专利名称：二环己烷衍生物的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及(+)-2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸或其药用盐类的制备。
在阴性偶联的cAMP交联可代谢(metabotropic)谷氨酸的受体上(+)-2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸是一个新型的兴奋剂。它是用于治疗神经和精神疾病，这些疾病与兴奋性氨基酸受体有关，例如忧虑症，药物依赖性、戒除和中断，停止吸烟等引起的症状。此化合物的性质和制备方法(包括本申请权利要求中的主题)，在本申请优先权日之后发表的欧洲专利申请公开No.696,577以及所有地对等申请中，都有详细的介绍。欧洲专利申请公开No.696,577和对等的一些申请，要求自下列申请得到优先权1994年8月12日提交的美国专利申请系列No.08/289,957；1994年11月10日提交的美国专利申请系列No.08/337,349；以及1995年6月29日提交的美国专利申请系列No.08/496,643。本申请权利要求的主题首先在1995年6月29日提交的美国专利申请系列No.08/496,643中和在1995年6月29日提交的本申请的优先权申请中进行了描述。
按照一个方面，本发明提供了(+)-2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸，或其药用盐的制备方法，方法包括下面化学式表达的(-)-2-螺-5′-乙内酰脲二环[3.1.0]己烷-6-羧酸，或其盐的水解，如果需要和(或者)希望的话，接着形成药用盐。
水解优选地是在酸或碱催化剂存在时进行。合适的酸包括盐酸和氢溴酸。合适的碱包括碱金属碳酸盐和氢氧化物，碱土金属氢氧化物，如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化钡。
下列文献进一步描述了合适的水解条件G.Kruger，Houben-Weyl，Methoden der Organische Chemie(有机化学)；Vol E5，G.Thieme VerlagStuttgart，1985，pp.534-546和S.Kubic et al.；Tetrahedron Letters(四面体通讯)，35，6635(1994)。
水解的进行，优选地是在水溶液中进行，而最优选的是在水中进行。
水解进行的方便温度是0-130℃，而较优选的温度范围是50-110℃。
将化学式II的化合物在2-4M氢氧化钠溶液中回流，被发现最适宜。
采用常规的技术，可将(+)-2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸转变成药用盐。应当知道，该化合物可形成酸加成盐，也可与碱成盐。一般是通过化合物与酸反应，形成酸加成盐。通过化合物与碱反应，形成碱盐，用于反应的碱，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物。
用于形成那些盐的酸包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸；有机酸，如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对-溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、和醋酸，以及相关的无机和有机酸。形成的药用盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、铵盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、葵酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、葵酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、葵二酸盐、反丁烯二酸盐、马尿酸盐、顺丁烯二酸盐、丁炔-1，4-双酸盐、己炔-1，6-双酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基醋酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、α-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁挑酸盐、镁、四甲基铵、钾、三甲铵、钠、甲基铵、钙，以及类似的盐。
化学式II的化合物及其盐类被认为是新型化合物，并提供作为本发明的另一方面。
化学式II化合物盐类的例子，包括与碱作用形成的盐，例如碱金属盐类，如钠和钾盐，或者同有机胺，例如1-苯基乙胺作用形成的盐。
化学式II的化合物，可通过拆分相应的外消旋的乙内酰脲来制备，例如通过与任意的光活性胺形成晶体盐的办法来制备，采用的光活性胺如(R)-1-苯乙胺。
外消旋乙内酰脲，可通过化学式III化合物与碱金属氰化物，如氰化钠和氰化钾，以及碳酸铵反应来制备。这个反应通常在水溶液中
来进行，如乙醇水溶液，反应进行的温度范围是25-50℃。
制备化学式II化合物的另一个方法，是通过下面化学式的手性化合物同碱金属的氰化物和碳酸铵反应来进行，正如后面所介绍的那样。
化学式IIIa的化合物，可通过拆分相应的外消旋酮来获得。例如，同(S)-1-苯乙胺作用，形成结晶的盐。合适的溶剂包括酮的水溶液和乙醇与乙酸乙酯的混合物。可能被采用的另一个拆分试剂是奎尼定。
化学式III的化合物以及化学式IIIa的拆分化合物，被认为是新型的，并提供作为本发明的进一步内容。它们可通过水解相应的乙酯来制备。此化合物可通过内鎓盐同2-环戊烯-1-酮的反应来制，用于反应的内鎓翁盐是用羰乙氧基甲基二甲基锍的溴化物与碱，如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯衍生的。此反应通常是在有机溶剂，如甲苯中进行。反应的温度范围通常是25-50℃。
下面的各例子是说明本发明的。
例1
羰乙氧基甲基二甲基锍的溴化物
将溴乙酸乙酯(265g)和二甲硫(114g)的丙酮(500ml)溶液，在室温下搅拌。三天后将产物(标题所指化合物)滤出，与反应混合物分离。熔点88-90℃。
例2
(1SR，5RS，6SR)2-氧代二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯
将羰乙氧基甲基二甲基锍的溴化物(45.5g)在甲苯(350ml)中的悬浮液用1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(30.2g)处理。将此混合物在室温下搅拌。一小时后，反应混合物用2-环戊烯-1-酮(19.57g)处理。再经18小时，将反应混合物加到1NHCl/NaCl溶液中。用乙醚萃取混合物。合并萃取后的乙醚层，加硫酸镁干燥后，真空浓缩。残渣用硅胶色谱纯化，线性梯度淋洗从10％乙酸乙酯/己烷到50％乙酸乙酯/己烷，得到22.81g标题所指的化合物。熔点36-38℃。
FDMS(质谱分析)m/z＝168(M+)
C9H12O3计算值C，64.27；H，7.19。
实测值C，64.54；H，7.11。
例3
2-氧代二环[3.1.0]己烷-6-羧酸
将60g 2-氧代二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯和300ml 1NNaOH混合物在25-30℃下搅拌。2.5小时以后，加浓盐酸，调pH到0.8-1.2。调好pH的溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物经硫酸镁干燥后，过滤，浓缩，得到49.1g(98％)的粗产物。在100ml乙酸乙酯中重结晶，得到标题所指的化合物，熔点123.5-128℃。
FDMS(质谱分析)m/z＝140(M+)
C7H8O3分析计算值C，60.00；H，5.75。
实测值C，60.14；H，5.79。
例4
2-氧代二环[3.1.0]己烷-6-羧酸与(S)-1-苯乙胺盐
将例3制备的化合物(14g)溶于140ml 25％乙醇的乙酸乙酯溶液中，并与(S)-1-苯乙胺(leq.)合并，搅拌过夜，滤出沉淀析出的盐，干燥后，得到11.87g(45.4％)所需要的盐。将此盐按例3的方法转变成部分拆分的2-氧代二环[3.1.0]己烷-6-羧酸，分析计算表明，此盐占68％ee。对映体过量可被测定，方法是用重氮甲烷将其转变成甲基酯，接着用手性高效液相色谱分析，色谱柱是Chiralpak AS柱，40℃，淋洗剂为10％异丙醇/90％己烷，流速1ml/min，检测波长210nm。
例5
(+)-2-氧代二环[3.1.0]己烷-6-羧酸
将1.31g例4的产物和10ml 1N HCl混合物搅拌5分钟，再用乙酸乙酯萃取。萃取物经Na2SO4干燥后，过滤，浓缩得到0.61g标题所指的化合物，熔点110-115℃。通过手性高效液相色谱法(例4的方法)测定产物为68％ee。
FDMS(质谱分析)m/z＝141(M+H)
旋光αD＝49.85°。
例6
(-)-2-螺-5′-乙内酰脲二环[3.1.0]己烷-6-羧酸
将例5制备的化合物(68％ee，1eq.)溶液、氰化钾(1.25eq.)和碳酸铵(2.5eq.)合并。在乙醇/水中，25℃下，搅拌40小时。混合物用6N HCl酸化，浓缩、加水稀释，过滤，得到79％产率的90∶10非对映体混合物，熔点为286-290℃。非对映体混合物自异丙醇/水中重结晶，得到标题所指的化合物，100％的非对映异构体和100％对映异构体，产率48％。(用手性高效液相色谱法测定对映体的比率，色谱柱为4.6×150mm Chiralcel OD-H柱，淋洗剂为15％异丙醇/85％己烷，流速1ml/min，柱温40℃，检测波长220nm。用高效液相色谱法测非对映体的比率，色谱柱为Zorbax SB-苯基柱，柱温40℃，淋洗液为90∶10缓冲液/乙腈，流速2ml/min，检测波长220nm；缓冲液为磷酸二碱钠单水化合物，用磷酸调pH到2.1)。
FDMS(质谱分析)m/z＝211(M+H)
旋光度αD＝-25.98°
C9H10N2O4分析计算值C，51.43；H，4.79；N，13.33。
实测值C，51.38；H，4.80；N，13.26。
例7
2-螺-5′-乙内酰脲二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯
将5.05g 2-氧代二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯，2.15g氰化钾，5.77g碳酸铵，30ml 2B-3乙醇和12ml水在35℃下搅拌，直到反应完全，反应程度通过高效液相色谱检测。15小时后，将反应混合物冷却到0℃，并向混合物中加入33ml水。维持0℃2小时，滤出沉淀，得到5.23g(73％)标题所指的化合物。熔点217-220℃。
FDMS(质谱分析)m/z＝238.1(M+)
C11H14N2O4分析计算值C，55.46；H，5.92；N，11.76。
实测值C，55.74；H，5.88；N，11.50。
例8
2-螺-5-乙内酰脲[3.1.0]己烷-6-羧酸
将例7所得的产物16.32g和137ml 2N NaOH在25℃下，进行搅拌。1小时后，加浓HCl调pH至1.0。滤出沉淀，干燥，得到13.70g(95％)标题所指的化合物。熔点277-279℃。
FDMS(质谱分析)m/z＝210.1(M+)
C9H10N2O4分析计算值C，51.43；H，4.79；N，13.33。实测值C，51.70；H，4.93；N，13.43。
例9
2-螺-5′-乙内酰脲二环[3.1.0]己烷-6-羧酸，
(R)-1-苯乙基胺盐
将例8制得的产物1.05g和16.6ml丙酮-水(1.6∶1)溶液在25℃下搅拌，同时加入1.53g R-(+)-1-苯乙基胺。在室温下，将混合物搅拌2小时。滤出结晶，用丙酮轻洗结晶，干燥后，得到0.74g(45％)标题所指的化合物，熔点205-212℃。
旋光度αD＝-31.88°(c＝1，甲醇)。
例10
(-)-2-螺-5′-乙内酰脲二环[3.1.0]己烷-6-羧酸
将例9制备的产物0.74g和10ml水，在25℃下搅拌，同时用1N HCl调节pH值从6.81到1.0。搅拌反应混合物1小时，滤出产物，干燥后，得到0.35g(75％)的标题所指的化合物，熔点310℃(分解温度)。
FDMS(质谱分析)210.1(M+)
旋光度αD＝-24.22°(c＝1，甲醇)
C9H10N2O4分析计算值C，51.43；H，4.80；N，13.33。
实测值C，51.67；H，4.87；N，13.61。
例11
(+)-2 氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸
184g(-)-2-螺-5′-乙内酰脲二环[3.1.0]己烷-6-羧酸和1750ml 3N NaOH溶液，加热回流，用高效液相色谱监测，直到反应完全。28个小时以后，将溶液冷却到室温，并用玻璃纸，滤去少量不溶物。用浓HCl，将溶液pH值调到3.0。反应混合物在室温下搅拌1小时，在0℃搅拌2小时。滤出沉淀产物，用170ml冷水洗涤，干燥后得到152.5g(86％)标题所指的化合物。
FDMS(质谱分析)m/z＝186.1(M+1)
旋光度αD＝23.18°(c＝1，1N HCl)。
例12
2-氧代二环[3.1.0]己烷-6-羧酸同(S)-1-苯乙基胺盐
将例4得到的产物1.0g和10ml丙酮混合后的悬浮液，加热回流，并加1ml水，得到清亮的溶液。冷却到5℃，将得到的浆状物过滤，收集固体，用5ml含10％冷水的丙酮洗涤，干燥后，得到0.42g标题所指的化合物。用例5的方法，将盐的样品转变成(+)-2-氧代二环[3.1.0]己烷-6-羧酸，分析表明，手性纯度是90.2％ee。采用例4介绍的方法测定对映体的过剩量。
例13
2-氧代二环[3.1.0]己烷-6-羧酸同(S)-1-苯乙基胺盐
室温下，将7ml含10％水的丙酮加入到0.7g例3制备的化合物中。室温下，将上述溶液与(S)-1-苯乙基胺(leq.)以及0.5ml含10％水的丙酮合并。室温下，将反应混合物搅拌过夜。加入例12制备的几颗盐的晶种作为晶种，再搅拌6个小时。得到的浆状物冷却到5℃，过滤，收集固体，用1.5ml含10％水的丙酮洗涤，干燥后得到0.35g(26.7％)标题所指的盐。采用例5的方法，将盐的样品转变成(+)-2-氧代二环[3.1.0]己烷-6-羧酸，分析表明，手性纯度为92％ee。采用例4介绍的方法测定对映体过剩的量。
其它溶剂混合物也能用于制备(+)-2-氧代二环[3.1.0]己烷-6-羧酸同(S)-1-苯乙基胺盐。例如，用含有30％乙醇的乙酸乙酯代替含10％水的丙酮，得到标题所指的盐，产率29％和82％ee。
权利要求
1.(+)-2-氨基二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸，或其药用盐的制备方法，它包括水解(-)-2-螺-5′-乙内酰脲二环[3.1.0]己烷-6-羧酸或其盐，任选地形成一个药用盐。
2.权利要求1中的方法，其中水解是在酸或碱作催化剂条件下进行的。
3.权利要求2中的方法，其中催化剂是盐酸、氢溴酸、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物。
4.在权利要求1-3中的任一条中的方法，其中水解在水中进行。
5.在权利要求1-3中的任一条的方法，其中水解进行的温度范围是0-130℃。
6.在权利要求5中的方法，其中水解是在回流条件进行的。
7.(-)-2-螺-5-乙内酰脲[3.1.0]己烷-6-羧酸或其盐。
8.权利要求7的化合物，是(-)-2-螺-5-乙内酰脲二环[3.1.0]己烷-6-羧酸，或(-)-2-螺-5-乙内酰脲二环[3.1.0]己烷-6-羧酸，(R)-1-苯乙基胺盐。
9. 2-氧代二环[3.1.0]己烷-6-羧酸，或其盐。
10.权利要求9的化合物，是(+)-2-氧代二环[3.1.0]己烷-6-羧酸，或(+)-2-氧代二环[3.1.0]己烷-6-羧酸，(S)-1-苯乙基胺盐。
全文摘要
(+)－2－氨基－二环[3.1.0]－己烷－2－6二羧酸或其药用盐类的制备方法,包括(－)－2－螺－5′－乙内酰脲二环[3.1.0]己烷－6－羧酸或其盐的水解,以及任选地药用盐的形成,还公开了该方法中采用的新型中间体。
文档编号C07D235/02GK1193312SQ96196359
公开日1998年9月16日 申请日期1996年6月25日 优先权日1995年6月29日
发明者R·L·罗贝 申请人:伊莱利利公司