专利名称：合成卡巴青(Carbapenem)中间体的改进方法
技术领域：
本发明涉及一种卡巴青(Carbapenem)中间体，特别是如下结构式化合物的改进合成方法
和
其中R代表氢或甲基，而P代表三乙基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基。过去，已将类似的这类中间体用于合成卡巴青(Carbapenem)抗菌素。然而，迄今为止合成这些抗菌素的手段必需使用的中间体极不稳定。此外，过去所公开的合成方法产率很低，并需要多次分离和提纯步骤。
本文所述及的卡巴青(Carbapenem)抗菌素中间体，例如是1982年9月21日授予Christensen等人的美国专利No.4,350,631和1991年2月19日授予Christensen的美国专利No.4,994,568中所提及的。在上述专利各自所公开的方法中，使用催化剂或照射使下列结构式的重氮基化合物环化
这样产生1-α和1-β甲基异构体的混合物，这些异构体在进一步化学变性以前依次需要分离。
最近，很多现有的合成卡巴青(Carbapenem)抗菌素的方法利用了一种如下结构式的中间体
该中间体在2位具有一个活性离去基团，即三氟甲磺酸根。这一化合物极不稳定，并且不能以可容许的利用率水平大规模使用。从而，本发明的一个目的是避免这一中间体。
本发明提供了避免不稳定中间体的方案，并且在许多场合下制得了在进一步使用前很少需要或不需要提纯的，结晶形式的中间体，从而克服了上述这些缺点。
本发明公开了一种合成如下结构式化合物的方法
或
其中R代表H或甲基，而P代表三乙基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基。该方法包括在有碱和基本上不反应的溶剂存在下，使如下结构式的化合物与P-Cl反应
或
其中P为如上所定义的，产生如下结构式的化合物
或
上面所示的重氮化合物1和二环酮酯2(R＝甲基)的1-β甲基异构物高度合适用作卡巴青(Carbapenem)中间体，因为当给哺乳类动物患者施药以治疗细菌感染时，1-β甲基卡巴青(Carbapenem)抗菌素具有降低脱氢酞酶生物失活的趋势。通常，最终产物的1-β甲基异构体比1H或1-α甲基异构体更具抗失活性。
二环酮酯2可在2位进一步反应，形成一个离去基团，例如以L表示，该L代表二苯磷酸根、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、甲磺酸根、氟磺酸根、氯化物等，以形成合适的活化卡巴青(Carbapenem)中间体。该活化的卡巴青(Carbapenem)中间体，例如通过使用一种钯催化剂，如在合适溶剂中的Pd2(dba)3·CHCl3和三(2，4，6-三甲氧苯基)膦，容易在2位与取代基偶合。有关偶合反应的进一步细节可由美国专利No.5034384得知。
在本发明的一个较佳实施方案中，结构式3的化合物，(其中R代表H或甲基)，在有碱和基本上不反应的溶剂存在下与P-Cl反应，产生如下结构式1的化合物
本发明的一个更佳实施方案中，结构式3的化合物与P-Cl反应，其中P代表三乙基甲硅烷基，产生如下结构式1a的化合物
在本发明的另一更佳实施方案中，结构式3的化合物与P-Cl反应，其中P代表三甲基甲硅烷基，产生如下结构式1b的化合物
在另一较佳实施方案中，结构式4的化合物(其中R代表H或甲基)在有碱和基本上不反应的溶剂存在下与P-Cl反应，产生如下结构式2的化合物
在本发明的另一更佳实施方案中，结构式4的化合物与P-Cl反应，其中P代表三乙基甲硅烷基，产生如下结构式2a的化合物
在本发明的又一更佳实施方案中，结构式4的化合物与P-Cl反应，其中P代表三甲基甲硅烷基，产生如下结构式2b的化合物
在另一较佳实施方案中，在保护羟乙基侧链之前使取代的氮杂环丁烷酮环化。环化以后，用P保护侧链。
此处所用的PNB是指保护基团对硝基苄基。
缩写THF是指四氢呋喃。
缩写OAc是指乙酸根，即CH3C(O)O-。从而溶剂乙酸乙酯缩写为EtOAc，而乙酸异丙酯缩写为iPrOAc。
TES是指基团三乙基甲硅烷基。
TMS是指基团三甲基甲硅烷基。
Et3N是指三乙胺。
dba是指二亚苄基丙酮。
一般地说，本发明的目的是利用晶状中间体，并避免采用不稳定的中间体。此外，立体专一性和区域专一性反应更受青睐。如下的方案是这些反应的代表。
方案1
方案2
方案1和方案2的起始物料可按照美国专利No.4454332(1984年6月12日授权)和No.4312871(1982年1月26日授权)得到。对以上所指出的每种方案，通过在有碱存在下将化合物3或4与P-Cl反应，可获得稳定的，均匀的晶状中间体。这是优于其他合成卡巴青(Carbapenem)方法的未预期到的和令人惊异的优点。
有很多使上述重氮基中间体环化以生成二环酮酯2或4的方法。较佳的环化方法包括在有铑催化剂，如乙酸铑或辛酸铑存在下的反应。
同样地，当使二环酮酯2的2位活化时，酐L2O或卤化物L-Cl可在有含氮碱存在下并在基本上不反应的溶剂中，与二环酮酯结合，生成活化的卡巴青5。然后，在2位具有合适基团L的该活化的卡巴青可按照美国专利No.5034384所介绍的方法与适当的取代基偶合。可按本文所描述的方法合成的Carbapenem是公开的，而适于这样连接的基团可在例如美国专利No.5034384中找到。
本文优选所用基本上不反应的溶剂是二甲基甲酰胺、四氢呋喃(THF)、乙酸异丙酯、乙酸乙酯和二氯甲烷。最优选使用它们的混合物。
本文所述方法中较佳的碱是咪唑。
用于与L2O或L-Cl活化反应的含氮碱包括三乙胺、二异丙基乙胺和二异丙胺。
优选的有价值的L包括磺酸根离去基团，如三氟甲磺酸根(triflate)、甲磺酸根(mesylate)、甲苯磺酸根(tosylate)和氟磺酸根，膦酸残基，如二苯基膦酸根以及卤化物离去基团，如氯化物、溴化物或碘化物。最佳为三氟甲磺酸根(OTf)、氟磺酸根(OSO2F)、甲磺酸根(OMs)、二苯基磷酸根和甲苯磺酸根(OTs)。
实施例1
将化合物3a(7.8g)和咪唑(3.4g)溶于乙酸乙酯(70ml，筛选无水的)中，并将该溶液在室温下搅拌10分钟。将该溶液冷却，并在保持温度-10至-1℃条件下添加三甲基甲硅烷氯(3.57ml)。形成白-黄色悬浮液。
使该悬浮液加温至室温并在室温下搅拌1.5小时。倾入磷酸盐缓冲液(0.01M，80ml，pH6.8)中。分离各相并用NaHCO3水溶液(饱和，40ml)洗涤有机相。用Na2SO4干燥。过滤并蒸发滤液至干。将滤液载在快速硅胶柱(40cm直径×180cm高)上。装填进30％EtOAc和己烷(+0.025％Et3N)。馏分18-55含有化合物1c。实施例2
将装备有N2入口、热电偶探测器，和滴液漏斗的250ml3颈烧瓶，装入THF(20ml；KF≤80μg/ml)、乙酸异丙酯(IPAC；90ml；KF≤80μg/ml)、化合物3a(15g；38.4mmol)和咪唑(4.7g；69.0mmol)。在室温下将该浆料搅拌10分钟直至溶解完全(KF≤140μg/ml)。当在100分钟内缓慢地添加TESCl(9.0ml；53.6mmol)时，将该溶液保持在18-22℃。添加结束后，将该批料在20℃老化2小时。通过HPLC测定该反应混合物。在245nm波长处起始物料应小于0.15％面积。
该反应混合物在室温下于庚烷(30ml)和0.01M磷酸盐缓冲液(100ml；pH6.8)的混合物中骤停反应。在室温下搅拌30分钟后，分离有机层。用0.01M磷酸盐缓冲液(pH6.8；每次100ml)洗涤有机层两次。
在18-20℃/110-80mmHg下将有机层浓缩至约35ml(GC显示6.3V/V％庚烷)。在18-20℃/110-80mmHg下进一步浓缩时缓慢添加庚烷(30ml)，保持体积在40ml左右。
在发生结晶后，于室温缓慢添加补充的庚烷(90ml)，并将该悬浮液在20℃老化1小时，然后在0℃老化1小时。
将晶体过滤并用IPAC和庚烷混合液(3∶97V/V；100ml)洗涤(然后浆料沉降)，而后在氮气流下干燥。得到白色晶状固体产物(18g；93％产率；99.6面积％)。实施例3
由化合物3b开始，使用实施例1中所规定的工艺步骤，得到化合物1e。实施例4
在室温下将咪唑(80mg)和TESCl(0.15ml)添加入在THF(1ml)和EtOAc(2ml)混合物中的3b(245mg)溶液中。在搅拌2小时后，用己烷(3ml)稀释该反应混合物，并用磷酸盐缓冲液(pH7.0；6ml)洗涤两次。将有机层通过MgSO4干燥并浓缩得到粗产物1f，通过硅胶柱色谱使用己烷和EtOAc混合物(3∶2-1∶1)洗脱将该粗产物进一步提纯，得到纯1f(310mg)。实施例5
将化合物1d(16.0kg)、辛酸铑(0.123kg)、无水溴化锌(71g)和无水二氯甲烷(63.42L；KF＜100μg/ml)装入干燥反应器中。以三次真空/氮填充循环使该溶液脱氧，然后在氮气中加热至回流90分钟，得到化合物2d溶液。实施例6
由化合物1c开始，使用实施例5中所规定的工艺步骤，得到化合物2c。实施例7
将化合物3a(1.1g)的二氯甲烷(4ml)溶液与溴化锌(10mg)和辛酸铑(10mg)于回流下加热4小时。将含有化合物4a的溶液冷却至-78℃。在-78℃下将三乙基甲硅烷基氯(0.65ml)和咪唑(285mg)混合物添加入该溶液中。在-78℃下老化1小时后，将该反应混合物缓慢地加温升至0℃。根据NMR和HPLC分析，该溶液主要含有化合物2d。实施例8
将1f(291mg)的二氯甲烷(5ml)溶液与10mg辛酸铑二聚物在30℃加热3小时。减压下浓缩该反应混合物，得到粗产物2f(260mg)。实施例9
由化合物1e开始，使用实施例8所规定的工艺步骤，得到TMS保护的中间体2e。实施例10
在室温下将TESCl(0.66ml)缓慢地添加入4a(0.97g)和咪唑(343mg)在THF(5ml)和EtOAc(5ml)混合物里的溶液中。在搅拌2小时后，用10mlEtOAc稀释该反应混合物并用磷酸盐缓冲液(pH7.0；15ml)洗涤两次。通过MgSO4干燥有机层，减压下浓缩，得到粗产物2f(1.235g)。
权利要求
1.一种合成下式化合物的方法，
或
其中R代表H或甲基，而P代表三乙基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基，所述方法包括在有碱和基本上不反应的溶剂存在下用P-Cl(其中P定义同上)处理如下结构式的化合物
或
产生如下结构式的化合物
或
2.一种合成下式化合物的方法，
其中R代表H或甲基，所述方法包括在有碱和基本上不反应溶剂的存在下，用三乙基甲硅烷基氯处理如下结构式的化合物
产生如下结构式的化合物
3.根据权利要求1所述的方法，其中基本上不反应的溶剂是二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯或二氯甲烷。
4.根据权利要求3所述的方法，其中碱为咪唑。
5.一种合成下式化合物的方法，
其中R代表H或甲基，所述方法包括在有含氮碱和基本上不反应的溶剂存在下用三乙基甲硅烷基氯处理如下结构式的化合物
产生如下结构式的化合物
6.根据权利要求5所述的方法，其中基本上不反应的溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯或二氯甲烷。
7.根据权利要求6所述的方法，其中碱为咪唑。
8.一种合成下式化合物的方法，
其中R代表H或甲基，所述方法包括在有碱和基本上不反应溶剂存在下用三甲基甲硅烷基氯处理如下结构式的化合物
产生如下结构式的化合物
9.根据权利要求8所述的方法，其中基本上不反应的溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯或二氯甲烷。
10.根据权利要求9所述的方法，其中碱为咪唑。
11.一种合成下式化合物的方法，
其中R代表H或甲基，所述方法包括在有碱和基本上不反应的溶剂存在下用三甲基甲硅烷基氯处理如下结构式的化合物
产生如下结构式的化合物
12.根据权利要求11所述的方法，其中基本上不反应的溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙酸乙酯或二氯甲烷。
13.根据权利要求12所述的方法，其中碱为咪唑。
全文摘要
公开一种合成结构式(1)或(2)化合物的方法,其中R代表H或甲基,而P代表三乙基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基。结构式(3)或(4)的化合物在有碱和基本上不反应的溶剂存在下与P－Cl反应(其中P如上所定义的)产生结构式(1)或(2)的化合物。
文档编号C07F7/18GK1193322SQ96196325
公开日1998年9月16日 申请日期1996年6月24日 优先权日1995年6月28日
发明者杨纯华, 安田修祥 申请人:麦克公司