用于治疗整联蛋白介导的疾病的异哌啶甲酰胺的制作方法

专利名称：用于治疗整联蛋白介导的疾病的异哌啶甲酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些新的化合物，它们的合成和它们的用于治疗整联蛋白介导的疾病的方法。更具体地讲，本发明涉及为αvβ3、αvβ5、GPIIb/IIIa、双重αvβ3/GPIIb/IIIa或双重αvβ3/αvβ5整联蛋白拮抗剂的异哌啶甲酰胺化合物和它们用于治疗多种整联蛋白介导的疾病的方法。
此外，在分别从它们的最初的配体、纤维蛋白原和玻连蛋白衍生出的肽的生物活性的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)的构象后，一般已设计出GPIIb/IIIa和αvβ3拮抗剂。所述RGD基元为许多细胞外基质、血液和细胞表面蛋白的一般的细胞连接序列，因为大约20种已知的整联蛋白的一半结合于含有RGD的粘着配体。为发现具有整联蛋白选择性的RGD肽，人们已研究了具有受限制的构象和侧翼残基的变更的肽。特别是描述了RGD序列与GPIIb/IIIa相互作用的结构要求和一系列非肽类模拟物对血小板聚集的潜在抑制性及与细胞外基质的相互作用(D.Varon等，Thromb.Haemostasis，1993，70(6)，1030-1036)。环和脂环肽类的迭代合成和计算机模拟已提供有效的、选择性的药物作为非肽类αv整联蛋白拮抗剂设计的平台。
例如，Fisher等的PCT申请WO98/25892描述一系列作为RGD-依赖性的整联蛋白抑制剂，以用于治疗血栓形成或再狭窄疾病的下式的α-磺酰氨基和α-亚磺酰氨基羧酸化合物 其中Y选自-COOH、-PO3H2、-SO3H和-COOR4，其中R4选自C1-10烷基、C1-8烷基芳基、芳基C1-8烷基、C1-8烷氧基羰氧基C1-8烷基、芳氧基羰氧基C1-8烷基、C1-8烷氧基羰氧基芳基、C1-10烷基羰氧基C1-8烷基和C1-8烷基羰氧基芳基；A选自C6-12烷基、C0-8烷基-NR5-CO-C0-8烷基、C0-8烷基-CO-NR5-C0-8烷基、C0-8烷基-O-C0-8烷基、C0-8烷基-NR5-CO-C1-8烷基-NR5-CO-C0-8烷基、C0-8烷基-NR5-CO-C1-8烷基-CO-NR5-C0-8烷基、C0-8烷基-CO-NR5-C1-8烷基-NR5-CO-C0-8烷基、C0-8烷基-CO-NR5-C0-8烷基-CO-NR5-C0-8烷基、C0-8烷基-CO-C1-8烷基-CO-NR5-C0-8烷基、C0-8烷基-CO-C0-8烷基-NR5-CO-C0-8烷基、C0-8烷基-O-C2-8烷基-NR5-CO-C0-8烷基、C0-8烷基-O-C0-8烷基-CO-NR5-C0-8烷基、C0-8烷基-O-C2-8烷基-O-C0-8烷基-CO-NR5-C0-8烷基、C0-8烷基-S-C0-8烷基、C0-8烷基-S(On)-C0-8烷基、C0-8烷基-S-C2-8烷基-NR5-CO-C0-8烷基、C0-8烷基-S(On)-C2-8烷基-NR5-CO-C0-8烷基、C0-8烷基-S-C0-8烷基-CO-NR5-C0-8烷基、C0-8烷基-S(On)-C1-8烷基-CO-NR5-C0-8烷基、C0-8烷基-NR5-CO-C0-8烷基-S-C0-8烷基、C0-8烷基-NR5-CO-C1-8烷基-S(On)-C0-8烷基、C0-8烷基-CO-NR5-C2-8烷基-S-C0-8烷基、C0-8烷基-CO-NR5-C2-8烷基-S(On)-C0-8烷基、C0-8烷基-NR5-C0-8烷基-CO2-C0-8烷基、C0-8烷基-NR5-C0-8烷基-CS-O-C0-8烷基、C0-8烷基-NR5-C0-8烷基-CO-NR5-C0-8烷基、C0-8烷基-NR5-C0-8烷基-CS-NR5-C0-8烷基、C0-8烷基-O-C0-8烷基-CO2-C0-8烷基、C0-8烷基-O-C0-8烷基-CS-O-C0-8烷基、C0-8烷基-SiR7R8-C0-8烷基、C0-8烷基-SiR7R8-C0-8烷基-NR6-CO-C0-8烷基和C0-8烷基-SiR7R8-C0-8烷基-CO-NR6-C0-8烷基，其中R5、R6、R7和R8独立选自H和C1-5烷基，并且其中n＝1或2；Z选自-NH-C(NR9R10)＝R11、-NH-C(R9)＝R11、-C(NR9R10)＝R11和哌啶基，其中R9、R10和R11独立选自H、C1-6烷基、芳基C1-3烷基和芳基，或者其中R9、R10或R11取代基中的两个形成含有(CH2)p的环，其中p＝2-5；R1为H且R2选自-SOm-芳基-、-SOm-C1-10烷基-、-SOm-杂芳基-，其中m＝1-2；R3选自H、C1-8烷基、芳基、C1-8烷基芳基和杂芳基。
相应地，本发明的一个目的是提供为整联蛋白拮抗剂的化合物。另一个目的是提供为αvβ3、αvβ5、GPIIb/IIIa、双重αvβ3/GPIIb/IIIa或双重αvβ3/αvβ5整联蛋白拮抗剂的异哌啶甲酰胺化合物。另一个目的是提供用于治疗多种整联蛋白介导的疾病的方法，该疾病包括(但不局限于)不稳定性心绞痛、血栓栓塞疾病、动脉粥样硬化、动脉和/或静脉血栓形成、再狭窄、类风湿性关节炎、血管闭塞疾病、骨质疏松症、肿瘤血管发生、多发性硬化症、神经系统疾病、哮喘、血管损伤、黄斑变性或糖尿病并发症包括糖尿病性视网膜病。
本发明的例证为包含药学上可接受的载体和以上描述的任何化合物的药用组合物。本发明的例证是通过将以上描述的任何化合物与药学上可接受的载体混合来制备的药用组合物。本发明的一个例证是包括使以上描述的任何化合物与药学上可接受的载体混合制备药用组合物的方法。
本发明的一个实例是治疗需要此治疗的患者整联蛋白介导的疾病的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的以上描述的任何化合物或药用组合物。整联蛋白介导的疾病的实例包括(但不局限于)不稳定性心绞痛、血栓栓塞疾病、动脉粥样硬化、动脉和/或静脉血栓形成、再狭窄、类风湿性关节炎、血管闭塞疾病、骨质疏松症、肿瘤血管发生、多发性硬化症、神经系统疾病、哮喘、血管损伤、黄斑变性或糖尿病并发症包括糖尿病性视网膜病。
本发明另外举例说明的是治疗整联蛋白介导的疾病的方法，其中化合物的治疗有效量为大约0.01mg/kg/天至大约300mg/kg/天。
也包括在本发明中的是式(I)化合物在制备用于治疗需要此治疗的患者整联蛋白介导的疾病的药物中的用途。
本发明异哌啶甲酰胺化合物为整联蛋白拮抗剂；尤其是αvβ3、αvβ5、GPIIb/IIIa、双重αvβ3/GPIIb/IIIa和双重αvβ3/αvβ5整联蛋白拮抗剂。本发明化合物用于治疗血栓形成的疾病例如再狭窄、动脉和静脉血栓形成、急性心肌梗塞、血栓溶解疗法和血管成形术后的再闭塞、炎症、不稳定性心绞痛、动脉粥样硬化、血管发生和多种血管闭塞疾病。这些化合物作为与溶解纤维蛋白疗法(例如，t-PA或链激酶)联合中使用的抗血栓形成药物也是有用的。另外，这些化合物用于治疗和预防骨质疏松症、类风湿性关节炎、骨吸收、癌症、黄斑变性和糖尿病并发症包括糖尿病性视网膜病。本发明详细描述相对于以上的一般性描述，某些式(I)化合物为优选。
本发明优选的实施方案为那些化合物，其中，独立地，M选自1，2-亚乙基(在碳链中用甲基任选取代并在末端碳上用选自A的一个取代基取代)、1，2-亚丙基(在碳链中用甲基、乙烯基、亚环己基(其中环碳原子形成连接至碳链的点)或4-Cl-苯基任选取代并在末端碳上用选自A的一个取代基取代)、亚烯丙基(用选自A的一个取代基取代)、哌啶-4-亚基(用选自A的一个取代基任选取代)、1，4，5-二氢-2-环戊烯-1-亚基(用选自A的一个取代基取代)或4-亚甲基苯基(在亚甲基上用选自A的一个取代基取代)；A任选存在并选自1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基(用选自C1-C4烷氧基羰基或芳基(C1-C4)烷氧基羰基的取代基任选取代)、吡啶-2-基(用选自C1-C4烷基、杂芳基(用C1-C4烷基任选取代)、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基(C1-C4)烷基、C1-C4烷基氨基(C1-C4)烷基或二(C1-C4烷基)氨基(C1-C4)烷基的取代基任选取代)、嘧啶-2-基、1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基(用独立选自C1-C4烷基、羟基或氨基的1-2个取代基任选取代)、哌啶-4-基、苯并咪唑-2-基、1，2，3，4-四氢-1，8-二氮萘-7-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、氨基、(C1-C6烷基)氨基、(1H-咪唑-1-基)氨基、(1H-咪唑-2-基)氨基、(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基(在4，5-二氢-1H-咪唑-2-基上用选自C1-C6烷氧基羰基或芳基(C1-C6)烷氧基羰基的取代基任选取代)、(吡啶-2-基)氨基(在吡啶-2-基上用选自C1-C4烷基、杂芳基[用C1-C4烷基任选取代]、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基(C1-C4)烷基、C1-C4烷基氨基(C1-C4)烷基或二(C1-C4烷基)氨基(C1-C4)烷基的取代基任选取代)、(嘧啶-2-基)氨基、(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)氨基(在1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基上用独立选自C1-C4烷基、羟基或氨基的1-2个取代基任选取代)、(4，5，6，7-四氢-1H-1，3-二氮杂-2-基)氨基、(噻唑-2-基)氨基、(苯并咪唑-2-基)氨基、(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)氨基、R3HNC(＝NH)NH-、R3HNC(＝O)NH-、(4，5，6，7-四氢-1H-1，3-二氮杂-2-基)氨基氧基、(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基氧基或R3HNC(＝NH)NHO-；更优选A任选存在并选自1H-咪唑-1-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、吡啶-2-基(用选自C1-C4烷基或杂芳基[用C1-C4烷基任选取代]的取代基任选取代)、哌啶-4-基、苯并咪唑-2-基、1，2，3，4-四氢-1，8-二氮萘-7-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、氨基、(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基(在4，5-二氢-1H-咪唑-2-基上用C1-C6烷氧基羰基任选取代)、(吡啶-2-基)氨基(在吡啶基上用选自C1-C4烷基或杂芳基[用C1-C4烷基任选取代]的取代基任选取代)、(1，4，5，6-四氢-5-羟基嘧啶-2-基)氨基、(1，4，5，6-四氢-5-二甲基嘧啶-2-基)氨基、(1，4，5，6-四氢-5，5-二甲基嘧啶-2-基)氨基、(噻唑-2-基)氨基、(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)氨基、R3HNC(＝NH)NH-、R3HNC(＝O)NH-、(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基氧基或R3HNC(＝NH)NHO-；最优选A任选存在并选自4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、1，2，3，4-四氢-1，8-二氮萘-7-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、氨基、(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基、(吡啶-2-基)氨基、(3-甲基吡啶-2-基)氨基、(噻唑-2-基)氨基、(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)氨基、NH2C(＝NH)NH-、R3HNC(＝O)NH-、(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基氧基或NH2C(＝NH)NHO-；条件是如果A为H2NC(＝NH)NH-，那么当Q为-CH2-时，W独立不为氢；L选自-C(＝O)-、-OC(＝O)-或-HNC(＝O)-；R1选自氢或C1-C4烷基；R1更优选为氢；R2为氢；R3选自氢、C1-C8烷基、芳基(C1-C8)烷基或羟基；R3更优选选自氢、丁基、苄基或羟基；Q选自-CH2-、-CH(C1-C8烷基)-、-CH(芳基)-(其中用1-5个独立选自以下的取代基任选取代芳基，包括C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-O-(C1-C3烷基)-O-、卤素、羟基或三卤代(C1-C3)烷基)、-CH(杂芳基)-(其中杂芳基用选自卤素的取代基任选取代)或-CH(芳基(C1-C8)烷基)-；Q更优选选自-CH2-、-CH(甲基)-、-CH(乙基)-、-CH(苯基)-(其中用1-5个独立选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、溴、氯、氟、碘、羟基或三氟甲基的取代基任选取代苯基)、-CH(萘-1-基)-、-CH(萘-2-基)-、-CH[(3，4-二氧基亚甲基)苯基]-、-CH[(3，4-二氧基亚乙基)苯基]-、-CH[(3-溴-5-氯-2-羟基)苯基]-、-CH(噻吩-3-基)-、-CH(喹啉-3-基)-、-CH(吡啶-3-基)-(其中用氯任选取代吡啶基)或-CH(苄基)-；Q最优选选自-CH2-、-CH(甲基)-、-CH(苯基)-(其中用1-5个独立选自甲基、甲氧基、溴、氯、氟、羟基或三氟甲基的取代基任选取代苯基)、-CH(萘-1-基)-、-CH(萘-2-基)-、-CH[(3，4-二氧基亚甲基)苯基]-、-CH[(3，4-二氧基亚乙基)苯基]-、-CH[(3-溴-5-氯-2-羟基)苯基]-、-CH(噻吩-3-基)-、-CH(喹啉-3-基)-、-CH(吡啶-3-基)-(其中用氯任选取代吡啶基)或-CH(苄基)-；r为1；R4选自氢或C1-C4烷基；R4更优选为氢；T选自R5C(＝O)-或R5OC(＝O)-；T更优选选自R5OC(＝O)-；R5选自芳基或芳基(C1-C4)烷基；R5更优选选自芳基(C1-C4)烷基；R5最优选为苄基；R6选自氢、甲基或(R8)(R7)NC(＝O)CH2；R6更优选为氢；R7和R8独立选自氢、甲基或乙基；和，R7和R8更优选独立为乙基；和它们的药学上可接受的盐。举例说明本发明的是选自以下的式(I)化合物 和它们的药学上可接受的盐。
特别优选的式(I)化合物选自化合物名称1β-[[[1-[4-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]-1-氧代丁基]-4-哌啶基]羰基]氨基]-，(β3S)-3-喹啉丙酸；23-[[[1-[4-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]-1-氧代丁基]-4-哌啶基]羰基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸；6β-[[[1-[1-氧代-4-(2-吡啶基氨基)丁基]-4-哌啶基]羰基]氨基]-，(β3S)-3-喹啉丙酸；11 3-[[[1-[[1-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-哌啶基]羰基]-4-哌啶基]羰基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸；14 3-[[[1-[[(1S，4R)-4-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]-2-环戊烯-1-基]羰基]-4-哌啶基]羰基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸；16 3-[[[1-[3-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]-4-哌啶基]羰基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸；173-[[[1-[[(1R，4S)-4-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]-2-环戊烯-1-基]羰基]-4-哌啶基]羰基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸；284-[[[(2S)-2-羧基-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]乙基]氨基]羰基]-，2-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]乙基酯1-哌啶羧酸；39β-[[[1-[[2-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]乙氧基]羰基]-4-哌啶基]羰基]氨基]-，(β3S)-3-喹啉丙酸；473-[[[1-[4-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]-2-甲基-1-氧代丁基]-4-哌啶基]羰基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸；503-[[[1-(4-氨基-1-氧代-5-己烯基)-4-哌啶基]羰基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸；533-[[[1-[4-[[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]甲基]苯甲酰基]-4-哌啶基]羰基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸；61β-[[[1-[3-[[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]氧基]-1-氧代丙基]-4-哌啶基]羰基]氨基]-1，3-苯并二氧杂环戊-5-丙酸；或62β-[[[1-[1-氧代-4-(2-吡啶基氨基)丁基]-4-哌啶基]羰基]氨基]-1，3-苯并二氧杂环戊-5-丙酸；和它们的药学上可接受的盐。
使用Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，Ontario，加拿大提供的ACD/LABS SOFTWARETMIndex Name Pro Version 4.0命名软件程序推知本发明化合物的代表性化学文摘社(ChemicalAbstracts Service)(CAS)索引名称。
本发明化合物也可以药学上可接受的盐的形式存在。对于在医学中的用途，本发明化合物的盐指的是非毒性的“药学上可接受的盐”。然而，其它的盐可用于本发明化合物或它们的药学上可接受的盐的制备中。药学上可接受的盐一般采用其中式(I)化合物上的一个碱性氮或多个碱性氮用无机酸或有机酸质子化的形式。代表性的无机酸或有机酸包括(但不局限于)盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、双羟萘酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。相似地，药学上可接受的盐也包括其中式(I)化合物的羧酸基团与有机碱或无机碱结合的化合物。代表性的无机或有机碱包括(但不局限于)锂、钠、钾、镁、钙、铝、锌、二苄基乙二胺(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)、氨基丁三醇(2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇)或普鲁卡因(4-氨基-[2-(二乙基氨基)乙基酯]苯甲酸)。
如在此使用的那样，除非另外指明，烷基和烷氧基(当单独使用时)包括具有1-8个碳原子或在此范围内任何数目的直链和支链。相似地，链烯基和链炔基包括具有2-8个碳原子或在此范围内任何数目的直链和支链的链烯和链炔。术语亚烷基、亚链烯基和亚链炔基分别指的是烷基、烯基和炔基链，其被另外取代并作为连接基团起作用。烷氧基为从先前描述的直链或支链烷基形成的氧醚。环烷基含有3-8个环碳；优选为5-8个环碳；并且，更优选为5-7个环碳。
如在此使用的术语“杂环基”指的是任选取代的、稳定的、饱和的3至10(优选为4至8)元单环或双环环系统，其含有碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子。如在此使用的术语“杂环烯基”指的是任选取代的、稳定的、不饱和的3至10(优选为4至8)元单环或双环环系统，其含有碳原子和1至3个选自N、O或S的杂原子。杂环基或杂环烯基可连接在任何杂原子或碳原子上，这导致产生稳定的结构并相应可另外连接于例如烷基或烷氧基链上。术语亚杂环基和亚杂环烯基分别指的是杂环基和杂环烯基，其被另外取代并作为连接基团起作用；其中，一个或两个环可由1至5个连接在任何杂原子或碳原子上的取代基任选取代，这导致产生稳定的结构。
如在此使用的术语“芳基”指的是任选取代的芳族基团例如苯基和萘基。术语亚芳基指的是其被另外取代并作为连接基团起作用的芳基；其中，一个或两个环可由1至5个连接在任何碳原子上的取代基任选取代，这导致产生稳定的结构。
如在此使用的术语“杂芳基”表示稳定的五或六元单环芳环系统或九或十元苯并稠合的杂芳环系统，其含有碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子。杂芳基可被连接或在任何杂原子或碳原子上任选取代，这导致产生稳定的结构。
术语“芳基烷基”意指用芳基(例如，苄基、苯乙基)取代的烷基。相似地，术语“芳基烷氧基”表示用芳基取代的烷氧基(例如，苄氧基)。
如在此使用的术语“酰基”意指具有衍生于经除去羟基的有机酸的2-6个碳原子(支链或直链)的有机基团。
无论术语“烷基”或“芳基”或者它们的前缀词根中的任何一个何时在取代基名称中出现(例如，芳烷基、烷基氨基)，它将被解释为包括以上对“烷基”和“芳基”所给出的那些限制。当存在时，所标示的碳原子数目(例如，C1-C8)将独立指的是在一基团中碳原子的数目或指的是当烷基作为它的前缀词根出现时较大取代基的烷基部分。
任何前面所述的环烷基、杂环基、杂环烯基、芳基和杂芳基取代基和它们的相应的亚杂环基、亚杂环烯基、亚芳基和亚杂芳基连接基团，作为单环或双环系统可被另外桥接在任何杂原子或碳原子上，这导致产生稳定的环结构；其中单环桥接环系统含有6-8元并且双环桥接环系统含有10-12元。
在分子中的具体位置上的任何取代基或变量的定义打算独立于其在分子中其它位置的定义。应该理解的是本领域技术人员可选择本发明化合物上的取代基和取代方式以提供为化学上稳定的并通过本领域已知技术以及在此阐述的那些方法易于合成的化合物。
在贯穿该公开内容中使用的标准名称下，所标示侧链的末端部分首先被描述，随后描述对该连接点的临近的官能度。因此，例如，“苯基C1-C6烷基酰胺基C1-C6烷基”取代基指的是下式的基团 本发明在其范围内包括在本发明化合物的前药。通常，这样的前药为这些化合物的官能衍生物，其在体内可易于转化为所要求的化合物。前药的实例包括(但不局限于)本发明化合物的多种酯、羟基脒和羟基胍。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”将包括用具体公开的化合物或用未具体公开的化合物治疗所描述的多种疾病，但其在给予患者后在体内转化为特定的化合物。用于选择和制备适宜的前药衍生物的常规方法例如在“前药设计”，H.Bundgaard，Elsevier编辑，1985中得以描述。
当本发明化合物具有至少一个手性中心时，它们可相应作为对映体存在。当化合物具有两个或多个手性中心时，它们可另外作为非对映体存在。可以理解的是所有这样的异构体和它们的混合物包括在本发明的范围内。此外，化合物的一些结晶形式可作为多晶型存在并如此打算包括在本发明中。另外，一些化合物可与水(即水合物)或通常的有机溶剂形成溶剂合物，并且这样的溶剂合物也打算包括在本发明的范围内。
如在此使用的术语“患者”指的是动物，优选为哺乳动物，最优选为人类，他们一直为治疗、观察或实验的对象。
如在此使用的术语“治疗有效量”意指其在组织系统、动物或人中引起生物学或医学应答的活性化合物或药物的量，该应答为研究者、兽医、医生或其他临床医师所探寻的，包括改善所治疗疾病的症状。
如在此使用的术语“骨吸收”指的是破骨细胞使骨降解的过程。
本发明提供用作αvβ3、αvβ5和GPIIb/IIIa整联蛋白拮抗剂的异哌啶甲酰胺化合物。特别优选作为αvβ3整联蛋白拮抗剂的式(I)化合物选自化合物1、2、3、5、6、12、14、16、18、21、24、25、28、29、31、33、34、39、40、44、47、49、54、55、58或60。特别优选作为GPIIb/IIIa整联蛋白拮抗剂的式(I)化合物选自化合物1、2、5、11、12、14、16、17、18、19、39、47、49、50、53、54、55或56。特别优选作为αvβ5整联蛋白拮抗剂的式(I)化合物选自化合物1、2、16、45、58或60。特别优选作为双重αvβ3/GPIIb/IIIa整联蛋白拮抗剂的式(I)化合物选自化合物2、5、12、14、16、18、39、47、49、54或55。特别优选作为双重αvβ3/αvβ5整联蛋白拮抗剂的式(I)化合物选自化合物1、2、16、58或60。
更特别优选作为αvβ3整联蛋白拮抗剂的式(I)化合物选自化合物1、2、6、28、39或47。更特别优选作为GPIIb/IIIa整联蛋白拮抗剂的式(I)化合物选自化合物2、11、14、17、50或53。更特别优选作为αvβ5整联蛋白拮抗剂的式(I)化合物选自化合物1、2或16。更特别优选作为双重αvβ3/GPIIb/IIIa整联蛋白拮抗剂的式(I)化合物为化合物2。更特别优选作为双重αvβ3/αvβ5整联蛋白拮抗剂的式(I)化合物选自化合物1或2。
式(I)化合物抑制粘着蛋白例如纤维蛋白原、玻连蛋白和骨桥蛋白与整联蛋白类的受体的结合。如在下文描述的生物学研究结果所证实的那样，化合物阻断玻连蛋白结合于分离的αvβ3(IC50值大约1-300nM)，并且也抑制纤维蛋白原结合于分离的GPIIb/IIIa。因为本发明化合物抑制整联蛋白介导的细胞-细胞或细胞-基质粘着，它们可用于抗再狭窄、血栓形成、炎症、动脉粥样硬化、关节炎、血管发生、骨质疏松症、骨吸收、肿瘤细胞转移、肿瘤生长、黄斑变性、糖尿病性视网膜病、肺/气道阻力疾病等(D.Cox，Drug News &Perspectives1995，8，197)。
式(I)化合物也用作与溶解纤维蛋白的疗法(例如t-PA或链激酶)联合的抗血栓形成药。另外，式(I)化合物用于与一种或多种用于预防或治疗骨质疏松症和关节炎的药物的联合。例如，本发明化合物可有效地与用于治疗骨质疏松症的其它药物例如二膦酸盐骨吸收抑制剂联合给药，二膦酸盐骨吸收抑制剂优选为以FOSAMAX销售的阿仑膦酸盐。优选的联合为本发明整联蛋白拮抗剂和阿仑膦酸盐的同时或交替治疗。
按照本发明方法，单一成分的联合可在治疗期间的不同时间分别给药或以分开的或单一的联合形式同时给药。因此本发明将理解为包括所有这样的同时或交替的治疗方案且术语“给药”相应得到解释。
如在此使用的术语“组合物”打算包括包含以具体的量存在的具体成分的产品以及其从以具体的量存在的具体成分的联合直接或间接产生的任何产品。
按照此方法，能够确定化合物治疗整联蛋白介导的疾病的用途。因此本发明提供治疗需要此治疗的患者的整联蛋白介导的疾病的方法，该方法包括给予如在此定义的、有效治疗血栓形成疾病、骨质疏松症、癌症和糖尿病并发症的量的任何化合物。通过任何常规给药途径包括(但不局限于)静脉、口服、皮下、肌内、腹膜内和非肠道，可将化合物给予患者。
本发明也提供包含与药学上可接受的载体结合的一种或多种本发明化合物的药用组合物。
为制备本发明药用组合物，按照常规药用混合技术，将本发明一种或多种式(I)化合物或它们的盐作为活性成分与药用载体紧密混合，该载体依给药要求的制剂形式例如口服或非肠道如肌内而定，可采用广泛的形式。在制备以口服剂型的组合物中，可使用任何常用的药用介质。因此，对液体口服制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂而言，适宜的载体和添加剂包括水、二元醇、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对固体口服制剂例如粉剂、胶囊剂、caplets、gelcaps和片剂而言，适宜的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于它们易于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型，其中尤其使用固体药用载体。如果需要，经标准技术可把片剂包糖衣或包肠溶衣。对非肠道而言，载体通常包括灭菌水，尽管例如为有助于溶解或为防腐的目的可包括其它的成分。也可制备注射混悬剂，其中可使用适当的液体载体、悬浮剂等。在此，药用组合物的每单位剂型例如片剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、茶匙剂等将包含以传递以上描述的有效剂量所必需的一定量活性成分。在此，药用组合物的每单位剂型例如片剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、栓剂、茶匙剂等将包含大约0.01mg/kg至100mg/kg(优选大约0.1mg/kg至大约30mg/kg)且可在大约0.01mg/kg/天至300mg/kg/天(优选为大约1mg/kg/天至大约50mg/kg/天)的剂量下给予。然而，剂量可依患者的需要、受治疗疾病的严重性和使用的化合物而定。可采用每天给药或周期性给药。
这些组合物优选为以下单位剂型，包括例如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、灭菌非肠道溶液剂或混悬剂、计量气溶胶剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂，用于口服、非肠道、鼻内、舌下或直肠给药，或用于经吸入或吹入给药。或者，组合物可以适宜于一周一次或一月一次给药的形式存在；例如活性化合物的不溶性盐如癸酸盐可适宜于提供适用于肌内注射的贮存制剂。为制备固体组合物例如片剂，把主要活性成分与药用载体如常规制备片剂成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶和其它的药用稀释剂如水混合，以形成预先配制的含有本发明化合物或它们的药学上可接受的盐的均匀混合物的固体组合物。当这些预先配制的组合物被认为均匀时，其意味着活性成分均匀分散在整个组合物中以致于所述组合物可易于再分为等效的剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后，将该预先配制的固体组合物再分为以上描述的含有0.1至大约500mg本发明活性成分的单位剂型。能够将该新组合物的片剂或丸剂包衣或另外混合以得到提供延长作用的剂型。例如，片剂或丸剂能够包含内剂量和外剂量成分，后者以在前者之外的包封形式存在。通过肠溶层能够分开这两种成分，其用于抵御在胃中崩解并允许内成分完整进入十二指肠或延迟释放。多种材料能够用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括多种聚合物酸以及这样的材料如紫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素。
其中可掺入本发明新组合物以便于口服给予或经注射给予的液体形式包括水溶液、适宜的矫味糖浆剂、水或油混悬剂和含有食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的矫味乳剂以及酏剂和相似的药用载体。用于水悬浮剂的适宜的分散剂或悬浮剂包括合成的和天然的树胶例如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
当用于制备本发明化合物的方法得到立体异构体的混合物时，可通过常规技术例如制备型层析法分离这些异构体。可以外消旋体的形式制备化合物，或通过对映体特异性合成或经拆分，可制备各自的对映体。例如，通过标准技术可将化合物拆分为它们的对映体成分，例如通过与光学活性的酸如(-)-二-对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰-1-酒石酸形成盐来形成非对映体对，随后经分级结晶并重新生成游离的碱。通过形成非对映体酯或酰胺，随后经层析分离并除去手性助剂也可拆分化合物。或者，使用手性HPLC柱，可拆分化合物。
在用于制备本发明化合物的任何过程中，在所考虑的任何分子上保护敏感的或反应活性基团可为必要和/或合乎需要的。这可借助常规保护基团达到此目的，例如那些在有机化学中的保护基团，J.F.W.McOmie编辑，Plenum出版社，1973；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团，第三版，John Wiley&Sons，1999中描述的保护基团。使用本领域已知的方法，可以随后的便利步骤除去保护基团。
使用包含在此定义的任何化合物和药学上可接受的载体的药用组合物，也可进行在本发明中描述的治疗整联蛋白介导的疾病的方法。药用组合物可包含大约0.01mg至100mg，优选为大约5至50mg的化合物，且可构成适宜于所选择的给药模式的任何形式。载体包括必需的和惰性的药用赋形剂，包括(但不局限于)粘合剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣剂。适宜于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、caplets、胶囊剂(每种包括迅速、定时和延迟释放制剂)、颗粒剂和粉剂，以及液体形式例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。用于非肠道给药的剂型包括灭菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
本发明化合物可有利地以单一日剂量给药，或者可以每日两、三或四次分开的剂量给予每日总剂量。此外，借助局部使用适宜的鼻内载体的鼻内形式，或借助本领域一般技术人员熟知的经皮贴剂，能够给予本发明化合物。为以经皮传递系统形式给药，当然整个剂量方案的剂量将连续而不是间断地给予。
例如，对以片剂或胶囊剂形式存在的口服给药而言，活性药物成分能够与口服的、非毒性的药学上可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等混合。此外，当需要或必要时，也能够掺入混合物中适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适宜的粘合剂包括(但不局限于)淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(但不局限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
所述液体在适宜矫味的混悬剂或分散剂例如合成和天然的树胶如黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等中形成。对非肠道给药而言，需要灭菌混悬剂和溶液剂。当需要静脉给药时，使用一般含有适宜的防腐剂的等渗制剂。
也能够以脂质体传递系统的形式给予本发明化合物，例如小单室囊泡、大单室囊泡和多室囊泡。脂质体能够从多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成。
通过使用单克隆抗体作为化合物分子与之偶合的单一的载体，也可传递本发明化合物。本发明化合物也可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、多羟基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、多羟基-乙基天冬酰胺苯酚或用棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷多熔素。另外，本发明化合物可与一类用于达到控制药物释放的生物可降解聚合物偶合，例如聚乳酸、聚ε己内酯、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲的嵌段共聚物。
无论何时需要治疗血栓形成疾病，可以任何前述的组合物并按照在本领域建立的剂量方案给予本发明化合物。
产品的每日剂量可在每日每成人大约0.01mg至大约21,000mg的范围内变化。对口服给药而言，组合物优选以含有用于调节受治疗的患者症状剂量的0.01、0.05.、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分的片剂形式提供。一般在每日大约0.01mg/kg至大约300mg/kg体重的剂量水平下，提供治疗有效量的药物。优选范围为每日大约0.01mg/kg至大约100mg/kg体重，且更优选范围为每日大约0.01mg/kg至大约50mg/kg体重。化合物可以每日1至4次的方案给药。
本领域技术人员可易于确定所给予的最佳剂量，且将随所使用的具体化合物、给药模式、制剂的强度、给药模式和疾病的发展而变化。另外，与具体的患者有关的因素包括患者的年龄、体重、饮食和给药时间将需要调整剂量。在本说明书中尤其是流程和实施例中使用的缩写如下所示Aq.＝ 含水的Bn或Bzl＝ 苄基Boc＝ 叔丁氧基羰基Boc2O ＝ 二碳酸二叔丁酯BSA＝ 小牛血清白蛋白n-Bu ＝ 正丁基Cbz＝ 苄氧基羰基CP或Cpd＝ 化合物DCM＝ 二氯甲烷DIC＝ 二异丙基碳二亚胺DIPEA ＝ 二异丙基乙基胺DMAP ＝ 4-二甲基氨基吡啶DMF＝ N，N-二甲基甲酰胺DMSO ＝ 二甲基亚砜EDC＝ 乙基二甲基氨基丙基-碳二亚胺EDTA ＝ 乙二胺四乙酸ES ＝ 电子喷雾Et ＝ 乙基Et2O ＝ 乙醚EtOH ＝ 乙醇1H NMR＝ 质子核磁共振光谱HBTU ＝ 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐HEPES ＝ 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪-乙磺酸HOBT ＝ 羟基苯并三唑HBTU ＝ 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
IPA ＝2-丙醇Me＝甲基MeOH ＝甲醇MH+＝所观察的分子离子MPK ＝每公斤毫克MS＝质谱NMM ＝N-甲基吗啉NT＝未试验Ph＝苯基PPT ＝沉淀Pyr. ＝吡啶RP-HPLC ＝制备型反相高效液相色谱法RT＝室温Sch ＝流程TEA ＝三乙胺THF ＝四氢呋喃TFA 三氟乙酸TMS 三甲基硅烷Z 苄氧基羰基通用合成方法尽管以下流程描述具体的式(I)化合物的合成途径，对合成有机化学领域的技术人员而言，它们也打算代表本发明其它的化合物的通用合成途径。通过实施例，在流程AA中显示的用来制备化合物1的合成途径也阐明用于制备本发明其它的化合物的通用方法，而使用其它的原料和适宜的试剂和溶剂。在室温下，实施大多数反应(除非另外指明)。流程AA可如以下显示的那样，制备其中A为(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基的本发明化合物及其同系物。如在PCT国际申请WO97/41102中详述的和在(J.Rico，J.Org.Chem.1993，58，7948)中公开的那样，制备β-氨基酸衍生物AA5。也可经WO97/08145和在U.S.专利6,100,423中描述的方法，制备这样的β-氨基酸衍生物。从Maybridge化学公司购买试剂AA3。
为制备经最终的目标化合物1举例说明的化合物，在存在下将仲胺AA1与4-N-Boc-氨基丁酸偶合，并随后用三氟乙酸除去Boc基团，得到作为TFA盐的伯胺AA2。用试剂AA3酰化该盐，用二碳酸二叔丁酯保护2-氨基咪唑啉产物，并用氢氧化锂皂化甲基酯，得到AA4。在HBTU存在下，将中间体AA4与氨基酯AA5偶合，并然后用盐酸水溶液将产物脱除保护，得到目标化合物1。相似地，可用三氟乙酸在二氯甲烷中的混合物(1∶1)除去来自AA4和AA5偶合产物的Boc基团并随后用在四氢呋喃中的LiOH水溶液把酯部分皂化，得到化合物1的锂盐。如果要求酯衍生物，那么取消皂化步骤。
为制备式(I)的α-二氨基链烷酸衍生物化合物，例如那些通过化合物11举例说明的化合物，使仲胺AA1与替代4-N-Boc-氨基丁酸的(N-叔丁氧基羰基)异哌啶甲酸(从BaChem购买)反应，并使产物向前进行以替代在流程AA中的AA2，其中AB2用于替代AA5，得到目标化合物11。
相似地，为制备式(I)化合物，例如那些通过化合物16举例说明的化合物，使仲胺AA1与市售的N-Boc-(3-氨基-2-甲基)丙酸反应替代4-N-Boc-氨基丁酸，并向前进行以替代在流程AA中的AA2，其中AB2用于替代AA5，得到目标化合物16。
为制备通过化合物53举例说明的式(I)化合物，使仲胺AA1与替代4-N-Boc-氨基丁酸的市售N-Boc-(4-氨基甲基)苯甲酸反应，并向前进行以替代在流程AA中的AA2，得到目标化合物53。
为制备式(I)化合物，例如那些通过化合物14和化合物17举例说明的化合物，使仲胺AA1与替代4-N-Boc-氨基丁酸的市售(-)-(1R，4S)-N-Boc-1-氨基环戊-2-烯-4-羧酸(对于化合物14)或(+)-(1S，4R)-N-Boc-1-氨基环戊-2-烯-4-羧酸(对于化合物17)反应。使生成的产物替代在流程AA中的AA2并向前进行，用AB2替代AA5，分别生成化合物14和化合物17。 流程AB可从酯中间体，例如AB2的游离碱(N-α-(苄氧基羰基)-L-2，3-二氨基丙酸甲酯)替代流程AA中的AA5，制备式(I)的α-二氨基链烷酸衍生物，例如化合物2。在该实施例中，将Cbz-保护的酸AB1(从BaChem购买)溶于甲醇中并在1，2-二甲氧基丙烷存在下，用在1，4-二噁烷中的4NHCl处理，得到中间体氨基酯AB2。使用在流程AA中描述的方法，用AB2的游离碱替代AA5，生成化合物2。 流程AC通过使杂芳基、杂环基、(杂芳基)氨基或(杂环基)氨基原料与适宜的烷基卤反应，可制备其中A为杂芳基、杂环基、(杂芳基)氨基或(杂环基)氨基的式(I)化合物，如化合物6。例如，用4-溴代丁酰氯酰化化合物AC1。在回流下，使生成的烷基溴产物与(吡啶-2-基)氨基反应，得到AC2。用氢氧化锂皂化酯AC2并向前进行，替代流程AA中的AA4，得到化合物6。使用流程AC，通过变化所使用的原料，可制备其它的式(I)化合物，例如化合物30、41和62。 用于制备杂环基化合物例如苯并咪唑-2-基的另一个方法为使用与在流程AA中显示的类似的方法将原料N-酰化。例如，用AD2将AC3 N-酰化，随后皂化并通过除去Boc基团脱除保护，得到化合物8、13和15。
如由C.Senanayake在Tetrahedron Lett.1999，40，6875中报道的那样，通过使2-氟杂环基化合物与适宜的氨基链烷酸酯(例如，AA2)反应，可制备某些其它的(杂环基)氨基化合物。对其中A为(四氢-嘧啶-2-基)氨基或(嘧啶-2-基)氨基的化合物，可如G.Hartman在WO95/32710中报道的那样，使2-溴代嘧啶与适宜的氨基链烷酸酯反应(例如，AA2)。对其中A为1H-咪唑并[4，5b]吡啶-2-基的化合物，可如Keenan在Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，3171中报道的那样，使适宜的烷基二羧酸(例如，琥珀酸)与2，3-二氨基吡啶反应。流程AD通过改变在流程AA中描述的偶合步骤的顺序，流程AD提供用于合成式(I)的α-二氨基链烷酸衍生物例如化合物2的另一种方法。例如，通过HBTU-介导的AD1(从Advanced Chemtech购买)与AB2的偶合，制备用于进一步合成其它的本发明α-二氨基链烷酸衍生物化合物的异哌啶甲酰胺中间体AD2。 制备酸AD3(如同由J.V.Greenhill，Chem.Soc.，Perkin Trans.21985，(8)，1255-1264描述的那样)并在NaOH存在下与二碳酸二叔丁酯反应。使用HBTU使中间体钠盐与AD2偶合，得到AD4。用4M HCl(水溶液)把AD4脱除保护，得到化合物2。 流程AE通过以下表示的方法，可制备其中A包含氨基氧基部分的式(I)化合物。按照由C.Gilon等，在Tetrahedron 1967，23，441-4447和B.J.Ludwig在J.Med.Chem.1970，13，60-63中描述的方法，合成Boc-保护的氨基氧基中间体AE5(用来制备化合物58)和氨基氧基中间体AE8(用来制备化合物60和61)。市售β-丙内酯AE1和N-羟基琥珀酰亚胺AE2反应，得到相应的氧基氨基酯，将其在6M HCl(水溶液)和冰乙酸的回流混合物中水解。通过用在2-丙醇中的NaOMe处理，将生成的HCl盐转化为游离碱AE3。用市售AE4把AE3脒基化，随后与二碳酸二叔丁酯反应，得到保护的氧基胍中间体AE5。为产生目标化合物53，使在流程AA中的仲胺AA1与替代4-N-Boc-氨基丁酸的保护的氧基胍中间体AE5反应并如AA2那样向前进行。 相似地，Boc-保护的AE6(从Aldrich购买)产生AE7，随后通过AE7与AE3反应，得到保护的(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基氧基中间体AE8。为产生目标化合物60和61，使在流程AA中的仲胺AA1与替代4-N-Boc-氨基丁酸的保护的(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基氧基中间体AE8反应并如AA2那样向前进行。 流程AF如以下描述的那样，可制备其中A包含脲部分的式(I)化合物，例如化合物59。HBTU-介导市售原料AF1和AF2偶合，随后将中间体酯皂化，得到AF3，使其与AB2偶合，得到AF4。用TFA/DCM将AF4脱除保护，随后与苯基异氰酸酯反应并用4M HCl(水溶液)水解生成的酯，得到化合物59。 流程AG通过使某些活化的甲硫基衍生物与适宜的胺反应，可制备其中A为(杂环基)氨基的式(I)化合物。例如，通过使AG1(从Aldrich购买)与胺AF4反应，随后将生成的酯酸水解，可制备化合物57。 相似地，用碘甲烷活化如在WO/0034255中描述的那样制备的硫脲AG2，随后如在WO/9708145中描述的那样与AG3反应，得到AG4。 流程AH如以下概述的那样，可制备其中L为-OC(＝O)-或-HNC(＝O)-的式(I)化合物。通过与AH2反应，保护的氨基醇AH1可转化为相应的对硝基苯基碳酸酯中间体。对硝基苯基碳酸酯中间体产物与AF1反应，随后除去Boc基团，得到胺中间体。随后使胺中间体与试剂AA3反应，得到相应的(咪唑啉-2-基)氨基中间体。将(咪唑啉-2-基)氨基中间体进行Boc保护，随后皂化，得到AH3，把它用来替代在流程AA中的中间体AA4，产生化合物28、29、31、35、39和40。 相似地，通过与AH2反应，产生AH4，将AD2转化为AH4。AH4与AH5反应并皂化，得到化合物10。 流程AI通过使AA1与适宜的Boc保护的氨基酸例如AI1偶合，随后皂化，得到作为中间体的AI2，可制备其中A为氨基或R3H2N-的式(I)化合物。使中间体AI2与AB2偶合，然后用HCl水溶液处理，得到化合物50。相似地，通过用4-N-Boc-氨基丁酸替代AI1，制备化合物56。 具体合成方法提出以下实施例以有助于理解本发明，并且无论如何不打算且不应构成对以后的权利要求书中阐述的本发明的限制。
从Bachem Bioscience Inc.购买保护的氨基酸。从Fluka购买N-α-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸。从Aldrich Chemical Company购买芳醛，以及所有其它的化学品。高场1H NMR谱在Bruker AC-360光谱仪上于360MHz下记录，并且偶合常数以赫兹给出。熔点在Mel-Temp II熔点仪上测定并且未经校正。微量分析在Robertson MicrolitLaboratories，Inc.，Madison，新泽西完成并表达为每种元素在总分子重量中的百分数(重量)。在产物作为盐获得的那些情况中，通过本领域技术人员已知的方法，例如通过碱性离子交换纯化，得到游离碱。在所指明的溶剂中，用四甲基硅烷(TMS)作为内标准，在Bruker AM-360(360MHz)光谱仪上，测量氢原子的核磁共振(NMR)谱。数值被表达为从TMS向低场的每百万分之几。在配备有连接Hewlett Packard1050 HPLC和Jones Chromatography diverter valve的电子喷雾离子化源的Micromass Platform LC单个四极质量分析仪上，以回路注射方式，测定质谱(MS)。使用正性模式电子喷雾，用乙腈/水/乙酸(50∶50∶1)洗脱，在0.3mL/min流速下，喷雾器温度为120℃且入口去溶剂锥设置在40kV。
除非另外指明，从供应商处获得或通过化学合成领域的技术人员已知的标准方法合成，得到在实施例中所使用的原料。除非另外指明，在实施例之间变化的取代基为氢。
表1
*在5μM下的抑制百分率。
尽管以上说明书介绍了本发明的原理并为了说明附带有实施例，然而，可以理解本发明的实施包括在以下权利要求书及其等价物范围内的所有通常的变化、改进和/或修改。
权利要求
1.一种式(I)的化合物及其药学上可接受的盐 其中M选自C1-C4亚烷基(在碳链中用选自C1-C4烷基、C2-C4链烯基、环烷基(其中环碳原子形成连接至碳链的点)和芳基(用卤素任选取代)的一个取代基任选取代且在末端碳上用选自A的一个取代基取代)、C2-C4亚链烯基(用选自A的一个取代基取代)、亚杂环基(用选自A的一个取代基任选取代)、亚杂环烯基(用选自A的一个取代基取代)、亚芳基(用选自A的一个取代基取代)、(C1-C4亚烷基)芳基(在C1-C4亚烷基上用选自A的一个取代基取代)和亚芳基(C1-C4)烷基(在亚芳基上用选自A的一个取代基取代)；A任选存在并选自杂芳基、杂环基、R3HN-、(杂芳基)氨基、(杂环基)氨基、R3HNC(＝NH)-、R3HNC(＝NH)NH-、R3HNC(＝O)NH-、R3C(＝NH)NH-、(杂环基)氨基氧基、(杂芳基)氨基氧基、R3HNC(＝NH)NHO-、R3C(＝NH)NHO-、R3HNC(＝NH)NHC(＝O)-和R3C(＝NH)NHC(＝O)-，其中用1-5个独立选自以下的取代基任选取代杂芳基和杂环基，包括C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、杂芳基(用C1-C4烷基任选取代)、卤素、羟基、硝基、氰基、三卤代(C1-C4)烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、芳基(C1-C4)烷氧基羰基、R3HN-、氨基(C1-C4)烷基、C1-C4烷基氨基(C1-C4)烷基和二(C1-C4烷基)氨基(C1-C4)烷基；条件是如果A为H2NC(＝NH)NH-，那么当Q为-CH2-时，W独立不为氢；L选自-C(＝O)-、-SO2-、-OC(＝O)-和-HNC(＝O)-；R1选自氢、C1-C8烷基和环烷基；R2选自氢和C1-C8烷基；R3选自氢、C1-C8烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、环烷基、羟基、氰基和硝基；Q选自-CH2-、-CH(C1-C8烷基)-、-CH(C2-C8链烯基)-、-CH(C2-C8链炔基)-、-CH(芳基)-(其中用1-5个独立选自以下的取代基任选取代芳基，包括C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-O-(C1-C3烷基)-O-、卤素、羟基、三卤代(C1-C3)烷基和三卤代(C1-C3)烷氧基)、-CH(杂芳基)-(其中用选自以下的取代基任选取代杂芳基，包括卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-O-(C1-C3烷基)-O-、氨基、C1-C4烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基)和-CH(芳基(C1-C8)烷基)-；W选自氢和N(R4)T；r为选自0或1的整数；R4选自氢、C1-C8烷基和C2-C6酰基；T选自R5C(＝O)-、R5OC(＝O)-和R5C(＝N-CN)-；R5选自C1-C8烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基和氨基(其中用1-2个独立选自C1-C8烷基的取代基任选取代氨基)；R6选自氢、C1-C8烷基、芳基(C1-C8)烷基、(R7)N(C1-C8)烷基、(R8)(R7)N(C1-C8)烷基和(R8)(R7)NC(＝O)(C1-C8)烷基；和，R7和R8独立选自氢、C1-C8烷基和环烷基。
2.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中M选自1，2-亚乙基(在碳链中用甲基任选取代并在末端碳上用选自A的一个取代基取代)、1，2-亚丙基(在碳链中用选自甲基、乙烯基、亚环己基(其中环碳原子形成连接至碳链的点)和4-Cl-苯基的取代基任选取代并在末端碳上用选自A的一个取代基取代)、亚烯丙基(用选自A的一个取代基取代)、哌啶-4-亚基(用选自A的一个取代基任选取代)、1，4，5-二氢-2-环戊烯-1-基(用选自A的一个取代基取代)和4-甲基亚苯基(在亚甲基上用选自A的一个取代基取代)；A任选存在并选自1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基(用选自C1-C4烷氧基羰基和芳基(C1-C4)烷氧基羰基的取代基任选取代)、吡啶-2-基(用选自C1-C4烷基、杂芳基(用C1-C4烷基任选取代)、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基(C1-C4)烷基、C1-C4烷基氨基(C1-C4)烷基和二(C1-C4烷基)氨基(C1-C4)烷基的取代基任选取代)、嘧啶-2-基、1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基(用独立选自C1-C4烷基、羟基和氨基的1-2个取代基任选取代)、哌啶-4-基、苯并咪唑-2-基、1，2，3，4-四氢-1，8-二氮萘-7-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、氨基、(C1-C6烷基)氨基、(1H-咪唑-1-基)氨基、(1H-咪唑-2-基)氨基、(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基(在4，5-二氢-1H-咪唑-2-基上用选自(C1-C6)烷氧基羰基和芳基(C1-C6)烷氧基羰基的取代基任选取代)、(吡啶-2-基)氨基(在吡啶-2-基上用选自C1-C4烷基、杂芳基[用C1-C4烷基任选取代]、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基(C1-C4)烷基、C1-C4烷基氨基(C1-C4)烷基和二(C1-C4烷基)氨基(C1-C4)烷基的取代基任选取代)、(嘧啶-2-基)氨基、(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基(在1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基上用独立选自C1-C4烷基、羟基和氨基的1-2个取代基任选取代)、(4，5，6，7-四氢-1H-1，3-二氮杂-2-基)氨基、(噻唑-2-基)氨基、(苯并咪唑-2-基)氨基、(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)氨基、R3HNC(＝NH)NH-、R3HNC(＝O)NH-、(4，5，6，7-四氢-1H-1，3-二氮杂-2-基)氨基氧基、(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基氧基和R3HNC(＝NH)NHO-；条件是如果A为H2NC(＝NH)NH-，那么当Q为-CH2-时，W独立不为氢；L选自-C(＝O)-、-OC(＝O)-和-HNC(＝O)-；R1选自氢和C1-C4烷基；R2为氢；R3选自氢、C1-C8烷基、芳基(C1-C8)烷基和羟基；Q选自-CH2-、-CH(C1-C8烷基)-、-CH(芳基)-(其中用1-5个独立选自以下的取代基任选取代芳基，包括C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-O-(C1-C3烷基)-O-、卤素、羟基和三卤代(C1-C3)烷基)、-CH(杂芳基)-(其中杂芳基用选自卤素的取代基任选取代)和-CH(芳基(C1-C8)烷基)-；r为1；R4选自氢和C1-C4烷基；T选自R5C(＝O)-和R5OC(＝O)-；R5选自芳基和芳基(C1-C4)烷基；R6选自氢、甲基和(R8)(R7)NC(＝O)CH2；和R7和R8独立选自氢、甲基和乙基。
3.权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，其中A任选存在并选自1H-咪唑-1-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、吡啶-2-基(用选自C1-C4烷基和杂芳基[用C1-C4烷基任选取代]的取代基任选取代)、哌啶-4-基、苯并咪唑-2-基、1，2，3，4-四氢-1，8-二氮萘-7-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、氨基、(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基(在4，5-二氢-1H-咪唑-2-基上用C1-C6烷氧基羰基任选取代)、(吡啶-2-基)氨基(在吡啶基上用选自C1-C4烷基和杂芳基[用C1-C4烷基任选取代]的取代基任选取代)、(1，4，5，6-四氢-5-羟基嘧啶-2-基)氨基、(1，4，5，6-四氢-5-甲基嘧啶-2-基)氨基、(1，4，5，6-四氢-5，5-二甲基嘧啶-2-基)氨基、(噻唑-2-基)氨基、(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)氨基、R3HNC(＝NH)NH-、R3HNC(＝O)NH-、(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基氧基和R3HNC(＝NH)NHO-；条件是如果A为H2NC(＝NH)NH-，那么当Q为-CH2-时，W独立不为氢；R1为氢；R3选自氢、丁基、苄基和羟基Q选自-CH2-、-CH(甲基)-、-CH(乙基)-、-CH(苯基)-(其中用1-5个独立选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、溴、氯、氟、碘、羟基和三氟甲基的取代基任选取代苯基)、-CH(萘-1-基)-、-CH(萘-2-基)-、-CH((3，4-二氧基亚甲基)苯基)-、-CH((3，4-二氧基亚乙基)苯基)-、-CH((3-溴-5-氯-2-羟基)苯基)-、-CH(噻吩-3-基)-、-CH(喹啉-3-基)-、-CH(吡啶-3-基)-(其中用氯任选取代吡啶基)和-CH(苄基)-；R4为氢；T选自R5OC(＝O)-；R5选自芳基(C1-C4)烷基；R6为氢；和R7和R8独立为乙基。
4.权利要求3的化合物及其药学上可接受的盐，其中A任选存在并选自4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、1，2，3，4-四氢-1，8-二氮萘-7-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、氨基、(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基、(吡啶-2-基)氨基、(3-甲基吡啶-2-基)氨基、(噻唑-2-基)氨基、(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)氨基、NH2C(＝NH)NH-、R3HNC(＝O)NH-、(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基氧基和NH2C(＝NH)NHO-；条件是如果A为H2NC(＝NH)NH-，那么当Q为-CH2-时，W独立不为氢；Q选自-CH2-、-CH(甲基)-、-CH(苯基)-(其中用1-5个独立选自甲基、甲氧基、溴、氯、氟、羟基和三氟甲基的取代基任选取代苯基)、-CH(萘-1-基)-、-CH(萘-2-基)-、-CH((3，4-二氧基亚甲基)苯基)-、-CH((3，4-二氧基亚乙基)苯基)-、-CH((3-溴-5-氯-2-羟基)苯基)-、-CH(噻吩-3-基)-、-CH(喹啉-3-基)-、-CH(吡啶-3-基)-(其中用氯任选取代吡啶基)和-CH(苄基)-；和，R5为苄基。
5.权利要求1的化合物选自β-[[[1-[4-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]-1-氧代丁基]-4-哌啶基]羰基]氨基]-，(β3S)-3-喹啉丙酸；3-[[[1-[4-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]-1-氧代丁基]-4-哌啶基]羰基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸；β-[[[1-[1-氧代-4-(2-吡啶基氨基)丁基]-4-哌啶基]羰基]氨基]-，(β3S)-3-喹啉丙酸；3-[[[1-[[1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-哌啶基]羰基]-4-哌啶基]羰基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸；3-[[[1-[[(1S，4R)-4-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]-2-环戊烯-1-基]羰基]-4-哌啶基]羰基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸；3-[[[1-[3-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]-2-甲基-1-氧代丙基]-4-哌啶基]羰基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸；3-[[[1-[[(1R，4S)-4-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]-2-环戊烯-1-基]羰基]-4-哌啶基]羰基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸；4-[[[(2S)-2-羧基-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]乙基]氨基]羰基]-，2-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]乙基酯1-哌啶羧酸；β-[[[1-[[2-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]乙氧基]羰基]-4-哌啶基]羰基]氨基]-，(β3S)-3-喹啉丙酸；3-[[[1-[4-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]-2-甲基-1-氧代丁基]-4-哌啶基]羰基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸；3-[[[1-(4-氨基-1-氧代-5-己烯基)-4-哌啶基]羰基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸；3-[[[1-[4-[[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]甲基]苯甲酰基]-4-哌啶基]羰基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸；β-[[[1-[3-[[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基]氧基]-1-氧代丙基]-4-哌啶基]羰基]氨基]-1，3-苯并二氧杂环戊-5-丙酸；和β-[[[1-[1-氧代-4-(2-吡啶基氨基)丁基]-4-哌啶基]羰基]氨基]-1，3-苯并二氧杂环戊-5-丙酸；和他们的药学上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，其为有效的整联蛋白拮抗剂。
7.权利要求6的化合物，其为有效的αvβ3、αvβ5、GPIIb/IIIa、双重αvβ3/GPIIb/IIIa或双重αvβ3/αvβ5整联蛋白拮抗剂。
8.权利要求7的化合物，其为选自化合物1、2、3、5、6、12、14、16、18、21、24、25、28、29、31、33、34、39、40、44、47、49、54、55、58和60的有效的αvβ3整联蛋白拮抗剂。
9.权利要求8的化合物，其中所述化合物选自化合物1、2、6、28、39和47。
10.权利要求7的化合物，其为选自化合物1、2、5、11、12、14、16、17、18、19、39、47、49、50、53、54、55和56的有效的GPIIb/IIIa整联蛋白拮抗剂。
11.权利要求10的化合物，其中所述化合物选自化合物2、11、14、17、50和53。
12.权利要求7的化合物，其为选自化合物1、2、16、45、58和60的有效的αvβ5整联蛋白拮抗剂。
13.权利要求12的化合物，其中所述化合物选自1、2和16。
14.权利要求7的化合物，其为选自化合物2、5、12、14、16、18、39、47、49、54和55的有效的双重αvβ3/GPIIb/IIIa整联蛋白拮抗剂。
15.权利要求14的化合物，其中所述化合物为化合物2。
16.权利要求7的化合物，其为选自化合物1、2、16、58和60的有效的双重αvβ3/αvβ5整联蛋白拮抗剂。
17.权利要求16的化合物，其中所述化合物选自化合物1和2。
18.权利要求1的化合物，其为用于治疗通过给予整联蛋白拮抗剂来改善的整联蛋白介导的疾病的有效药物。
19.权利要求18的化合物，其中所述整联蛋白介导的疾病选自再狭窄、不稳定性心绞痛、血栓栓塞疾病、血管损伤、动脉粥样硬化、动脉血栓形成、静脉血栓形成、血管闭塞疾病、急性心肌梗塞、血栓溶解疗法后再闭塞、血管成形术后再闭塞、炎症、类风湿性关节炎、骨质疏松症、骨吸收疾病、癌症、肿瘤生长、血管生成、多发性硬化症、神经系统疾病、哮喘、黄斑变性、糖尿病并发症和糖尿病性视网膜病。
20.权利要求1的化合物，其为选自权利要求1的化合物的酯、羟基脒和羟基胍的有效的前药。
21.权利要求20的化合物，其为用于治疗通过给予整联蛋白拮抗剂来改善的整联蛋白介导的疾病的有效药物。
22.权利要求21的化合物，其中所述整联蛋白介导的疾病选自再狭窄、不稳定性心绞痛、血栓栓塞疾病、血管损伤、动脉粥样硬化、动脉血栓形成、静脉血栓形成、血管闭塞疾病、急性心肌梗塞、血栓溶解疗法后再闭塞、血管成形术后再闭塞、炎症、类风湿性关节炎、骨质疏松症、骨吸收疾病、癌症、肿瘤生长、血管生成、多发性硬化症、神经系统疾病、哮喘、黄斑变性、糖尿病并发症和糖尿病性视网膜病。
23.一种药用组合物，其包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
24.通过将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合制备的一种药用组合物。
25.一种制备药用组合物的方法，包括将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合。
26.一种治疗需要其的患者整联蛋白介导的疾病的方法，包括给予该患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
27.权利要求26的方法，其中所述整联蛋白介导的疾病选自再狭窄、不稳定性心绞痛、血栓栓塞疾病、血管损伤、动脉粥样硬化、动脉血栓形成、静脉血栓形成、血管闭塞疾病、急性心肌梗塞、血栓溶解疗法后再闭塞、血管成形术后再闭塞、炎症、类风湿性关节炎、骨质疏松症、骨吸收疾病、癌症、肿瘤生长、血管生成、多发性硬化症、神经系统疾病、哮喘、黄斑变性、糖尿病并发症和糖尿病性视网膜病。
28.权利要求26的方法，其中权利要求1的化合物的治疗有效量为大约0.01mg/kg/天至大约300mg/kg/天之间。
29.一种治疗需要其的患者整联蛋白介导的疾病的方法，包括给予该患者治疗有效量的权利要求20的前药。
30.权利要求29的方法，其中所述整联蛋白介导的疾病选自再狭窄、不稳定性心绞痛、血栓栓塞疾病、血管损伤、动脉粥样硬化、动脉血栓形成、静脉血栓形成、血管闭塞疾病、急性心肌梗塞、血栓溶解疗法后再闭塞、血管成形术后再闭塞、炎症、类风湿性关节炎、骨质疏松症、骨吸收疾病、癌症、肿瘤生长、血管生成、多发性硬化症、神经系统疾病、哮喘、黄斑变性、糖尿病并发症和糖尿病性视网膜病。
31.权利要求29的方法，其中权利要求20的前药的治疗有效量为大约0.01mg/kg/天至大约300mg/kg/天之间。
32.一种治疗需要其的患者整联蛋白介导的疾病的方法，包括给予该患者治疗有效量的权利要求23的药用组合物。
33.权利要求32的方法，其中所述整联蛋白介导的疾病选自再狭窄、不稳定性心绞痛、血栓栓塞疾病、血管损伤、动脉粥样硬化、动脉血栓形成、静脉血栓形成、血管闭塞疾病、急性心肌梗塞、血栓溶解疗法后再闭塞、血管成形术后再闭塞、炎症、类风湿性关节炎、骨质疏松症、骨吸收疾病、癌症、肿瘤生长、血管生成、多发性硬化症、神经系统疾病、哮喘、黄斑变性、糖尿病并发症和糖尿病性视网膜病。
34.权利要求32的方法，其中权利要求23的药用组合物的治疗有效量为大约0.01mg/kg/天至大约300mg/kg/天之间。
全文摘要
本发明涉及用于治疗整联蛋白介导的疾病的式(I)的新的异哌啶甲酰胺衍生物。
文档编号C07D211/62GK1352641SQ00803033
公开日2002年6月5日 申请日期2000年9月22日 优先权日1999年9月29日
发明者M·J·科斯坦佐, W·J·赫克斯特拉, B·E·马雅诺夫 申请人:奥索-麦克尼尔药品公司