2-二乙氨乙氧基)-苯氨基]-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮0.155g(0.40mmol)实施例37的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮、0.167g(0.80mmol)4-(2-二乙氨乙氧基)苯胺与1mL的(2-甲氧乙基)醚(沸点162℃)在搅拌下在150℃的石油浴中加热。在10分钟之内所有的固体都逐渐溶解。再加热溶液10分钟并冷却至100℃。滴加水直到轻微的浑浊。过滤诱导分离的晶体并以2mL的水和0.5mL乙醚洗涤并干燥；净重0.105g。通过先以三氯甲烷、然后以乙酸乙酯、最后以10％的甲醇/三氯甲烷洗脱的色谱进行纯化，以获得纯化产物的组份。洗脱液蒸发至干燥。把余下的无定形固体溶解在1mL较热的乙酸乙酯中。过滤诱导分离的晶体，以少量乙酸乙酯和乙醚洗涤；净重0.042g；熔点141-143℃。
质谱(CI)512(M+)。
C26H27Cl2N5O2的分析计算值C，60.94；H，5.31；N，13.67。
实测值C，60.96；H，5.36；N，13.52。
实施例816-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-[5-(4-甲哌嗪-1-基)-苯氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮0.165g(0.47mmol)实施例37的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和0.50g(2.70mmol)1-(5-氨苯基)-4-甲哌嗪在搅拌下在180℃-185℃的油浴中加热。2分钟之后完全溶解。0.5小时之后，将溶液冷却至室温，添加5mL的水以沉淀糖(taffy)状的胶状物。倒出胶状物并再次与5mL水研磨。倒出并把胶状物置于35mL的乙醚中。以2×50mL水洗涤乙醚溶液，干燥(碳酸钾)并浓缩至5mL体积。添加石油醚至轻微浑浊。过滤诱导分离的晶体并以80％乙醚/石油醚洗涤；净重0.060g；熔点110-112℃；质谱(CI)489(M+)。
C24H30Cl2N6O的分析计算值C，58.90；H，6.18；N，17.17。
实测值C，58.75；H，6.14；N，16.96。
实施例826-(2，6-二氯苯基)-2-(3-羟甲苯氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮0.155g(0.40mmol)实施例39的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和0.500g(4.10mmol)3-(羟甲基)苯胺的混合物在160℃的油浴中加热10分钟。在ca.120℃，添加2mL的冰醋酸以溶解胶状物。添加水(20mL)以沉淀固体。过滤混合物。以水充分洗涤饼状物并干燥；净重0.130g。通过先以三氯甲烷、然后以乙酸乙酯洗脱的色谱进行纯化，以获得包含纯化产物的组份。把乙酸乙酯洗脱液浓缩至1mL体积。过滤诱导分离的晶体，先以0.5mL的乙酸乙酯、然后再以1mL的乙醚洗涤；净重0.059g；熔点215-217℃。
质谱(CI)427(M+)。
C21H16Cl2N4O2的分析计算值C，59.03；H，3.77；N，13.11。
实测值C，59.14；H，3.91；N，12.78。
实施例836-(2，6-二氯苯基)-2-(3，5-二甲氧苯氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮0.155g(0.40mmol)实施例39的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和0.400g(2.60mmol)3，5-二甲氧苯胺的混合物在160℃的油浴中加热5分钟。在ca.100℃，向熔化物添加1mL的冰醋酸以溶解。添加水(10mL)以沉淀胶状物。倒出胶状物并溶解在35mL的二氯甲烷中。溶液以2×20mL水洗涤、在硫酸镁上干燥、活性炭吸附、过滤并浓缩。余下的胶状物通过先以三氯甲烷、然后以2∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱的色谱进行纯化，以获得包含纯化产物的组份。当分离晶体时，把洗脱液蒸发至近干。过滤晶体并以0.5mL的乙醚洗涤；净重0.059g；熔点228-230℃。
质谱(CI)457(M+)。
C22H18Cl2N4O3的分析计算值C，57.78；H，3.97；N，12.25。
实测值C，57.93；H，4.07；N，12.16。
实施例84{4-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]苯基}乙酸甲酯0.226g(0.58mmol)实施例39的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和0.400g(2.80mmol)4-氨苯乙酸、甲酯碱的混合物在160℃-165℃的油浴中加热。对形成的溶液加热10分钟并冷却至室温。用1mL冰醋酸处理溶液以溶解。添加水(10mL)以沉淀胶状物。倒出混合物，把余下的胶状物溶解在20mL的三氯甲烷中。以25mL水洗涤三氯甲烷溶液，干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。通过先以三氯甲烷、然后以50％的己烷/乙酸乙酯洗脱的色谱进行纯化，以获得包含纯化产物的组份。把洗脱液浓缩至干以获得固体。净重0.141g。从乙酸乙酯中重结晶产生晶体；净重0.054g；熔点224-226℃。
质谱(CI)469(M+)。
C23H18Cl2N4O3的分析计算值C，58.86；H，3.87；N，11.94。
实测值C，59.10；H，3.94；N，11.85。
实施例856-(2，6-二氯苯基)-2-(6-甲氧吡啶-3-基氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮0.155g(0.40mmol)实施例39的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和0.50g(4.00mmol)5-氨基-2-甲氧苯胺的混合物在搅拌下在160℃的油浴中加热。加热形成的溶液10分钟并冷却至室温。添加水(10mL)以沉淀胶状物。倒出混合物并与5mL水研磨。过滤出现的棕色固体，以水充分洗涤并干燥；净重0.135g。通过先以三氯甲烷、然后以乙酸乙酯洗脱的色谱进行纯化，以获得包含纯化产物的组份。把洗脱液浓缩至2mL体积。过滤诱导分离的晶体，并先以0.2mL乙酸乙酯再以0.5mL乙醚洗涤；净重0.045g；熔点233-235℃。
质谱(CI)428(M+)。
C20H15Cl2N5O2的分析计算值C，56.09；H，3.53；N，16.35。
实测值C，56.07；H，3.53；N，16.06。
实施例86{4-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]苯基}乙酸把0.065g(0.14mmol)实施例84的{4-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]苯基}乙酸甲酯在搅拌下溶解在25mL的热甲醇中。在沸点时添加1mL 2N的氢氧化钠。在1小时的回流之后，把溶液浓缩至5mL体积(把固体分离出溶液)。添加水(10mL)使其完全溶解。添加冰醋酸(0.25mL)以沉淀固体游离酸产物。过滤固体，以水充分洗涤并干燥；净重0.060g。通过溶解在60mL 50％甲醇/二氯甲烷中进行纯化。过滤少量固体，使滤液在搅拌下浓缩至2mL体积。分离过滤的固体并以0.5mL甲醇和乙醚洗涤；净重0.050g；熔点286-290℃。
质谱(CI)455(M+)。
C22H16Cl2N4O3的分析计算值C，58.04；H，3.54；N，12.31。
实测值C，58.28；H，3.59；N，12.19。
实施例876-(2，6-二氯苯基)-2-(3-羟苯氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮0.155g(0.40mmol)实施例39的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和0.50g(4.60mmol)3-氨苯酚的混合物在160℃的油浴中熔融10分钟。将熔化物冷却至ca.100℃，添加5mL的冰醋酸溶解。添加水直到出现轻微的浑浊。过滤诱导分离的晶体，以水充分洗涤并干燥；净重0.104g；从乙酸乙酯/石油醚中重结晶产生纯化的结晶产物；净重0.035g；熔点290-292℃。
质谱(CI)413(M+)。
C20H14Cl2N4O2·0.25H2O的分析计算值C，57.50；H，3.50；N，13.41。
实测值C，57.68；H，3.50；N，13.36。
实施例884-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]苯甲酸乙酯0.226g(0.58mmol)实施例39的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和0.400g(2.42mmol)4-氨苯甲酸乙酯的混合物在170℃的油浴中熔融，产生澄清的熔化物。在15分钟之后，晶体开始在热熔化物中分离。冷却反应混合物并与2mL乙酸乙酯研磨。添加石油醚(1mL)。过滤混合物，以2mL乙醚洗涤饼状物；净重0.200g。从乙酸乙酯中重结晶产生纯化的产物；净重0.078g；熔点278-280℃。
质谱(CI)469(M+)。
C23H18Cl2N4O3·0.1H2O的分析计算值C，58.63；K，3.89；N，11.89。
实测值C，58.43；H，4.01；N，11.61。
实施例893-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]苯甲酸乙酯0.226g(0.58mmol)实施例39的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和0.400g(2.42mmol)3-氨苯甲酸乙酯的混合物在1 70℃的油浴中熔融，产生澄清的熔化物。在6分钟之后，使熔化物冷却至ca.100℃。添加冰醋酸(1mL)以溶解熔化物。添加水(5mL)以沉淀固体。过滤固体，以水充分洗涤，然后与2mL的甲醇研磨。过滤混合物，以1mL甲醇和乙醚先后洗涤饼状物；净重0.194g。从乙酸乙酯中重结晶产生纯化的产物；净重0.075g；熔点238-240℃。
质谱(CI)469(M+)。
C23H18Cl2N4O3的分析计算值C，58.86；H，3.87；N，11.94。
实测值C，58.91；H，3.96；N，11.87。
实施例903-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]苯甲酸把0.065g(0.139mmol)实施例89的3-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]苯甲酸乙酯溶解在75mL煮沸的甲醇中。添加2N的氢氧化钠(2mL)，澄清的溶液保持在回流下2小时。溶液在搅拌下浓缩至ca.15mL体积。热过滤混浊的溶液以除去少量固体。将滤液浓缩至ca.4mL体积。添加水(5mL)，产生混浊的混合物。添加冰醋酸(1mL)以沉淀絮状固体。过滤固体，以水充分洗涤并干燥；净重0.048g。通过溶解在4mL较热的N，N-二甲基甲酰胺中并添加20mL的乙醚进行纯化。过滤缓慢从澄清的溶液中分离的晶体，然后以乙醚和水先后洗涤(以除去少量的乙酸钠)；净重0.025g；熔点＞300℃。
质谱(CI)441(M+)。
Cz1H14Cl2N4O3的分析计算值C，57.16；H，3.20；N，12.70。
实测值C，56.88；H，3.42；N，12.52。
实施例914-{4-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-戊基}-丁酸乙酯；0.452g(1.16mmol)实施例39的6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和1.00g(4.83mmol)4-氨苯丁酸乙酯碱的混合物在160℃-165℃的油浴中加热。1分钟之后完全溶解。10分钟之后，使反应物冷却至ca.100℃，添加2mL冰醋酸以溶解胶状物。添加水(20mL)以沉淀胶状物。倒出混合物，余下的胶状物与3×10mL水研磨。把胶状物溶解在25mL二氯甲烷中，溶液以25mL水洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并蒸发。把余下的物质溶解在2mL热乙酸乙酯中。过滤诱导分离的晶体，以2mL乙醚洗涤；净重0.358g。必须通过硅胶色谱进一步纯化以除去少量不纯的物质。把化合物的三氯甲烷溶液放置进柱中，以50％己烷/乙酸乙酯洗脱产物。浓缩洗脱液，把胶状物溶解在较热的5mL乙醚中。纯化的晶体在放入的晶种上分离；净重0.256g；熔点169-170℃。
质谱(CI)511(M+)。
C26H24Cl2N4O3的分析计算值C，61.06；H，4.73；N，10.96。
实测值C，61.19；H，4.76；N，10.86。
实施例924-{4-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-戊基}-丁酸把5mL 2N的氢氧化钠添加到0.170g(0.33mmol)实施例91的4-{4-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-戊基}-丁酸乙酯的热搅拌溶液中。溶液在回流温度下保持1小时。添加冰醋酸(1mL)，使反应溶液蒸发至ca.25mL体积。添加水(50mL)以沉淀固体。过滤混合物，饼状物以水充分洗涤并干燥；净重0.130g。在这些条件下不能完成水解。通过用1∶20甲醇∶三氯甲烷洗脱的硅胶色谱以除去开始的酯进行纯化，以获得55mg纯化的酸；熔点169-171℃。
质谱(CI)483(M+)。
C24H20Cl2N4O3的分析计算值C，59.64；H，4.17；N，11.59。
实测值C，59.77；K，4.24；N，11.44。
实施例936-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-(吡啶-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮0.126g(0.31mmol)实施例68的6-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮、0.25mol实施例68的水合物和0.300g(3.20mmol)4-氨吡啶在搅拌下在150℃的油浴中加热10分钟。3分钟之后，分离出晶体。冷却混合物，添加1mL的甲醇。过滤固体，然后以1mL甲醇和乙醚先后洗涤；净重0.100g。盐酸盐制备如下把上述的粗制碱悬浮在5mL的甲醇中。添加1mL 2N的盐酸，加热混合物至完全溶解。过滤诱导分离的晶体，以1mL 2N的盐酸、2mL乙酸乙酯、乙醚先后洗涤；净重0.110g。从甲醇/乙醚中重结晶产生纯化的结晶产物；净重0.063g；熔点325-330℃。
质谱(CI)412(M+)。
C20H15Cl2N5O·HCl的分析计算值C，53.53；H，3.59；N，15.61。
实测值C，53.48；H，3.74；N，15.38。
实施例94
4-乙氨基-2-甲硫代-5-嘧啶羧酸乙酯向在150mL四氢呋喃中的4-氯-2-甲硫代-5-嘧啶羧酸乙酯(10.00g，43.10mmol)室温溶液中添加三乙胺(18.5mL，133mmol)，其后再添加9mL70％的乙胺水溶液。搅拌溶液30分钟，然后在真空中浓缩，在三氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩，产生9.32g(90％)油状的4-乙氨基-2-甲硫代-5-嘧啶羧醛乙酯。
C10H15N3O2S的分析计算值C，49.77；H，6.27；N，17.41。
实测值C，49.77；H，6.24；N，17.30。
实施例954-乙氨基-2-甲硫代-5-嘧啶甲醇把在100mL四氢呋喃中的4-乙氨基-2-甲硫代-5-嘧啶羧酸乙酯(8.93g，37.1mmol)溶液滴加至在100mL四氢呋喃中的氢化锂铝的室温悬浮液(2.30g，60.5mmol)中。10分钟之后，反应以4.5mL水、4.5mL 15％的NaOH、16mL水小心地终止，搅拌混合物1.5小时。通过用乙酸乙酯洗涤的过滤除去白色沉淀。在真空中浓缩滤液，添加1∶1己烷∶乙酸乙酯。收集固体，产生6.77g(92％)4-乙氨基-2-甲硫代-5-嘧啶甲醇；熔点152-156℃。
C8H13N3OS的分析计算值C，48.22；H，6.58；N，21.09。
实测值C，48.14；H，6.61；N，20.85。
实施例964-乙氨基-2-甲硫代-5-甲酰嘧啶向在600mL三氯甲烷中的4-乙氨基-2-甲硫代-5-嘧啶甲醇(6.44g，32.4mmol)中添加氧化锰(21.0g，241mmol)3分钟以上。在室温下搅拌悬浮液2小时，再添加5.5g的氧化锰。继续搅拌4.5小时。然后混合物通过以三氯甲烷洗涤的C盐过滤。在真空中浓缩滤液，产生6.25g(97％)4-乙氨基-2-甲硫代-5-甲酰嘧啶；熔点58-61℃。
C8H11N3OS的分析计算值C，48.71；H，5.62；N，21.30。
实测值C，48.62；H，5.60；N，21.28。
实施例974-乙氨基-2-甲烷亚硫酰基-嘧啶-5-羧酸乙酯向在70mL三氯甲烷中的4-氯-2-甲硫代-5-嘧啶羧醛乙酯(2.011g，10.34mmol)室温溶液中添加(±)-反-2-(苯磺酰基)-3-苯基oxaziridine(2.70g，10.34mmol)。在室温下搅拌溶液7小时，然后在真空中浓缩。残余物通过用乙酸乙酯至在乙酸乙酯中的3％甲醇的梯度洗脱的快速色谱纯化，产生2.07g(97％)4-乙氨基-2-甲烷亚硫酰基-嘧啶-5-羧酸乙酯；熔点54-56℃。
C10H15N3O3S的分析计算值C，46.68；H，5.88；N，16.33。
实测值C，46.56；K，5.68；N，16.23。
实施例984-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-羧酸乙酯将在4mL苯胺中的4-2-甲烷亚硫酰基-5-羧酸乙酯(166mg，0.65mmol)的溶液加热至110℃并保持30分钟。使溶液冷却至室温并在真空中浓缩。以2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱的急骤色谱产生158mg(87％)白色固体，经核磁共振证明该固体主要是所需的产物。
实施例99(4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-基)甲醇把在6mL四氢呋喃中的4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-羧酸乙酯(109mg，0.38mmol)溶液滴加至在5mL四氢呋喃中的氢化锂铝的室温悬浮液(35mg，0.92mmol)中。25分钟之后，再添加30mg的氢化锂铝并继续搅拌30分钟。反应以120μL水、200μL15％的NaOH和300μL的水小心地淬火。搅拌1小时之后，通过以乙酸乙酯洗涤的过滤除去白色沉淀。在真空中浓缩滤液，粗制品通过乙酸乙酯洗脱的快速色谱纯化，产生36mg(39％)(4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-基)甲醇；熔点174-176℃。
C13H16N4O的分析计算值C，63.92；H，6.60；N，22.93。
实测值C，63.97；H，6.58；N，22.79。
实施例1004-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-羧醛向在15mL三氯甲烷中的(4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-基)甲醇(173mg，0.71mmol)溶液添加氧化锰(600mg，6.89mmol)。在室温下搅拌过夜之后，通过以三氯甲烷洗涤的C盐层过滤混合物。在真空中浓缩滤液，产生170mg(99％)4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-羧醛；熔点155-157℃。
C13H14N4O的分析计算值C，64.45；H，5.82；N，23.12。
实测值C，64.31；H，6.01；N，22.98。
实施例101(8-乙基-7-亚氨基-6-硫代苯-3-基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯胺向在5mL 2-乙氧基乙醇中的NaH悬浮液(在矿物油中的60％，27mg)中添加3-硫代苯乙腈(168mg，1.36mmol)。在室温下搅拌5分钟之后，添加4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-羧醛(300mg，1.24mmol)，反应物在120℃下加热2小时，形成深褐色的溶液。通过冷却，把溶液倒入引起沉淀的水中。通过过滤除去形成的沉淀并以水洗涤。粗制品通过先用5％的甲醇/二氯甲烷、其后用10％的甲醇/二氯甲烷洗脱的快速色谱纯化。浓缩产物组份，产生340mg(78％)(8-乙基-7-亚氨基-6-硫代苯-3-基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯胺；熔点220-222℃。
质谱(CI)348(M+)。
C19H17N5S的分析计算值C，65.68；H，4.93；N，20.16。
实测值C，64.42；H，4.86；N，19.78。
实施例1028-乙基-2-苯氨基-6-硫代苯-3-基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮该化合物按照实施例116的方法从(8-乙基-7-亚氨基-6-硫代苯-3-基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯胺制备。通过用先用5％的甲醇/二氯甲烷、其后用10％的甲醇/二氯甲烷洗脱的快速色谱纯化产物；熔点223-225℃。
质谱(CI)349(M+)。
C19H16N4OS的分析计算值C，65.49；H，4.63；N，16.08。
实测值C，65.33；H，4.49；N，15.73。
实施例103(8-乙基-7-亚氨基-6-硫代-2-基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯胺向在5mL 2-乙氧基乙醇中的NaH悬浮液(在矿物油中的60％，27mg)中添加3-硫代苯乙腈(168mg，1.36mmol)。在室温下搅拌5分钟之后，添加4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-羧醛(300mg，1.24mmol)，反应物在120℃下加热2小时，形成深褐色的溶液。通过冷却，把溶液倒入引起沉淀的水中。通过过滤除去形成的沉淀并以水洗涤。粗制品通过先用5％的甲醇/二氯甲烷、其后用10％的甲醇/二氯甲烷洗脱的快速色谱纯化。浓缩产物组份，产生370mg(78％)(8-乙基-7-亚氨基-6-硫代苯-2-基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯胺；熔点204-205℃。
质谱(CI)348(M+)。
C19H17N5S的分析计算值C，65.68；H，4.93；N，20.16。
实测值C，64.38；H，4.90；N，19.78。
实施例1048-乙基-2-苯氨基-6-硫代苯-2-基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮该化合物按照实施例116的方法从(8-乙基-7-亚氨基-6-硫代苯-2-基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯胺制备。通过用先用5％的甲醇/二氯甲烷、其后用10％的甲醇/二氯甲烷洗脱的快速色谱纯化产物；熔点223-225℃。
质谱(CI)349(M+)。
C19H16N4OS的分析计算值C，65.49；H，4.63；N，16.08。
实测值C，65.36；H，4.78；N，15.72。
实施例105(6-(2-溴-6-氯苯基)-8-乙基-7-亚氨基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)苯胺向在5mL 2-乙氧基乙醇中的NaH悬浮液(在矿物油中的60％，12mg)中添加2-溴-6-氯苯乙腈(286mg，1.24mmol)。在室温下搅拌5分钟之后，添加4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-羧醛(200mg，0.83mmol)，反应物在130℃下加热3小时，形成深褐色的溶液。通过冷却形成沉淀，将沉淀和20mL的水研磨。通过过滤除去沉淀并以乙醚洗涤，产生178mg的(6-(2-溴-6-氯苯基)-8-乙基-7-亚氨基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)苯胺。
实施例106
(6-(2-溴-6-氯苯基)-8-乙基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮把(6-(2-溴-6-氯苯基)-8-乙基-7-亚氨基-7，8-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(150mg)添加到1mL的乙酐中并加热回流5分钟。冷却反应物并浓缩以形成油状物，油状物和10mL 6N的HCl加热回流10分钟。冷却反应物，添加30mL水，由此产生沉淀。通过过滤除去沉淀并以水洗涤。干燥形成的固体，产生130mg的(6-(2-溴-6-氯苯基)-8-乙基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；熔点在195℃软化，在210-214℃熔化。
质谱(CI)457(M+)。
C21H16N4OBrCl·HCl的分析计算值C，51.24；H，3.48；N，11.38。
实测值C，50.58；H，3.51；N，11.32。
实施例107[2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-7-氧代-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙酸向在4mL二氯甲烷中的实施例36的[2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-7-氧代-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙酸叔丁酯(157mg，0.37mmol)溶液中添加2mL的三氟醋酸。溶液在室温下搅拌5小时，然后在真空中浓缩。产生的油状物在二氯甲烷和盐水之间分配。水层以乙酸乙酯洗涤，和有机层结合，在硫酸镁上干燥，过滤并在真空中浓缩，产生胶状固体。添加乙醚，收集产生的沉淀。向滤液添加己烷，再次收集产生的沉淀。结合固体并在80℃下在真空中干燥，产生71mg(52％)[2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-7-氧代-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙酸，HPLC证明纯度＞97％；熔点297-300℃分解。
C15H10Cl2N4O3的分析计算值C，49.34；H，2.76；N，15.34。
实测值C，46.01；H，2.77；N，13.28。
实施例1082-氨基-8-苯基-6-(2，6-二氯苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向在6mL N，N-二甲基甲酰胺中的NaH悬浮液(在矿物油中的60％，34mg)添加2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(200mg，0.65mmol)。把混合物加热至50℃以形成澄清的溶液。添加苄基溴(110μL，0.92mmol)，溶液在50℃下加热5分钟，在室温下搅拌2小时，然后加入40mL的冰水。通过过滤除去形成的沉淀并以水洗涤。固体通过用乙酸乙酯洗脱的快速色谱纯化，产生181mg的产物。第二次用乙酸乙酯洗脱的层析与在真空中干燥，产生110mg(43％)2-氨基-8-苯基-6-(2，6-二氯苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7酮；熔点220-222℃。
C20H14Cl2N4O的分析计算值C，60.47；H，3.55；N，14.10。
实测值C，60.55；H，3.69；N，13.93。
实施例1092-氨基-8-(3-溴苄基)-6-(2，6-二氯苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向在8mL N，N-二甲基甲酰胺中的NaH悬浮液(在矿物油中的60％，38mg)中添加2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(200mg，0.65mmol)。把混合物加热至50℃并保持20分钟以形成澄清的溶液。取下热盖(mantle)，添加3-溴苄基溴(240μL，0.96mmol)，10分钟之后，把反应混合物倒入30mL冰水中。通过过滤除去形成的沉淀并以水洗涤。通过用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱的快速色谱纯化固体，产生178mg 2-氨基-8-(3-溴苄基)-6-(2，6-二氯苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；熔点在195℃软化，在215℃熔化。
C20H13BrCl2N4O的分析计算值C，50.45；H，2.75；N，11.77。
实测值C，50.82；H，2.91；N，11.63。
实施例1104-[2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-7-氧代-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基-甲基]-苯甲酸甲酯向在7mL N，N-二甲基甲酰胺中的NaH悬浮液(在矿物油中的60％，36mg)中添加2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(195mg，0.64mmol)。把混合物加热至40℃到50℃并保持20分钟以形成澄清的溶液。添加甲基4-(溴甲基)苯甲酸盐(206mg，0.90mmol)，加热反应混合物至40℃到50℃并保持15分钟，然后将其倒入30mL冰水中。通过过滤除去形成的沉淀并以水洗涤。通过用1∶1己烷∶乙酸乙酯至1∶2己烷∶乙酸乙酯洗脱的快速色谱纯化固体，并在真空中干燥，产生204mg包含.16当量乙酸乙酯的4-[2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-7-氧代-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基-甲基]-苯甲酸甲酯；熔点235-237℃。
C22H16Cl2N4O·16C4H8O2的分析计算值C，57.95；H，3.68；N，11.93。
实测值C，57.87；H，3.74；N，11.67。
实施例1112-氨基-8-(2.6-二氯苄基)-6-(2，6-二氯苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向在8mL N，N-二甲基甲酰胺中的NaH悬浮液(在矿物油中的60％，36mg)中添加2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(208mg，0.68mmol)。在70℃下加热混合物10分钟，然后在50℃下加热30分钟以形成澄清的溶液。添加α-溴-2，6-二氯甲苯(215mg，0.90mmol)，在50℃下加热反应混合物25分钟，然后将其倒入冰水中。通过过滤除去形成的沉淀并以水洗涤。通过用1∶1己烷∶乙酸乙酯的快速色谱纯化固体，并在真空中干燥，产生112mg(35％)2-氨基-8-(2.6-二氯苄基)-6-(2，6-二氯苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；熔点274-276℃。
C20H12Cl2N4O的分析计算值C，51.53；H，2.59；N，12.02。
实测值C，51.92；H，2.68；N，11.84。
实施例1122-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-(4-甲氧苄基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向在8mL N，N-二甲基甲酰胺中的NaH悬浮液(在矿物油中的60％，38mg)中添加2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(208mg，0.68mmol)。在50℃下加热混合物1小时以形成澄清的溶液。添加4-甲氧苄基氯(130μl，0.95mmol)，在50℃下加热反应混合物25分钟，然后将其倒入冰水中。通过过滤除去形成的沉淀并以水洗涤。通过用1∶1己烷∶乙酸乙酯的快速色谱纯化固体，并在真空中干燥，产生208mg(72％)2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-(4-甲氧苄基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；熔点208-209℃。
C21H16Cl2N4O2的分析计算值C，59.03；H，3.77；N，13.11。
实测值C，59.39；H，3.92；N，12.88。
实施例1132-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-吡啶-4-基甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向在6mL N，N-二甲基甲酰胺中的NaH悬浮液(在矿物油中的60％，32mg)中添加2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(200mg，0.65mmol)。把混合物加热至70℃。向在包含在4mL N，N-二甲基甲酰胺中的三乙胺(220μL，1.59mmol)的第二培养瓶中添加4-piocolyl(吡啶甲基)盐酸盐(137mg，0，84mmol)。把该深红色混合物加入到上述2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的钠盐溶液中。把混合物加热至70℃，然后冷却至室温。将混合物倒入20mL冰水中，通过过滤除去形成的沉淀并以水洗涤。用在乙酸乙酯中的10％甲醇洗涤固体，产生96mg的粗制品。浓缩滤液，产生另外77mg的粗制品。通过用乙酸乙酯至在乙酸乙酯中的10％甲醇洗脱的快速色谱纯化，产生2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-吡啶-4-基甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以获得分析样品；熔点268-270℃分解。
C19H13Cl2N5O的分析计算值C，57.30；H，3.29；N，17.59。
实测值C，57.62；H，3.57；N，17.31。
实施例1142-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-(3-苯丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向在10mL N，N-二甲基甲酰胺中的NaH悬浮液(在矿物油中的60％，58mg)中添加2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(320mg，1.04mmol)。把混合物加热至60℃以形成澄清的溶液。添加1-氯-3-苯丙烷(260μL，1.81mmol)，在60℃下加热反应混合物35分钟，然后将其倒入冰水中。将形成的胶状固体溶解在乙酸乙酯中，以水洗涤并在硫酸镁上干燥。过滤并在真空中浓缩产生油状物，该油状物通过用1∶3的己烷∶乙酸乙酯洗脱的快速色谱，产生345mg的粗制品。从乙酸乙酯和己烷中重结晶并在真空中干燥，产生253mg(57％)2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-(3-苯丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；熔点161-163℃。
C22H18Cl2N4O的分析计算值C，62.13；H，4.27；N，13.17。
实测值C，62.08；H，4.37；N，13.15。
实施例115(8-乙基-7-亚氨基-6-苯基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2-苯胺向在5mL 2-乙氧基乙醇中的NaH悬浮液(在矿物油中的60％，8mg)中添加苯乙腈(100μL，0.87mmol)。在室温下搅拌5分钟之后，添加4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-羧醛(200mg，0.83mmol)，反应物在90℃下保持24小时，形成深褐色溶液。待溶液冷却至室温并倒入20mL水中。通过过滤除去形成的沉淀并以水洗涤。干燥残余物并通过用3％的甲醇/二氯甲烷洗脱的快速色谱纯化，产生145mg(51％)(8-乙基-7-亚氨基-6-苯基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2-苯胺；熔点196-197℃。
质谱(CI)342(M+)。
C21H19N5的分析计算值C，73.88；H，5.61；N，20.51。
实测值C，73.22；H，5.59；N，20.29。
实施例1168-乙基-6-苯基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮把(8-乙基-6-苯基-2-苯氨基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2-苯胺(150mg)添加到2mL乙酐中，并加热回流2分钟。冷却并浓缩反应物，形成油状物，把该油状物和10mL 6N的HCl加热回流10分钟。冷却反应物，添加20mL水以形成沉淀。通过过滤除去形成的沉淀并以水洗涤。在45℃的真空炉中干燥2小时，产生122mg(81％)8-乙基-6-苯基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；熔点197-200℃分解。
质谱(CI)343(M+)。
C21H18N4O·0.5HCl的分析计算值C，69.94；H，5.17；N，15.53；Cl，4.92。
实测值C，69.30；H，5.07；N，15.44；Cl，5.21。
实施例117(6-(3，5-二甲苯基)-8-乙基-7-亚氨基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2-苯胺向在5mL 2-乙氧基乙醇中的NaH悬浮液(在矿物油中的60％，16mg)中添加3，5-二甲苯乙腈(126mg，0.87mmol)。在室温下搅拌5分钟之后，添加4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-羧醛(200mg，0.83mmol)，反应物在115℃下保持2小时，形成深褐色溶液。冷却固化溶液，并与30mL水研磨。通过过滤除去形成的沉淀并以乙酸乙酯洗涤。干燥残余物，产生232mg(76％)(6-(3，5-二甲苯基)-8-乙基-7-亚氨基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2-苯胺；熔点243-244℃。
C23H23N5的分析计算值C，74.77；H，6.27；N，18.95。
实测值C，73.84；H，6.30；N，18.72。
实施例1186-(3，5-二甲苯基)-8-乙基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮把6-(3，5-二甲苯基-8-乙基-7-亚氨基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2-苯胺(150mg)添加到1mL乙酐中并加热回流2分钟。冷却并浓缩反应物，形成油状物，把该油状物和10mL 6N的HCl加热回流10分钟。冷却反应物，添加20mL水以形成沉淀。通过过滤除去形成的沉淀并以水洗涤。在45℃的真空炉中干燥2小时，产生140mg(93％)6-(3，5-二甲苯基)-8-乙基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；熔点220-223℃。
质谱(CI)371(M+)。
C23H22N4O·HCl的分析计算值C，67.89；H，5.70；N，13.77。
实测值C，67.58；H，5.68；N，13.59。
实施例119(8-乙基-7-亚氨基-6-吡啶-4-基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2-苯胺按照实施例115的方法从4-吡啶乙腈和4-乙基-2-苯氨基-嘧啶-5-羧醛制备，产率80％。
实施例1208-乙基-2-苯氨基-6-吡啶-4-基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例116的方法从(8-乙基-7-亚氨基-6-吡啶-4-基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2-苯胺制备；
熔点在230℃下软化。
质谱(CI)344(M+)。
C20H17N5O·HCl的分析计算值C，63.24；H，4.78；N，18.44。
实测值C，63.92；H，4.70；N，18.66。
实施例121(8-乙基-7-亚氨基-6-萘-2-基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯胺向在5mL 2-乙氧基乙醇中的NaH悬浮液(在矿物油中的60％，27mg)中添加2-萘苯乙腈(227mg，1.36mmol)。在室温下搅拌5分钟之后，添加4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-羧醛(300mg，1.24mmol)，反应物在110℃下保持1小时，形成深褐色溶液。通过冷却把溶液倒入30mL水中以形成沉淀。通过过滤除去形成的沉淀并以水洗涤。通过用5％甲醇/二氯甲烷和10％甲醇/二氯甲烷先后洗脱的快速色谱纯化粗制品，浓缩产物组份，产生400mg(82％)黄色固体(8-乙基-7-亚氨基-6-萘-2-基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯胺；熔点236-242℃。
质谱(CI)392(M+)。
C25H21N5的分析计算值C，76.70；H，5.41；N，17.89。
实测值C，75.58；H，5.49；N，17.58。
实施例1228-乙基-6-萘-2-基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮把(8-乙基-7-亚氨基-6-萘-2-基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2-苯胺(150mg)添加到1mL乙酐中并加热回流2分钟。冷却并浓缩反应物，形成油状物，把该油状物和10mL 6N的HCl加热回流10分钟。冷却反应物，添加40mL水以形成沉淀。通过过滤除去形成的沉淀并以水洗涤。在真空炉中干燥形成的沉淀，产生8-乙基-6-萘-2-基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；熔点254-256℃。
质谱(CI)393(M+)。
C25H20N4O·HCl的分析计算值C，70.00；H，4.94；N，13.06。
实测值C，68.61；H，4.97；N，12.83。
实施例123(6-二苯基-4-基-8-乙基-7-亚氨基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯胺向在5mL 2-乙氧基乙醇中的NaH悬浮液(在矿物油中的60％，27mg)中添加4-二苯乙腈(263mg，1.36mmol)。在室温下搅拌5分钟之后，添加4-乙氨基-2-苯氨基-嘧啶-5-羧醛(300mg，1.24mmol)，反应物在110℃下保持1小时，形成深褐色溶液。一旦冷却，就把溶液倒入30mL水中，以形成沉淀。通过过滤除去形成的沉淀并以水洗涤。通过用5％甲醇/二氯甲烷和10％甲醇/二氯甲烷先后洗脱的快速色谱纯化粗制品，浓缩产物组份，产生427mg(83％)(6-二苯基-4-基-8-乙基-7-亚氨基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯胺；熔点245-249℃。
质谱(CI)418(M+)。
C27H23N5的分析计算值C，77.67；H，5.55；N，16.78。
实测值C，76.16；H，5.54；N，16.36。
实施例1246-二苯基-4-基-8-乙基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例116的方法从(6-二苯基-4-基-8-乙基-7-亚氨基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯胺制备；熔点在235℃下软化。
质谱(CI)419(M+)。
C27H22N4O·HCl的分析计算值C，71.28；H，5.10；N，12.32。
实测值C，69.22；H，5.10；N，11.85。
式I的化合物是有价值的蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，而且具有作为治疗细胞增殖疾病的抗增殖剂的治疗价值。这些化合物是一种或多种蛋白激酶、PDGF、FGF、EGF、病毒-src(V-src)和细胞-src(C-src)的有效抑制剂。这样，本发明的化合物在治疗动脉硬化症、再狭窄和癌症时是有用的。使用该化合物治疗的特定肿瘤包括如在An.Rev.Respir.Dis.，1425 54-556(1990)中所述的小细胞肺脏癌；在癌症研究，524773-4778(1992)中所述的人胸部癌；在癌症研究，521457-1462(1992)中所述的低级人膀胱癌；在临床研究杂志，9153-60(1993)和在外科研究杂志，54293-294(1993)中所述的人结肠癌。
在用于测定酪氨酸激酶的抑制性的标准测定中评价了本发明的化合物。测定按如下所述进行表皮生长因子受体酪氨酸激酶的纯化通过下列的方法从A431表皮样瘤癌细胞分离人EGF酪氨酸激酶。细胞于摇瓶中在包含10％小牛血清的50％Dulbecco改良的Eagle培养基和50％HAM F-12营养培养基(Gibco)中生长。把大约109个细胞溶解进包含20mM2-(4N-[2-羟甲基]-哌嗪-1-基)乙烷磺酸(pH7.4)、5mM 1，2-亚乙二醇二(2-氨乙醚)N，N，N，N-四乙酸、1％Triton X-100、10％甘油、0.1mM正钒酸钠、5mM氟化钠、4mM焦磷酸盐、4mM苯甲酰胺、1mM二硫苏糖醇、80μg/mL抑肽酶、40pg/mL亮抑蛋白酶肽以及1mM氟化苯甲磺酰的两倍体积缓冲液中。在25,000×g下离心10分钟之后，在4℃下用10mL小麦种子凝集素琼脂糖凝胶平衡(先以50mM Hepes、10％甘油、0.1％Triton X-100以及150mM NaCl，pH1.5(平衡缓冲液)平衡)上清液2小时。用在平衡缓冲液中的1M HaCl从树脂中洗去污染蛋白质，以在平衡缓冲液中的0.5M N-乙酰-1-D-葡糖胺洗脱酶。
IC50值的测定用于IC50测定的酶测定法在包含25mM Hepes，pH 7.4、5mM MgCl2、2mM MnCl2、50μM钒酸钠、5-10ng EGF受体酪氨酸激酶、200μM的底物肽(来源于氨基酸的Ac-Lys-His-Lys-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Ser-Ala-Tyr472-Glu-Glu-Val-NH2，(Tyr472在由EgF受体酪氨酸激酶磷酸化的PLC-g中显示为四个酪氨酸之一(Wahl M.I.，等，生物化学杂志，2653944-3948(1990))以及来源于该位点周围的酶序列的肽是极好的酶底物)、包含1μCi[32P]ATP的10μMATP的0.1ml总体积中进行并在室温下温育10分钟。反应通过添加2mL75mM的磷酸终止并通过2.5-cm的磷酸纤维素滤膜圆片以结合肽。以75mM磷酸洗涤滤膜5次并与5mL闪烁液体(Ready Gel Beekman)一同置于小瓶中。
PDgF和FgF受体酪氨酸激酶测定从J.Escobedo获得并如生物化学杂志，2621482-1487(1991)所述制备小鼠PDgF-β和人FGP-1(flg)受体酪氨酸激酶的全长cDNAs，设计PCR引物以扩增编码胞内酪氨酸激酶结构域的DNA片段。把片段融合进杆状病毒载体，用AcMNPV DNA共转染并分离重组病毒。用病毒感染SF9昆虫细胞以过度表达蛋白质，使用细胞裂解物进行测定。测定在96-孔(每孔每次温育100μl)平板上进行，优化条件以测量32P从γ32P-ATP掺入到谷氨酸-酪氨酸共聚物底物中。简言之，向每个孔添加82.5μL包含25mM Hepes(pH 7.0)、150mM NaCl、0.1％Triton-100、0.2mM PMSF、0.2mM Na3VO4、10mMMnCl2、750μg/mL的聚(4∶1)谷氨酸-酪氨酸、2.5μL的抑制剂以及5μL的酶裂解物(7.5μg/μLFGF-TK或6.0μg/μLPDGF-TK)的培养缓冲液以抑制反应。在25℃下温育10分钟之后，向每个孔添加10μL的γ32P-ATP(0.4μCi加50μM ATP)，样品在25℃下再温育10分钟。通过添加包含20mM焦磷酸钠的100μL 30％的三氯醋酸(TCA)并将物质沉淀在玻璃纤维滤膜(Wallac)上终止反应。以包含100mM焦磷酸钠的15％TCA洗涤三次。在Wallac 1250β平板读数仪上计数保留在滤膜上的放射性。非放射性活性定义为在样品仅和缓冲液温育(没有酶)后在滤膜上保留的放射性。特异性酶促活性定义为总活性(酶加缓冲液)减去非特异性活性。抑制特异性活性50％的化合物浓度(IC50)基于抑制曲线测定。
V-src和C-src激酶测定使用针对N-末端2-17个氨基酸的抗肽单克隆抗体从杆状病毒感染的的昆虫细胞溶胞产物纯化V-src或C-src激酶。把和0.65-μm胶乳小珠共价结合的抗体添加到由150mM NaCl、50mM Tris pH 7.5、1mM DTT、1％NP-40、2mM EGTA、1mM钒酸钠、1mM PMSF以及亮抑蛋白酶肽、胃蛋白酶抑制剂、抑肽酶各1μg/mL组成的昆虫细胞裂解缓冲液的悬浮液中。于4℃下在这些小珠上温育包含C-src或V-src蛋白质的昆虫细胞裂解物3-4小时。在裂解物温育的最后，在由40mM Tris pH 7.5、5mM MgCl2组成的裂解缓冲液中漂洗小珠3次，重新悬浮在10％甘油的裂解缓冲液中并冷冻。解冻这些胶乳小珠，在测定缓冲液中漂洗3次并重新悬浮在同样的缓冲液中。在具有0.65μm聚乙烯膜底的Millipore 96孔平板添加反应组分10μLV-src或C-src小珠、10μL 2.5mg/mL的聚GluTyr底物、包含0.2μCi标记的32P-ATP的5μM ATP、包含作为溶剂控制的抑制剂的5μL DMSO以及缓冲液以达到125μL的最终体积。通过添加ATP在室温下开始反应，通过在10分钟后添加125μL 30％TCA、0.1M焦磷酸钠并在冰上保持5分钟终止反应。然后过滤平板，以两份250-μL一份的15％TCA、0.1M焦磷酸洗涤。对滤膜打孔，在液态闪烁计数器上计数，和已知抑制剂(如erbstatin)比较确定数据的抑制活性。所用的方法在医学化学杂志，37598-609(1994)中更详细地描述。
细胞培养按照Ross，细胞生物学杂志，30172-186(1971)方法从大鼠的胸主动脉分离主动脉平滑肌细胞(RASMC)并移植。细胞在包含10％小牛血清(FBS，Hyclone，Logan，Utab)、1％谷氨酰胺(gibco)和1％青霉素/链霉素(gibco)Dulbeccos改良的Eagle培养基(DMEM，gibco)中生长。细胞通过其“峰和谷”生长方式以及使用对SMC∝-肌动蛋白(Sigma)特异性的单克隆抗体进行荧光染色鉴别为平滑肌细胞。在所有实验的第5步和第20步之间使用RASMC。在二甲亚砜(DMSO)中制备试验化合物以达到载体的持续性并确保化合物的可溶性。与试验化合物同时评价了适当的DMSO对照。-胸苷掺入测定把RASMC平板接种在含10％FBS的DMEM中的24-孔平板(30,000个细胞/孔)上。4天之后，细胞融合，通过在包含0.2％FBS的DMEM F12培养基(gibco)中再培养2天使之停止活动。通过与PDGF-BB、bFGF或FBS再加上在0.5mL/孔血清替代培养基(DMEM/F12+Sigma的1％CPSR-2)中的试验化合物一起培养细胞22小时以诱导DNA合成。18小时之后，添加0.25μCi/孔[3H]-胸苷。四小时后，通过除去放射性培养基停止培养，以1mL的冷磷酸缓冲盐水洗涤细胞两次，然后以冷的5％三氯醋酸洗涤2次。把酸不溶性组份溶解在0.75mL 0.25N的NaOH中，通过液态闪烁计数器测定放射性。IC50值用图表确定。
PDgF受体自磷酸化RASMC在100mm的皿中融合生长。除去生长培养基并用无血清培养基替代，细胞在37℃下再培养24小时。然后把试验化合物直接添加至培养基中，再培养细胞2小时。2小时之后，添加PDGF-BB至30ng/mL的最终浓度，添加在37℃下持续5分钟以刺激PDGF受体的自磷酸化。在生长因子处理后，除去培养基，以冷磷酸缓冲盐水洗涤细胞两次，并立即以1mL裂解缓冲液(50mM HEPES[pH7.5]、150mM NaCl、10％甘油、1％Triton-100、1mM EDTA、1mM EGTA、50mM NaF、1mM原钒酸钠、30mM p-硝苯磷酸盐、10mM焦磷酸钠、1mM氟化苯甲磺酰、10μg/mL抑肽酶以及10μg/mL亮抑蛋白酶肽)裂解。溶胞产物在10,000×g下离心10分钟。把上清液和10μL兔抗人PDGF类型的AB受体抗体(1∶1000)温育2小时。在温育之后，添加蛋白质-琼脂糖凝胶小珠，持续混合2小时，以1mL裂解洗涤缓冲液洗涤结合至小珠上的免疫复合物四次。把免疫复合物溶解在30μL的Laemmli样品缓冲液中并在4-20％SDS聚丙烯酰胺凝胶中电泳。电泳之后，把分离的蛋白质转移到硝酸纤维素上并用抗磷酸酪氨酸抗血清免疫印迹。在与[125]I-蛋白质-A温育之后，通过磷光图分析检测酪氨酸磷酸化的蛋白质的水平，并通过光密度分析法定量蛋白质带。IC50值得自光密度计数据。
移植的肿瘤测定一些本发明的化合物(例如实施例54和80的化合物)增加用移植的肿瘤感染的动物的生命期限。使用F1杂交小鼠进行测定。小鼠在第0天接收肿瘤糊的腹水液体或稀释液。接种物样品接种于硫代羟乙酸盐培养基中作为对肿瘤物质总污染的检查。在所有的试验动物以肿瘤接种之后，随机化它们以进行测定。对照动物接收载体，而处理动物接收溶解在载体中的本发明的化合物(通常通过尾部灌输)。每日监测所有动物以观察急性毒性以及其它临床征候。每日检查对照组和处理组的存活率。测定通常持续60天，这时杀死所有存活的动物。
下列表I和II显示了在以上测定方法中分析时，本发明的代表性化合物的生物学数据。
表I.蛋白质酪氨酸激酶的抑制作用(50μM时的IG50μM或％抑制)实施例 PDGFr-TK FGFr-TK C-sreTKEGF-FL7 42％ 28％8 48.0 48.09 35％ 34％
1021.2 3.0 0.225124.87 1.320.262 5.6132.56 6.200.29 88％141.41 7.653.92 65％155.18 5.794.22165.45 6.493.11716.5 56.71916％ 20％2027％ 21.9218.85 1.970.963 93％2213％ 17％2316％ 34％2413％ 16％2611.3 19.8280％0％2932％ 17.2300.98 0.540.155 77％311.20.46100％ 100％320.875 0.737 33％ 100％331.84 0.426 0.89 95％342.73 1.2 0.037 2.9353.57 1.910.34 1.2367.53 1.450.563733％ 29％33％ 42％381.09 0.230.003 8.73919％ 5.5 26％ 24％403.22 1.454116％ 0％ 12％ 52％424.49 0.8 0.588 82％435.35 1.350.325 67％
442.090.88 1.57 64％455.684.04 2.39 85％4617.618.1475.981.26 36％ 70％4817.919.6 2.54 64％494.654.01 0.813 61％507.314.17 3.24 59％517.168.03 1.57 55％525.363.61 1.05 46％5320％45％ 15％ 0.8554 0.2310.84 0.024 0.07855 1.82.20 0.059 0.308561.683.01 0.070570.44 0.646 0.050 0.08958 0.071 0.159 0.023 0.11959 0.853 0.201 0.12 0.21609.386.52 1.646126.5 8.6 64％62 0.736 0.453 0.365 1.0631.011.05 0.033 0.1464 0.546 0.403 0.020 0.0656731％27％6829％12.569 0.593 0.214 0.079 0.1270 0.475 0.109 0.070711.143.46 6.0 0.5472 0.259 0.365 0.052 0.03373 1.30.45 0.037 0.16740.76 0.277 0.079 0.1375 0.353 0.141 0％ 0.021
762.38 0.466 33％ 0.3771.11 0.124 0.019 0.094781.69 0.143 46％ 0.097790.102 0.172 0.044 0.11800.105 0.045 0.006 0.035810.743 0.279 94％ 4.5820.14 0.122 0.004831.18 0.333 0.019 0.059840.39 0.250.023 0.63850.37 0.560.013 1.32860.07 0.061 0.009 0.13870.35 0.170.020 0.148838.0 69.00.095891.48 1.490.014900.14 0.110.006 0.15930.076 0.087 0.009 0.25102 0.355 28％103 0.15 1.06104 0.373 58.0106 1.23 0.415107 43％ 9.2452％108 5.05 1.190.158 87％109 9.29 3.370.240 0.062110 25％ 20.317.19 64％111 3.15 1.5 0.041 1.4112 11.2 9.1 1.16 19％113 1.76 0.9787％ 6.7114 5.17 3.311.09 3.2115 0.17 0.097116 0.152 1.961.38 0.18
117 38.0 0.8118 12％ 29％0％120 1.83 2％ 29％121 44％ 29.0122 33.0 20.0123 24％ 26％124 38％ 15％11％表II.细胞测定(IC50＝μM)实施例 在大鼠主动脉平滑肌细胞中PDGF-刺激受体自磷酸化的抑制作用12 9.454 0.01655 0.0658 0.01380 0.026在使用各种人结肠腺癌细胞的测定中也评价了本发明的化合物。三个这样的人细胞系被命名为HCT-8、SW-620和HT-29。在典型的测定中，把细胞悬浮在包含各种浓度水平的本发明化合物的0.3％软琼脂中，并平板接种于六孔平板上(每个平板包含1％的琼脂填料)。细胞平板在湿润的二氧化碳(5％)恒温箱中于37℃下培养，时间一般为2周。在培养期的最后，通过用碳1mg/mL p-碘硝基四唑律紫染色孔检测细胞菌落。在光学菌落计数器上计数细胞。抑制细胞菌落的形成达相当于不包含试验化合物的对照板50％的水平时所需的试验化合物浓度作为IC50记录。抗人结肠腺癌细胞的几个本发明化合物的IC50s列于表III。
表III.人结肠腺癌的抑制作用IC50(μM)实施例的化合物 HCT-8SW-620 HT-29
383.15540.52 0.140.49550.11 0.120.43561.1570.25 0.520.74580.17 0.130.38631.0691.11703.5如上所述，式I的化合物对治疗癌症和其它增殖性疾病如牛皮癣、再狭窄和动脉硬化症是有用的。
本发明的化合物在治疗堵塞动脉的气囊血管成形术之后的再狭窄是尤其有用的。再狭窄发生于大约40％进行了钙化动脉血管成形术的个体之中，是和患这样心脏疾病的患者这种治疗形式相关的主要问题。当在如下所述的标准试验中评价时，本发明的化合物显示了良好的活性。
大鼠颈动脉的气囊血管成形术把雄性的Sprague-Dawley大鼠(350-450g)分成2个处理组1组大鼠(n＝10)使用药物(100mg/kg PO，BOD)处理，第二细接收载体(2mL/kg PO，BID(n＝10)。所有动物在手术之前预处理2天，每日持续接收药物治疗后损伤(postinjury)直到杀死大鼠。
在大鼠颈动脉上的气囊损伤按照下列方案进行。大鼠用Telazol麻醉(0.1mL/100g IM)，颈动脉经由在颈上的前中线切开暴露出来(exposed)。在内部和外部颈动脉的分枝处分离颈动脉。把2F栓子切除术导管插入外部颈动脉中，沿普通的颈动脉推进到主动脉拱形水平。对气囊充气，把导管收缩到入口并放气。重复该步骤2次以上。然后取下栓子切除术导管，连接外部颈动脉以使血流完整地通过内部的颈动脉，缝住外科切口并在把动物放回笼子内之前从麻醉中恢复过来。
在后损伤的各种时间点，用CO2吸入杀死动物，灌注固定颈动脉并进行组织学测定。通过测定颈动脉内膜的面积(表达为在单个动物中介基的比率)进行损伤大小的形态学测定。从每种动物中制备多达16个切片以使沿颈动脉的长度产生损伤大小的不均匀表现。使用得自普林斯顿Gamma Tech(普林斯顿，新泽西)的图象分析程序定量血管的横截面面积。
本发明的化合物可制成制剂并以较宽范围的口服和肠胃外(包括经眼和直肠施用)剂型施用。本领域技术人员认可下列的剂型可包括作为活性组分的式I的化合物或式I的化合物相应的药学上可接受的盐或溶剂。
本发明的另一个实施方案是包含式I的化合物与药学上的可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药剂。要用本发明的化合物制备药学组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可扩散的粒剂。固体载体也可以是一种或多种物质，这些物质可作为稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂分割剂或胶囊物质。
在粉剂中，载体是精细粉碎的固体，如滑石或淀粉，它们是和精细粉碎的活性组分的混合物。
在片剂中，活性组分与具有必需的结合性质的载体以适合的比例混合并压成所需的形状和大小。
本发明的制剂优选地包含大约5％至大约70％或更多的活性化合物。适合的载体包括碱式碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、食糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔蜡、可可油等。口头施用优选的形式是胶囊，它包括活性化合物制剂和作为产生胶囊的载体的胶囊化物质，其中有或无其它载体的活性组分制剂的周围是载体并以此与其结合。同样地也包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适合于口服的固体剂型。
要制备栓剂，首先把低熔蜡(如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物)熔化并通过搅拌把活性组分均质地分散在其中。然后把熔化的同质混合物倒入适当大小的铸模中，使其冷却，然后固化。
液态形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳状液，例如，水或水-丙烯亚乙基二醇溶液。对于肠胃外注射，液态制剂可以制成在聚乙二醇水溶液、等渗盐水、5％葡萄糖水溶液中的溶液等。
适于口服施用的水溶液可通过把活性组分溶解进水中并添加适当的所需着色剂、调味剂、、稳定剂以及增稠剂。
适于口服施用的水悬浮液可通过把精细粉碎的活性组分与胶粘的物质(如天然或合成的固体胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及其它众所周知的悬浮剂)分散在水中制成。
也包括在本发明之内的是固体形式的制剂，这种制剂可在使用之前转化成液体形式的制剂以用于口服施用。这样的液态形式包括溶液、悬浮液和乳状液。这些制剂可以包含(除了活性组分之外)着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲液、人工和天然的增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。蜡、聚合物、微颗粒等也可用于制备持续释放的剂型。渗透泵也可用于在较长的时期内施用活性化合物。
本发明的药剂优选地是单位剂量形式。在这样的形式中，制剂可分成包含适当量的活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂，包装包含不连续的制剂量，如在药水瓶或安瓿瓶中包装的片剂、胶囊和粉剂。单位剂量形式也可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或者是包装形式的任何这些剂型的适当数量。
式I的化合物的治疗有效剂量通常是每天大约1mg至大约100mg/kg体重。典型的成年人剂量是每天大约50至大约800mg。在单位剂量制剂中活性组分的量可以变化或根据特定的有用和活性组分的效能从大约0.1mg至大约500mg调整，优选地是大约0.5mg至100mg。如果需要，组合物也可包含其它相容的治疗剂。需要以式I的化合物治疗的受治疗者每天施用大约1至大约500mg的剂量，在24小时内或单独地或以复合剂量施用。
实施例125用于口服施用的硬明胶胶囊形式的药剂使用下列组分制备数量(mg/胶囊)活性化合物 250淀粉粉剂200硬脂酸镁10总计460mg
混合上述成分并以460mg的量填充进硬明胶胶囊中。典型的活性组分是6-(2-甲基-1-萘基)-7-亚氨基-8-异丙基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基胺。用于治疗手术后的再狭窄时，组合物每天施用2至4次。
实施例126口服悬浮液制剂成分量2-(环丙氨基)-6-(2-溴-4-甲氧-5-乙硫代苯基-g-n-500mg己基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮山梨醇溶液(70％N.F.) 40mL苯甲酸钠 150mg糖精 10mg樱桃香料 50mg蒸馏水q.s.ad 100mL把山梨醇溶液添加到40mL蒸馏水中并把吡啶并嘧啶悬浮在其中。添加糖精、苯甲酸钠和调味剂并溶解。以蒸馏水把体积调整到100mL。每毫升的糖浆各包含5mg的活性组分。
实施例127每片包含60mg活性组分的片剂活性组分 60mg淀粉 45mg微晶纤维素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(作为10％的水溶液)4mg羧甲基淀粉钠 0.5mg硬脂酸镁 4.5mg滑石 1.0mg总计 150mg
活性成分淀粉和纤维素通过45目的美国筛并完全混合。把聚乙烯吡咯烷酮溶液与形成的粉状混合并通过14目美国筛。颗粒在50℃至60℃下干燥并通过18目的美国筛。羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石先通过60目的美国筛，然后添加至颗粒中，在混合之后，在压片机上压缩，产生每片重150mg的片剂。
用于上述制剂的典型活性组分是实施例12的化合物。
实施例128通过把100mg 2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-7-硫代-吡啶并[2，3-d]嘧啶溶解在250mL 0.9％的氯化钠水溶液中并把溶液的pH调整到大约7.0制备适合于通过注射施用的肠胃外组合物。该制剂非常适宜于治疗胸部癌。
实施例129栓剂的制备把500mg 2-甲硫烷基-6-(2，6-二氯苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮和1500mg可可豆油的混合物混合，在60℃下匀化。在拔梢(taper)模型中使混合物冷却至24℃。各栓剂重大约2g，用于治疗细菌感染，可每天施用1至2次。
实施例130局部制剂成分 量(mg)2-乙酰氨基-6-(2-萘基)-8-乙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-207(8H)-酮丙烯亚乙基二醇 100白矿脂 500鲸蜡烯芳醇 50甘油硬脂酸酯100PEG 100硬脂酸盐 100Ceteth-2050一价磷酸钠 80合计 1000
实施例131缓释制剂把500mg的6-(2，6-二氯苯基)-2-[4-(2-二乙氨乙氧)-苯氨基]-8-甲氧-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐置入渗透泵片剂中并口服施用，以治疗和预防再狭窄。
权利要求
1.下式的化合物及其药学上可接受的盐
其中X是NH、N-酰基、O或S；R1是NR3R4、S(O)0、1或2-R3或OR3；R2、R3和R4独立地是氢、(CH2)nPh(其中Ph是苯基或取代的苯基，n为0、1、2或3)、异芳香基、环烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基以及C2-C6炔基(其中烷基、链烯基和炔基可由NR5R6、苯基、取代的苯基、硫代烷基、烷氧基、羟基、羧基、卤素、环烷基取代)，其中R5和R6独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(CH2)nPh(其中Ph是苯基或取代的苯基， n为0、1、2或3)、环烷基、异芳香基，R5和R6与它们所连接的氮原子一起可以组成具有3至7个碳原子并可包含可不包含选自氮、氧和硫的1、2或3个杂原子的环；R4可另外是-C(＝O)R3、-C(＝O)OR3、-SO2R3、SO2NR5R6、-C(＝O)NR5R6、-C(＝S)NR5R6、-C(＝NH)R3、-C(＝NH)NR5R6，R3和R4可以与它们所连接的氮原子一起组成具有3至7个碳原子并可包含可不包含选自氮、氧和硫的1、2或3个杂原子的环；Ar是苯基、取代的苯基或异芳香基；
2.权利要求1的化合物，该化合物具有下式的结构
其中R7和R8独立地是C1-C6烷基及卤素，并且R1、R2和X如上所述。
3.权利要求2的化合物，其中R2是C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
4.权利要求3的化合物，其中R1是NR3R4。
5.权利要求4的化合物，其中R3是氢。
6.权利要求5的化合物，其中R4是氢。
7.权利要求6的化合物，其中X是NH。
8.权利要求7的化合物，该化合物是6-(2，6-二甲苯基)-7-亚氨基-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[2，3-d]嘧啶-2-基胺；6-(2-甲苯基)-7-亚氨基-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[2，3-d]嘧啶-2-基胺；6-苯基-7-亚氨基-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[2，3-d]嘧啶-2-基胺；
9.权利要求2的化合物，该化合物具有下式的结构
其中R2是C1-C6烷基，R3是氢或C1-C6烷基，R4是C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基，R7和R8是C1-C6烷基或卤素。
10.权利要求9的化合物，该化合物是6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-[3-(4-甲哌嗪-1-基)-丙氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-2-甲氨基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-2-乙氨基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-2-羟乙氨基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-2-异丙氨基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-丁氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-苄氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-2-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙氨基]-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-2-{3-[4-(2-甲氧苯基)-哌嗪-1-基]-丙氨基}-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-[4-(4-甲哌嗪-1-基)-丁氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-己酸叔丁基酯；6-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-己酸；6-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-[3-(4-甲哌嗪-1-基)-丙氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-[5-(4-甲哌嗪-1-基)-戊氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-{4-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-戊基}-丁酸乙酯；和4-{4-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-戊基}-丁酸。
11.权利要求6的化合物，其中X是O。
12.权利要求11的化合物，该化合物是2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；2-氨基-6-戊基-8-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；2-氨基-8-丁基-6-(2，6-二氯苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-异丁基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-(3-二甲氨丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；[2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-7-氧代-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]-乙酸甲酯；[2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-7-氧代-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]-乙酸叔丁酯；[2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-7-氧代-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]-乙酸；2-氨基-8-苄基-6-(2，6-二氯苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-氨基-8-(3-溴苄基)-6-(2，6-二氯苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-[2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-7-羰基-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基甲基]苯并酸甲酯；2-氨基-8-(2，6-二氯苄基)-6-(2，6-二氯苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-(4-甲氧苄基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-吡啶-4-基甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；和2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-(3-苯丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
13.权利要求11的化合物，该化合物是2-氨基-6-(2，6-二甲苯基)-8-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
14.权利要求11的化合物，该化合物是2-氨基-6-(2-甲苯基)-8-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
15.权利要求5的化合物，其中R4是由NR5R6取代的C1-C6烷基。
16.权利要求16的化合物，其中R5和R6都是C1-C6烷基。
17.权利要求16的化合物，其中X是NH。
18.权利要求17的化合物，该化合物是[6-(2，6-二氯苯基)-7-亚氨基-8-甲基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(3-二乙氨丙基)-胺。
19.权利要求16的化合物，其中X是O。
20.权利要求19的化合物，该化合物是[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-(3-二乙氨丙基)-胺。
21.权利要求19的化合物，该化合物是N-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-乙酰胺。
22.权利要求6的化合物，其中X是S。
23.权利要求22的化合物，该化合物是2-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-吡啶并[2，3]-嘧啶-7(8H)-硫酮。
24.权利要求4的化合物，其中X是O。
25.权利要求24的化合物，该化合物是N-[6-(2，6-二氯苯基)-7-氧代-8-甲基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-琥珀酰胺酸。
26.权利要求24的化合物，该化合物是1-[6-(2，6-二氯苯基)-7-氧代-8-甲基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]吡咯烷-2，5-二酮。
27.权利要求3的化合物，其中R1是OR3。
28.权利要求27的化合物，其中X是NH。
29.权利要求28的化合物，该化合物是6-(2，6-二氯苯基)-2-羟基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基亚基胺。
30.权利要求28的化合物，该化合物是6-(2，6-二氯苯基)-2-(2-乙氧基-乙氧基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-亚基胺。
31.权利要求27的化合物，其中X是O。
32.权利要求31的化合物，该化合物是.6-(2，6-二氯苯基)-2-羟基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
33.权利要求31的化合物，该化合物是6-(2，6-二氯苯基)-2-[2-(二甲氨基)乙氧基]-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
34.权利要求3的化合物，其中R1是S(O)0、1或2-R3。
35.权利要求34的化合物，其中X是NH或O。
36.权利要求35的化合物，该化合物是6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-亚基胺；6-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-亚基胺；6-(2，6-二氯苯基)-2-甲烷亚硫酰基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲烷硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-2-甲烷磺酰基-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；和6-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-甲烷磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
37.权利要求34的化合物，其中X是N-酰基。
38.权利要求37的化合物，该化合物是N-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基亚基]乙酰胺；和N-[6-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-甲硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基亚基]乙酰胺。
39.权利要求3的化合物，该化合物是N-[6-(2，6-二氯苯基)-2-(4-二乙氨丁氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基亚基]乙酰胺。
40.权利要求1的化合物，该化合物具有下式的结构
其中R2是C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基，X是O或NH，Ar是苯基、取代的苯基、吡啶基或取代的吡啶基。
41.权利要求40的化合物，该化合物是6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-溴苯氨基)-6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；2-(4-氯苯氨基)-6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；2-(苄基[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-(吡啶-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-对-甲苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-(4-甲氧苯氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-2-(2-甲氧苯氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-2-(3-甲氧苯氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-2-(4-甲氧-3-甲苯氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-8乙基-2-(4-甲氧苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-8乙基-2-(4-羟苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-2-(4-乙氧苯氨基)-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-2-(3，4-二甲氧苯氨基)-8-乙基-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-(3，4，5-三甲氧苯氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-2-[4-(2-二乙氨乙氧基)-苯氨基]-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-2-(3-羟甲苯氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-2-(3，5-二甲氧苯氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；{4-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]苯基}乙酸甲酯；6-(2，6-二氯苯基)-2-(6-甲氧吡啶-3-基氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；{4-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]苯基)乙酸；6-(2，6-二氯苯基)-2-(3-羟苯氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；4-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]苯甲酸乙酯；3-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]苯甲酸乙酯；3-[6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]苯甲酸；6-(2，6-二氯苯基)-8-乙基-2-(吡啶-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；(6-(2-溴-6-氯苯基)-8-乙基-7-亚氨基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]苯胺；6-(2-溴-6-氯苯基)-8-乙基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；(8-乙基-7-亚氨基-6-苯基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2-苯胺；8-乙基-6-苯基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；(6-(3，5-二甲苯基)-8-乙基-7-亚氨基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2-苯胺；和6-(3，5-二甲苯基)-8-乙基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
42.权利要求1的化合物，该化合物具有下式的结构
其中R2是C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基，X是NH或O，R4是苯基或取代的苯基。
43.权利要求42的化合物，该化合物是8-乙基-2-苯氨基-6-硫代苯-3-基-8H吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；8-乙基-7-亚氨基-6-硫代苯-2-基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯胺；8-乙基-2-苯氨基-6-硫代苯-2-基-8H吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；(8-乙基-7-亚氨基-6-吡啶-4-基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯胺；8-乙基-2-苯氨基-6-吡啶-4-基-8H吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；(8-乙基-7-亚氨基-6-萘-2-基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯胺；8-乙基-6-萘-2-基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮；(6-二苯基-4-基-8-乙基-7-亚氨基-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯胺；和6-二苯基-4-基-8-乙基-2-苯氨基-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮。
44.权利要求1的化合物，其中R3是氢，R4是环烷基。
45.权利要求44的化合物，该化合物是2-环己氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮。
46.一种药剂，该药剂包含权利要求1的化合物与其药学上可接受的载体。
47.权利要求46的制剂，该制剂使用其中Ar是苯基或取代的苯基的化合物。
48.权利要求47的制剂，该制剂使用其中X是NH或N-酰基的化合物。
49.权利要求47的制剂，该制剂使用其中X是O的化合物。
50.权利要求47的制剂，该制剂使用其中X是S的化合物。
51.一种用于治疗由细胞增殖介导的疾病的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物。
52.一种用于治疗癌症的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物施用抗癌有效量的权利要求1的化合物。
53.一种用于治疗动脉硬化症的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物。
54.一种用于治疗牛皮癣的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物施用抗牛皮癣量的权利要求1的化合物。
55.一种用于治疗再狭窄的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
式(Ⅰ)的6－芳基吡啶并[2,3－d]嘧啶7－亚胺、7－酮和7－硫酮是蛋白质酪氨酸激酶的抑制剂,因此其在治疗由所述激酶介导的细胞增殖中是有用的。这些化合物在治疗癌症、动脉硬化症、再狭窄以及牛皮癣上尤其有用。
文档编号C07D471/04GK1183099SQ96193678
公开日1998年5月27日 申请日期1996年4月26日 优先权日1995年5月3日
发明者C·J·比兰克雷, D·H·伯切利, A·M·多尔蒂, J·M·哈比, S·克鲁特阔, R·L·帕尼克 申请人:沃尼尔·朗伯公司