专利名称：在11位取代的类固醇,它们的制备方法,它们作为药物的应用以及含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及在11位取代的类固醇化合物，它们的制备方法，它们作为药物的应用以及含有它们的药物组合物。
骨质疏松症是一种病症，其特征在于骨组织的数量与质量降低，足以导致自发地或因最小外伤而出现椎骨骨折或外周骨折。尽管这种病症由多种因素引起，但在妇女中绝经期成为骨损失或骨质减少的主要因素。
这种骨质减少表现在骨松质结构的疏松与改变，其结果是增加骨骼脆性，因此增加骨折的危险性。在绝经期之后，因为卵巢功能衰退，骨损失大大增加，达到每年3-5％，但是在65岁之后则减慢。
从治疗目的来看，通过激素替代疗法可以补偿绝经后的激素缺乏，其中雌激素通过保持骨质而起作重要作用。但是，长期的雌激素治疗有时伴随有对生殖系统的不利影响(子宫内膜增生，乳房肿瘤等)，这成为主要缺陷，并且限制其应用。
因此需要找到除雌二醇之外的化合物，这些化合物具有已离解雌激素的活性，即雌激素在骨组织中的活性，同时没有或不太高的子宫内膜增生活性，也没有乳房肿瘤增生活性。
因此，本发明涉及下述通式(I)的化合物
其中n是等于2或3的整数，或者R1与R2相同或不同，它们代表氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，或者R1与R2与其连接的氮原子一起构成芳族或非芳族的、具有5-15节链的、饱和或未饱和的单环杂环或多环杂环，该杂环任选地含有1-3个选自氧、硫与氮的附加杂原子，该杂环被取代或未被取代，X代表任选酯化的羟基，和Y代表取代或未取代的含有1-4个碳原子的烷基，以及它们与药学上可接受酸的加成盐。
关于含有1-4个碳原子的烷基，可理解是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
当Y代表取代的烷基时，具体涉及用一个或多个卤素原子取代的烷基。作为优选，Y可以代表三氟甲基。
当R1与R2与其连接的氮原子一起构成一个杂环时，具体涉及单环或双环的饱和杂环，该杂环任选地含有选自氧与氮的其他杂原子，如选自如下的杂环吡咯基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、糠腙基(furazonyl)、吡唑啉基、噻唑啉基，特别优选自下列，饱和杂环
当这个杂环被取代时，优选在氮原子上用含有1-4个碳原子的烷基取代。
当X是任选酯化的羟基时，可理解是OCO-alc1基团，其中alc1是含有1-8个碳原子的烷基，优选是-OCOMe或OCOEt基团。
关于与药学上可接受酸的加成盐，可理解是无机酸或有机酸与胺所生成的加成盐。可用的酸是盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸、天冬氨酸、链烷磺酸，如甲磺酸或乙磺酸，芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸，以及芳基羧酸类。
更具体地，本发明涉及如前面定义的式(I)化合物，其中n等于2，以及它们与药学上可接受酸的加成盐。
更具体地，本发明涉及如前面定义的式(I)化合物，其中n等于2，或者R1与R2相同或不同，它们代表含有1-4个碳原子的烷基，或者R1与R2与其连接的氮原子一起构成哌啶子基、吡咯烷基(Pyrrolidino)或2-氮杂双环(2.2.1)庚-2-基，X代表羟基与Y代表甲基或乙基。
特别具体地，本发明涉及是式(I)化合物，以及它们与药学上可接受酸的加成盐，其名称如下-11(-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基]-19-降-17(-孕甾-1，3，5(10)-三烯-3，17(-二醇，-17(-甲基-11(-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17(-二醇，-17(-甲基-11(-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基]-雌甾-1，3，5(10)-3，17(-二醇，-17(-甲基-11(-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17(-二醇，
-17(-甲基-11(-[4-[2-(2-氮杂-双环(2.2.1)庚-2-基)乙氧基)苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17(-二醇，-11(-[4-[2-(2-氮杂-双环(2.2.1)庚-2-基)乙氧基)苯基]-19-降-17(-孕甾-1，3，5(10)-三烯-3，17(-二醇，-17(-(三氟甲基)-11(-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17(-二醇。
本发明还涉及如前面定义的通式(I)化合物的制备方法，其特征在于让下述通式(II)的化合物
式中n、R1与R2如前面所定义，与含有1-4个碳原子的有机金属化合物发生作用，以便生成式(I)化合物，其中X是羟基，而Y是含有1-4个碳原子的烷基，如果必要的话，让式(I)化合物进行17-0H酯化反应和/或进行成盐反应。
有机金属化合物在17-酮基上的作用能够得到式(I)产物，其中X是羟基，Y是含有1-4个碳原子的烷基。
由含有1-4个碳原子的烷基衍生得到的有机金属化合物选自式Y-Mg Hal的镁化合物和式Y-Li的锂化合物，其中Y如前面所定义，而Hal代表卤素原子。优选地，该反应是在氯化铈存在下进行的。在实施该方法的优选方式中，Hal代表氯、溴或碘原子，优选是溴原子。
为了得到其式中X是羟基而Y是CF3基团的式(I)化合物，通过CF3SiMe3与17-酮基作用，接着通过如氟化四丁基铵之类的脱保护试剂的作用，可以进行该反应。
本发明还涉及如前面定义的通式(I)化合物的制备方法，其中Y代表含有2-4个碳原子的烷基，其特征在于让通式(III)的化合物
式中n、R1与R2如前面所定义，其中Y(代表含有2-4个碳原子的链烯基或链炔基，与具有双键或三键的还原剂反应，以得到式(I)化合物，其中X是羟基，Y是含有1-4个碳原子的烷基，如果必要的话，让式(I)的化合物进行17-OH酯化反应和/或进行成盐反应。
可以在如沉积在炭上的钯之类的催化剂的存在下，或在如威尔金森反应剂之类的铑催化剂的存在下，通过氢的作用进行完全还原反应。
可以采用本技术领域技术人员已知的常用方法进行酯化反应或成盐反应。
通式(I)化合物及其与药学上可接受酸的加成盐具有雌激素活性、抗-雌激素活性与抗增生活性。
基于这一点，在治疗与雌酮过少症(hypofolliculinism)相关的疾病时，例如经闭、痛经、习惯性流产、月经前的机能紊乱，在治疗某些与雌激素相关的疾病时，如腺瘤或前列腺癌，乳房癌及其转移灶，或在治疗良性的乳房肿瘤时，式(I)的化合物可以用作抗亲子宫药以及在绝经期或绝经前后期的替代治疗中使用。
更确切地说，与绝经相关的症状与结果是热潮红、出汗、阴道萎缩与干燥、泌尿症状与长期骨质降低，骨折危险性的增加，以及失去由雌激素提供的心血管保护。
具体地，式(I)化合物以及它们与在药学上可接受酸的加成盐因此都可以用于预防或治疗骨质疏松症。
式(I)化合物以及它们与在药学上可接受酸的加成盐也都可以用于预防或治疗人的骨质疏松症。
它们还可以用于预防或治疗继发性的骨质疏松症(例如与固定相关的可的松骨质疏松症)。
式(I)化合物以及它们与在药学上可接受酸的加成盐尤其具有解离雌激素的活性。
关于解离雌激素的活性，应理解是在骨骼中的雌激素活性，该活性在子宫中表现出最小的活性，因此不会导致子宫内膜增生(活性比雌二醇活性低很多)。
另外，本发明的化合物具有下述优点-它们在乳房中具有抗-雌激素活性。与雌二醇相反，它们不刺激人的乳房肿瘤细胞的生长，甚至可以抑制它们的生长。因此，本发明的化合物对于治疗有乳房癌危险(家族病史)的妇女绝经是特别有利的，因此她们可不考虑采用雌二醇作替代治疗。它们还可以用于乳房癌的治疗。
-它们可将血清胆固醇水平降低到与由雌二醇诱发的相等水平。因此，它们可增强心血管保护。
-最后，本发明的化合物在子宫中不具有雌激素活性，因此不需要与类孕酮化合物配合使用。
因此，本发明涉及作为药物的通式(I)化合物以及它们与药学上可接受酸的加成盐。
更具体地，本发明涉及式(I)化合物，以及它们与药学上可接受酸的加成盐作为用于预防或治疗骨质疏松症的药物。
特别具体地，本发明涉及通式(I)化合物，以及它们与药学上可接受酸的加成盐作为用于预防或治疗骨质疏松症，在子宫中很少或没有雌激素活性的的药物。
最后，特别具体地，本发明涉及通式(I)化合物，以及它们与药学上可接受酸的加成盐作为用于预防或治疗有乳房肿瘤危险的妇女骨质疏松症的药物。
本发明包括含有至少一种如上述定义的药物作为活性组分的药物组合物。
式(I)化合物，以及它们与药学上可接受的酸的加成盐可以通过消化道、肠胃道外或局部方式，例如通过经皮方式用药。它们可以呈简单片剂或包衣片剂、胶囊、颗粒剂、栓剂、阴道栓、可注射制剂、软膏、乳膏、凝胶、微球、植入物、阴道内环、贴剂、喷雾剂形式，这些都是以通常的方法制备的。
可以将一种或多种活性组分加到这些药物组合物通常使用的赋形剂中，如滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂，含水的或非含水的载体、动物或植物源的脂肪物质、链烷衍生物、二醇类化合物、各种润湿剂、分散剂或乳化剂、防腐剂。
所需剂量可随待治疗的疾病与用药方式而改变；其剂量例如可以是每天每个成人口服0.5-100毫克。
通式(II)与(III)化合物是已知化合物，并在下述专利中描述过EP-B-0097572、FR-B-2640977、EP-B-305942。
下述实施例说明本发明而不限制其保护范围。
实施例117α-甲基-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇1.06克CeCl3(III).7H2O在140℃减压下脱水之后，在惰性气氛与室温下加入10.6毫升四氢呋喃(THF)，然后在搅拌2小时之后，在-70℃添加1.89毫升1.6M甲基锂醚溶液，并在-75℃搅拌30分钟。然后往这种悬浮液中添加268毫克3-羟基-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮在3毫升THF/siliporite中的溶液，并在这个温度下搅拌1小时。在加入15毫升饱和氯化铵溶液和20毫升乙酸乙酯之后，过滤、洗涤、干燥与减压蒸发，以得到277毫克所期待的粗制产品。这种产品可采用硅胶柱色谱分离，使用二氯甲烷90/甲醇10/氢氧化铵0.5混合物洗脱进行纯化。得到232毫克产品，经在二氯甲烷/异丙醚混合物中重结晶，可得到180毫克所期待的纯产品。
F＝155℃IR(CHCl3)-OH3602cm-1+本底吸收芳族1610cm-1、1580cm-1、1512cm-1
NMR(CDCl3)0.51(s)在18位的Me1.29(s)在17位的Me3.98(m) O-CH2-CH2-N，CH-Ph(H11)6.41 环A的H2，H4，在11位苯基的H′3，H′56.78(d)环A的H16.94 在11位苯基的H′2，H′6实施例211β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基]-19-降-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇在惰性气氛下，向192毫克11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基]-19-降-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3，17β-二醇在6毫升乙醇中的溶液，添加20毫克活性炭载钯(9.5％)，在1660毫巴氢气压下搅拌1小时45分钟。悬浮液经过滤并在减压下进行蒸发。得到193毫克粗制产品，采用吸附硅胶柱(Lichrosorb RP18)色谱分离，采用甲醇90/水10混合物洗脱进行纯化。得到137毫克产品，经在二氯甲烷/异丙醚混合物中重结晶之后，得到114毫克期待的纯产品。F＝231℃IR(CHCl3)-OH 3600cm1+本底吸收芳族 1610cm-1、1581cm-1、1512cm-1NMR(CDCl3+2滴C5D5N)0.47(s)在18位的Me1.01(t) CH2-CH32.47 -CH2-N-CH2-(哌啶)2.71 O-CH2-CH2-N3.99(m) O-CH2-CH2-N，CH-Ph(H11)6.48(dd) H26.59 H′3，H′5(在11位的苯基)6.63(d)H4(环A)6.80(d)H1(环A)6.96 在11位苯基的H′2，H′69.94 3-OH实施例311β-[4-[2-(2-氮杂双环(2.2.1)庚-2-基)乙氧基)苯基]-17α-甲基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇如实施例1一样操作，但是开始使用3.70克CeCl3.7H2O与37毫升四氢呋喃和6.7毫升甲基锂醚溶液(1.6M)。往所得到的冷却到-78℃的悬浮液，缓慢添加966毫克11β-[4-[2-(2-氮杂双环(2.2.1)庚-2-基)乙氧基)苯基]-3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮在8毫升四氢呋喃中的溶液，搅拌45分钟并如实施例1一样继续合成。得到874毫克粗制产品。在硅胶色谱分离(洗脱剂CH2Cl2-CH3OH-NH4OH，90-10-0.7，然后AcOEt-TEA，88-12)后，得到442毫克期待的产品。F＝163-164℃IR(CHCl3)-OH 3602cm-1+本底吸收芳族 1610cm-1、1581cm-1、1512cm-1NMR(CDCl3)0.51(s)在18位Me1.29(s)在17位Me3.85-4.05 O-CH2-CH2-N，CH-Ph(H11)6.41 环A的H2，H46.77(d)环A的H16.46-6.95 在11位苯基的H制备在实施例3开始使用的11β-[4-[2-(2-氮杂双环(2.2.1)庚-2-基)乙氧基)苯基]-3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮。
将1.1克3-羟基-11β-[4-(碘代乙氧基)苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮在20毫升四氢呋喃中的溶液与1.03克2-氮杂双环[2.2.1.]庚烷混合，并在氮气氛与在回流温度下搅拌1.5小时。蒸去四氢呋喃，将残余物溶解在乙酸乙酯中，添加水，用乙酸乙酯提取，干燥、蒸去溶剂，在用硅胶色谱(洗脱剂CH2Cl2-CH3OH-NH4OH，90-10-0.5)分离后得到0.97克期待的产品。
Rf＝0.27。
实施例417α-甲基-11β-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇如实施例1一样操作，但是开始使用3.24克CeCl3.7H2O、30毫升四氢呋喃和5.85毫升甲基锂，然后850毫克3-羟基-11β-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮在8.5毫升四氢呋喃中的溶液。在硅胶色谱(洗脱剂CH2Cl2-CH3OH-NH4OH，92-8-0.5)分离后得到615毫克期待的产品。F＝155-157℃。
IR(CHCl3)-OH 3603cm-1+本底吸收芳族 1610cm-1、1581cm-1、1512cm-1NMR(CDCl3)0.51(s)在18位的Me1.29(s)在17位的Me3.99 O-CH2-CH2-N，CH-Ph(H11)6.38(dd) 环A的H26.40(d)环A的H46.77(d)环A的H16.46-6.95 在11位苯基的H制备在实施例4开始使用的3-羟基-11β-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮。
如制备实施例3起始产品一样操作，但是使用1.1克碘代类固醇衍生物在20毫升四氢呋喃与1毫升吡咯烷中的溶液。在硅胶色谱(洗脱剂CH2Cl2-CH3OH-NH4OH，92-8-0.2)分离之后，得到864毫克期待的产品。Rf＝0.29。
实施例511β-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]17α-甲基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇如实施例1一样操作，但是开始时使用3.62克CeCl3.7H2O、36毫升四氢呋喃和6.5毫升甲基锂在乙醚中的溶液(1.6M)，然后898毫克3-羟基-11β-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮在9毫升四氢呋喃中的溶液。在硅胶色谱(洗脱剂CH2Cl2-CH3OH-NH4OH，92-8-0.5)分离后得到686毫克期待的产品。F＝159-160℃IR(CHCl3)-OH3602cm-1+本底吸收芳族1610cm-1、1581cm-1、1512cm-1(F)、1500cm-1(ep)NMR(CDCl3)
0.47(s) 在18位的Me1.05(t)-N-(CH2-CH3)21.28(s) 在18位的Me2.65(m)-N-(CH2-CH3)23.95(t)O-CH2-CH2-N，6.31(d) H4(环A)6.38(dd)H2(环A)6.80(d) H1(环A)6.56和6.93 在11位苯基的H制备3-羟基-11β-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮。
如制备实施例3起始产品一样操作，但是使用1.1克碘代类固醇衍生物在20毫升四氢呋喃与2毫升二乙胺中的溶液。在硅胶色谱(洗脱剂CH2Cl2-CH3OH-NH4OH，92-8-0.2)分离之后，得到898毫克期待的产品。Rf＝0.24。
实施例617α-(三氟甲基)-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇在10-2毫巴、120℃下加热83毫克氟化四丁基铵(Me4NH.4H2O)2小时，然后在惰性气氛下降低到室温。加入237毫克3-羟基-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮在3毫升四氢呋喃中的溶液，冷却到+4℃，并加入0.3毫升三甲基(三氟甲基)-硅烷，然后在这个温度下搅拌2小时。加入4毫升氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液，在室温下搅拌3.5小时，再加入水，用二氯甲烷提取，用水洗涤、干燥与在减压下蒸去溶剂。其残余物用硅胶色谱(洗脱剂CH2Cl2-MeOH-NH4OH，90-10-0.1)分离，得到127毫克期待的产品。
IR(CHCl3)-OH 3598cm-1+本底吸收芳族 1610cm-1、1580cm-1、1512cm-1NMR(CDCl3)0.56(s)在18位的Me4.00(t) O-CH2-CH2-N，CH-Ph(H11)6.37(dd) H2(环A)
6.41-6.93H′2，H′3(在11位苯基)6.41(d) H4(环A)6.77(d) H1(环A)药理试验1)对乳房细胞增殖的影响通过与培养物中人的乳腺细胞MCF-7上雌二醇活性的比较，研究了这些分子的增殖活性。
为了证明雌二醇和/或试验分子的激动作用，用贫介质代替培养细胞的培养介质(富含生长因子与类固醇)，其贫介质中没有类固醇(补充含5％去类固醇血清并没有苯酚红的DMEM)。这些细胞在试验开始前两天就用这种贫介质。
在待研究产品存在下培养7天之后，通过测定DNA可以评价细胞增殖。在每个试验中，将10-10M雌二醇的作用(在雌二醇存在下细胞生长低于在溶剂存在下的细胞生长)确定为100％激动活性。通过与这种内标比较可以评价其分子活性。使细胞生长与仅用溶剂
2)试验了本发明化合物，以便确定在已切除卵巢的年龄为3个月的雌小鼠模式中它们对骨质与生成和吸收活性的影响。这些动物接受了预防性处理。
动物物种 小鼠品系 Spraque-Dawley性别 雌性重量 250-280克每组动物数 8只产品1-待试验产品实施例1的产品。
*一种或多种赋形剂玉米油，0.5％甲基纤维素*一个或多个剂量每个试验产品一个剂量(0.3毫克/千克/天)
*用药次数一次/天；5天/星期，持续4星期*用药方法这些产品都口服*体积5毫升/千克(p.o.)*最后注射与死亡之间的时间24小时*用药次数20次。
2-参比产品采用皮下的方法以0.1毫克/千克/天剂量使用17β雌二醇在玉米胚油-苯甲醇混合物(99∶1，体积/体积)中的溶液，体积为0.2毫升/千克。
试验方案动物使用卵巢切除的年龄为3个月的雌小鼠进行了研究。将这些动物放在有空调的室内(温度20℃±2℃)，在箱中分成每4只一组。这些动物随意地饮软化水和吃压缩食物(颗粒状物A04CR-10 UAR)。
外科手术重约250克年龄为3个月的雌小鼠，采用腹膜内的方法(i.p.)，使用Imalgene 1000以剂量100毫克/千克、体积为1毫升/千克麻醉，进行卵巢切除。它们还接受戊巴比妥钠(3毫克/千克i.p.，体积为0.3毫升/千克)。
在侧切口之后，切开皮肤与肌肉层。在结扎输卵管之后切除每个卵巢。
在相同的条件下麻醉“SHAM”对照小鼠。在切除皮肤与肌肉层之后，露出每个卵巢，然后就地复位。
治疗确定产品在预防性治疗中的作用。在卵巢切除之后立刻施用这些产品。将这些小鼠分成8个一组。
第1组“SHAM”对照小鼠接受一种或多种赋形剂第2组“OVX”对照小鼠接受一种或多种赋形剂第X组“OVX”小鼠分别接受规定剂量的一种或多种待试验产品。
血样在4星期后(研究时间)，这些动物用铡除刀斩去头。经离心后回收的血清保存在-20℃下。
以1份500微升血清，由血清测定总胆固醇、甘油三酸酯与磷脂确定类脂平衡。以相对于由只接受溶剂的已切除卵巢动物所测定的百分率来表示血清胆固醇水平的降低。
器官试样在动物死亡之后，取出下述器官-生殖道取出子宫。称量这些子宫。以只接受溶剂的已切除卵巢动物的子宫重量计，以百分数表示重量增加。
-骨骼骨质(BMD或骨骼无机物密度)是采用双能量X-射线双光子吸光分析法(DEXA)测定的。对切除与除去所有软组织之后的骨骼进行测定。用整个骨骼与用在左胫骨邻近端的干骺端部分测定了BMD。这个部分被确定是小梁状骨最富集的部分；因此，对骨体积与骨无机物密度的变化是最灵敏的。
这些结果根据下式以百分数表示
剂量OS TIBIA子宫胆固醇毫克/千克密度％重量％％E20.1sc105359-35实施例10.3po7576-43实施例30.3po4637-40OVX0SHAM100
结论本发明的化合物提供了有效骨保护作用(＝75％)，同时还表明，与由雌二醇引起的亲子宫活性相比，其亲子宫活性最小。另外，观察到总胆固醇水平大大降低。
权利要求
1.下述通式(I)化合物
式中n是等于2或3的整数，或者R1与R2相同或不同，它们代表氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，或者R1与R2与其连接的氮原子一起构成具有5-15节链的、芳族或非芳族的、饱和或未饱和的单环杂环或多环杂环，该杂环任选地含有1-3个附加的选自氧、硫与氮的杂原子，该杂环被取代或未被取代，X代表任选酯化的羟基，和Y代表取代或未取代的含有1-4个碳原子的烷基，以及它们与药学上可接受酸的加成盐。
2.如权利要求1限定的通式(I)化合物，其中n等于2，以及它们与药学上可接受酸的加成盐。
3.如权利要求1或2限定的通式(I)化合物，其中n等于2，或者R1与R2相同或不同，它们代表含有1-4个碳原子的烷基，或者R1与R2与其连接的氮原子一起构成哌啶子基、吡咯烷基(pyrrolidino)或2-氮杂双环(2.2.1)庚-2-基，X代表羟基与Y代表甲基或乙基，以及它们与药学上可接受酸的加成盐。
4.如权利要求1-3中任一权利要求所限定的通式(I)化合物，以及它们与药学上可接受酸的加成盐，其名称如下-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基]-19-降-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，-17α-甲基-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，-17α-甲基-11β-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基]-雌甾-1，3，5(10)-3，17β-二醇，-17α-甲基-11β-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，-17α-甲基-11β-[4-[2-(2-氮杂-双环(2.2.1)庚-2-基)乙氧基)苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，-11β-[4-[2-(2-氮杂-双环(2.2.1)庚-2-基)乙氧基)苯基]-19-降-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，-17α-(三氟甲基)-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇。
5.一种制备如权利要1所限定通式(I)化合物的方法，其特征在于让下述通式(II)化合物
式中n、R1与R2如权利要求1中所定义，与由含有1-4个碳原子的烷基衍生得到的有机金属化合物作用，以便生成式(I)化合物，其中X是羟基，而Y是含有1-4个碳原子的烷基，如果必要的话，让式(I)化合物进行17-OH酯化反应和/或进行成盐反应。
6.一种制备如权利要求1所限定通式(I)化合物的方法，Y代表含有2-4个碳原子的烷基，其特征在于让通式(III)化合物
式中n、R1与R2如前面所定义，其中Y′代表含有2-4个碳原子的链烯基或链炔基，与具有双键或三键的还原剂作用，以得到式(I)化合物，其中X是羟基，Y是含有2-4个碳原子的烷基，如果必要的话，让式(I)化合物进行17-OH酯化反应和/或进行成盐反应。
7.如权利要求1所限定的通式(I)化合物作为药物。
8.如权利要求2、3或4所限定的通式(I)化合物作为药物。
9.如权利要求1所限定的通式(I)化合物，作为用于绝经期或绝经前后期的激素替代治疗的药物，特别是作为用于预防或治疗骨质疏松症的药物，其在子宫中具有很少或没有雌激素活性。
10.如权利要求1所限定的通式(I)化合物，作为用于绝经期或绝经前后期的激素替代治疗的药物，特别是作为用于预防或治疗有乳房肿瘤危险的妇女骨质疏松症的药物。
11.含有如权利要求7-10中任一权利要求所限定药物的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及具有下述通式(Ⅰ)的类固醇化合物:式中:n=2或3,或者R
文档编号C07J41/00GK1247541SQ97181921
公开日2000年3月15日 申请日期1997年12月22日 优先权日1996年12月23日
发明者Y·布尔利, F·尼奎, J·G·托特施, P·范德维尔德 申请人:赫斯特·马里恩·鲁索公司