专利名称：制备茚并[1,2－e][1,3,4]噁二嗪－二羧酸酯的方法
技术领域：
本发明范围本发明涉及制备中间体，特别是式Ⅰ二羧酸酯噁二嗪和用于制备节肢动物杀虫剂(arthropodicidal)噁二嗪的式Ⅱ肼羧酸酯的方法。
本发明背景WO95/29171公开从式Ⅰ二羧酸酯噁二嗪和式Ⅱ肼羧酸酯制备节肢动物杀虫剂的噁二嗪。
在WO95/29171中，通过式Ⅱ化合物与二(C1-C3烷氧基)甲烷在Lewis酸存在下反应(任选在惰性溶剂中)来制备式Ⅰ化合物。所述的Lewis酸是P2O5、BF3、SO3(需要0.9-4.0摩尔当量)和三氟甲磺酸金属盐(需要0.1-0.5摩尔当量)。对本转化反应，所有特定名称的溶剂均是卤代物(二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、a,a,a-三氟甲苯)。已阐明当使用三氟甲磺酸金属盐时，优选经蒸馏连续除去副产物醇。对比之下，本发明方法可以使用质子酸如催化量对-甲苯磺酸，如在非卤代溶剂(如甲苯)中，用0.1摩尔当量得到高化学收率的优质产物。
需要的是更有效地从式Ⅱ肼羧酸酯制备式Ⅰ噁二嗪的方法。
本发明的概述本发明涉及制备具有手性中心*的外消旋或对映体的式Ⅰ噁二嗪二羧酸酯的方法
其中R1是F、Cl或C1-C3氟烷氧基，R2是C1-C3烷基和R3是保护基如CO2CH2(C6H5)，该方法包括使在*处为外消旋体或对映体的式Ⅱ化合物与二(C1-C3烷氧基)甲烷在惰性溶剂质子酸催化剂存在下，在经蒸馏随时移出副产物醇的条件下反应。
本发明进一步涉及制备上述定义的式Ⅰ化合物的方法，其包括(a)使在*处为外消旋体或对映体的式Ⅲ化合物
与式Ⅳ化合物H2NNHR3(Ⅳ)在惰性溶剂质子酸催化剂存在下反应形成式Ⅱ化合物
和(b)使式Ⅱ化合物与二(C1-C3烷氧基)甲烷在和步骤(a)中所用的相同质子酸催化剂和惰性溶剂存在下，并经蒸馏随时移出副产物醇的条件下反应。
在上述中，术语“C1-C3氟烷氧基”指为可以是部分或全部用氟原子取代的甲氧基、乙氧基、正-丙氧基和异-丙氧基。“氟烷氧基”的实例是CF3O和CF3CH2O。
本发明详细介绍通过包括下述方法的变化的本发明方法制备式Ⅰ化合物。
优选式Ⅰ化合物是其中R1是F、Cl、CF3O或CF3CH2O，(更优选Cl)和R2是CH3的化合物。
在本发明方法中可使用任何质子酸作为催化剂。合适的质子酸催化剂包括矿物酸如硫酸和磺酸如芳族、脂族和聚合物磺酸。为了更多应用市售品和/或易于实施制备式Ⅰ化合物的方法的原因优选的质子酸为不与副产物醇发生任何明显程度的共馏和不与二烷氧基甲烷反应生成与副产物醇发生共馏的产物的质子酸。优选的酸是既可催化式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物反应得到式Ⅱ化合物，又可催化式Ⅱ化合物转化成式Ⅰ化合物。优选酸的实例是对-甲苯磺酸、异构甲苯磺酸混合物、苯磺酸、萘磺酸、二甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸和樟脑磺酸。最优选的是对-甲苯磺酸和异构甲苯磺酸的混合物。
当使用化学计算量或更大量的质子酸时，为了更多应用市售品和/或易于实施从式Ⅱ化合物或式Ⅲ化合物制备式Ⅰ化合物的方法优选使用催化量的质子酸。更优选使用相对式Ⅱ或式Ⅲ化合物总量的0.01-0.20摩尔当量的质子酸。最优选的是使用0.05-0.10摩尔当量的质子酸的方法。一般讲，使用0.05-0.10摩尔当量质子酸使反应速率有效，同时酸的使用和无效生产降至最低。
本发明方法中所使用的溶剂为能与本发明方法所使用的反应物结合时形成反应混合物的任何惰性溶剂，其中作为本发明方法的副产物所产生的醇如乙醇可经蒸馏随时从混合物中分离出去。根据特定反应条件，可除去的醇为(a)醇；(b)醇和二(C1-C3烷氧基)甲烷的共沸物或混合物；(c)醇和溶剂的共沸物或混合物或(d)醇、二(C1-C3烷氧基)甲烷和溶剂的共沸物或混合物。出于易于操作、成本、毒性和环保原因优选非卤代溶剂如脂族和芳族烃和烷基腈。更优选沸点在80-150℃之间的脂族和芳族烃和烷基腈。最优选甲苯、二甲苯、庚烷和乙腈。
使用本领域技术人员熟知的设备和技术从反应混合物中蒸馏出醇或含醇组分。优选使用可有效移出醇而同时二(C1-C3烷氧基)甲烷和/或溶剂的共蒸馏降至最低的设备和工艺。使用常规的分馏设备即可实现此目的。
具有二(C1-C3烷氧基)甲烷的式Ⅱ化合物的反应在常压下于反应混合物的沸点最易进行。所需的反应温度至少等于副产物醇(如乙醇)或移出的含醇共沸物或混合物的沸点。出于更多应用市售品和/或易于实施从式Ⅱ化合物制备式Ⅰ化合物的方法原因，优选反应温度是可使副产物醇蒸馏的40-150℃之间。更优选反应温度在60-130℃之间。最优选反应温度在约80-120℃之间。所述反应也可在加压或减压下进行。当使用高沸点溶剂时，使用减压是特别有利的。
式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物的反应在约40-120℃反应温度下进行。更优选反应温度是约50-90℃。虽然所述反应可以在常压下进行，但也可以在加压或减压下进行反应。当使用溶剂的沸点高于所需的反应温度时，使用减压特别有利。当从式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物制备式Ⅱ化合物时，优选在反应混合物与二(C1-C3烷氧基)甲烷混合之前从反应混合物中移出副产物水。更优选通过蒸馏除去形成的副产物水。
一般讲，仅需要一摩尔当量的二(C1-C3烷氧基)甲烷。可是，应使用足量的二(C1-C3烷氧基)甲烷以补充经共蒸馏二(C1-C3烷氧基)甲烷的损失。在本发明方法中可使用任何实施量的二(C1-C3烷氧基)甲烷并可作为将式Ⅱ化合物转化成式Ⅰ化合物的反应溶剂。出于经济原因，优选使用在约1-20当量之间的二(C1-C3烷氧基)甲烷与惰性溶剂结合。更优选使用在1-10当量之间的二(C1-C3烷氧基)甲烷，最优选在2-7当量之间。优选二(C2-C3烷氧基)甲烷，因为它们的沸点高于反应过程中产生的C2-C3醇的沸点。经蒸馏可以移出醇，而不移出大量的二(C2-C3烷氧基)甲烷。由于容易获得和成本低，最优选的二(C2-C3烷氧基)甲烷是二乙氧基甲烷。
在式Ⅱ化合物与二(C1-C3烷氧基)甲烷反应中，试剂应以这样一种速率结合，即可使生产的副产物醇及时和有效地除去，以避免对所需产物的纯度和收率产生不利影响。在一个实施例中，将含有全部或部分溶剂和任选含有全部或部分质子酸和全部或部分二(C1-C3烷氧基)甲烷的式Ⅱ肼羧酸酯的淤桨用一定时间加入溶剂、质子酸和二(C1-C3烷氧基)甲烷已预热至适当反应温度的平衡混合物中。在另一个实施例中，将二(C1-C3烷氧基)甲烷加入式Ⅱ肼羧酸酯、溶剂和质子酸已预热至适当反应温度的混合物中。当质子酸和二(C1-C3烷氧基)甲烷结合及与式Ⅱ肼羧酸酯混合之前已加热时，优选蒸出经酸与二(C1-C3烷氧基)甲烷反应所形成产生的任何醇。
本发明进一步涉及制备式Ⅰ化合物的方法，其包括步骤(a)从式Ⅲ化合物制备式Ⅱ化合物和步骤(b)使式Ⅱ化合物与二(C1-C3烷氧基)甲烷在经蒸馏随时除去副产物醇的条件下反应，其中两步反应可在相同质子酸催化剂和惰性溶剂中进行。
通过下列步骤可使式Ⅰ化合物进一步转化为式Ⅶ节肢动物杀虫剂噁二嗪(a)氢化式Ⅰ化合物形成式Ⅴ化合物
(b)使式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物反应
形成具有与式Ⅰ化合物基本相同的绝对构型的式Ⅶ化合物。
WO95/29171介绍了式Ⅵ化合物的制备。
不需过多考虑，可确信本领域技术人员使用上述介绍可充分地应用本发明。因此下面实施例仅仅作为说明并不以任何方式限制本公开。除层析溶剂混合物为体积比外，百分比均为重量比。
实施例1制备4a-甲基2-(苯基甲基)-7-氯茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸酯将1 L4颈圆底烧瓶(RBF)安装带有椭圆桨片的顶部搅拌器、温度计、配有FMI(Fluid Metering Inc.)泵的液体进料管、配有可变换的蒸馏头的10层塔板Oldershaw柱、冷凝器和氮气进料口以及加热套筒。建立体系以便在烧瓶内、Oldershaw柱的2、4、6、8、10层塔板及蒸馏头来监测温度。开通通过冷凝器的循环冷却水。向烧瓶装入50ml(0.4mol)Aldrich二乙氧基甲烷和100ml甲苯并加热至回流。烧瓶内及顶部温度分别是106℃和83℃。在第2、4、6、8和10层塔板(从底向顶)的柱温是97℃、93℃、90℃、88℃和83℃。在分液瓶中通过使用Dean-Stark板共沸蒸馏约45ml溶剂干燥1.15g对-甲苯磺酸一水化物和125ml甲苯的混合物。将得到的混合物冷却至室温并加入WO95/291 71公开的24.56g(0.06mol，检测为94.8％)的外消旋的苯甲基[5-氯-2,3-二氢-2-羟基-2-(甲氧羰基)-1H-亚茚-1-基(inden-1-ylidene)]肼羧酸酯得到淤桨。然后将该淤桨用2小时24分钟以上时间泵入二乙氧甲烷和甲苯的回流混合物中并用甲苯轻洗。一旦柱第8层塔板(从底部开始数起)的温度降至80℃以下，开始取出乙醇/二乙氧甲烷/甲苯馏分，取出速率要保持第4层塔板温度在79-83℃。淤桨加毕后，缓缓收集馏分直第8层塔板的温度达88℃为止。然后增加取出流速并继续蒸馏，直到柱顶温度达110℃。收集总量约117ml(99.0g)的馏出物。将反应混合物冷却并使用旋转蒸发器浓缩；将残留物溶解于乙酸乙酯中，过滤，使用旋转蒸发器浓缩滤液得到29.12克油状物。用75ml甲醇油状物制成淤桨并在冰浴中冷却。收集形成的结晶用两份10ml冷甲醇洗涤并在真空干燥箱中干燥得到21.0克(87％收率)的产物，经分析(HPLC,4.6×250mm5-micron,ZorbaxSB-C8柱和用60％乙腈/40％水以1.5ml/min洗脱，40℃,UV检测器在254nm检测)为98.99％的4a-甲基2-(苯甲基)-7-氯茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸酯。mp113-123℃。
实施例2制备4a-甲基2-(苯基甲基)-7-氯茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)二羧酸酯将1L4颈RBF安装带有椭圆桨片的顶部搅拌器、温度计、Dean-Stark板。回流冷凝器和加热套筒。向反应器加入45.7g(0.183mol)，检测为96.3％的WO95/29171中公开的外消旋的甲基5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧-1H-茚-2-羧酸酯，35.1g(0.21mol)的99.4％苯基甲基肼羧酸酯，3.5g(0.018mol)对-甲苯磺酸一水化物和235ml的甲苯。在真空(～168-205mm)下加热混合物至回流7小时以保持混合物沸点在65-72℃之间。在该时间内，在Dean-Stark板中收集3.4ml水。停止加热，烧瓶恢复常压。冷却至室温时，移出Dean-Stark板和回流冷凝器并安装配有可变换的蒸馏头的5层塔板Oldershaw柱，冷凝器和氮气进口。烧瓶还要安装配有FMI(Fluid Metering Inc)泵的液体进料管。在烧瓶内，设置体系以便在Oldershaw柱的每层塔板和蒸馏头上来监测温度。开通通过冷凝器的循环冷却水并加热反应混合物至回流。烧瓶内及顶部温度分别为113℃和110℃。柱温(从底向顶)是111℃、110℃、110℃110℃和110℃。将二乙氧基甲烷(68ml,0.54mol)以稳定流速用1小时6分钟泵入反应混合物中。一旦在柱第4层塔板(从底部开始数起)的温度降至80℃以下，以保持第4层塔板温度在77-84℃的流速，开始取出乙醇/二乙氧甲烷/甲苯馏分。加毕后，用50分钟缓缓收集馏分，直第4层塔板的温度达91℃为止。然后增加取出流速并继续蒸馏，直到柱顶温度达108℃为止。收集总量约104ml(84.9g)的馏出物。冷却反应混合物，使用旋转蒸发器浓缩；将残留物溶解于210ml的甲醇中并在冰浴中冷却。收集形成的结晶，用每份30ml泠甲醇洗涤3次，在真空干燥箱中干燥得到61.17g(82％收率)的产物，经分析(HPLC,4.6×250mm5-micron,ZorbaxSB-C8柱和用60％乙腈/40％水以1.5ml/min洗脱,40℃,UV检测器在254nm检测)为96.98％的4a-甲基2-(苯甲基)-7-氯茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸酯。mp120-122℃。
实施例3制备4a-甲基2-(苯甲基)-7-氯茚并[1,2-e]-[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸酯步骤A将2L4颈圆底烧瓶安装配有椭圆桨片的顶部搅拌器；温度计，带回流冷凝器的Dean-Stark层塔板和氮气进口以及加热套管。用氮气冲洗反应器并装入583g甲苯，120.7g(0.50mol，检测为99.68％)的62％ee5-氯-2,3-二氢-2-羟基-氧代-1H-茚-2-羧酸酯，94.13g(0.55mol)的97％肼基甲酸苄酯和9.65g(0.05ml)的98.5％对-甲苯磺酸。在真空(约184mm)下加热混合物至回流得到70℃的沸点。在总回流6小时后，冷却反应混合物至室温。在使用步骤B之前将131.5g的二乙氧基甲烷加入到淤桨中。步骤B将3L4颈圆底烧瓶安装配有椭圆桨片的顶部搅拌器，温度计，配有可变换的蒸馏头的5层塔板Oldershaw柱、冷凝器和氮气进口以及加热套筒。在烧瓶内，建立体系以便在Oldershaw柱的每层塔板及蒸馏头上可监测温度。开通通过冷凝器的循环冷却水。向烧瓶中装入26.3g(0.25mol)的Aldrich二乙氧基甲烷和580g的甲苯并加热至约35ml/min蒸出速率回流。烧瓶内和顶部温度分别是111℃和102℃。第1、2、3、4和5层塔板(从底向顶)的柱温是109℃、107℃、106℃、104℃和102℃。然后将步骤A淤桨用6小时20分钟计量泵入沸腾的溶液中并用50g的甲苯和26.3g的二乙氧基甲烷的混合物轻洗。随加料进行时，柱温及蒸馏柱顶温度降低。一旦柱的第4层塔板(从底部开始数起)温度降至80℃以下，以保持第4层塔板温度在约80-84℃的流速，开始取出乙醇/二乙氧基甲烷/甲苯馏分。加料完毕后，缓慢收集馏分，直到第4层温度达101℃为止。在第4层塔板温度稳在101℃的时间内中断取出馏分10分钟。增加流速重新开始取出馏分直到柱顶温度达109℃为止。收集总量约328ml(249g)的馏出液。冷却反应混合物，然后在35mm汞柱下蒸馏移出溶剂，直到烧瓶内温度达70℃为止。然后加入乙醇(360ml)并加热混合物至回流1小时并使之冷却。当温度达40℃时，加入30ml水，冷却混合物至约0℃。经过滤收集产物，用4份冷的50ml乙醇换洗并过滤干燥得到176.9g(85％收率)的产物，经分析(HPLC,4.6×250mm5-micron,ZorbaxSB-C8柱和用60％乙腈/40％水以1.5ml/min洗脱，40℃UV检测器在254mm检测)为96.91％具有70％ee的4a-甲基-2-(苯甲基)-7-氯茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸酯。mp103-120℃。
实施例4制备4a-甲基2-(苯甲基)-7-氯茚并[1,2-e]-[1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸酯步骤A将2L4颈圆底烧瓶安装配有椭圆桨片的顶部搅拌器；温度计，带回流冷凝器的Dean-Stark层塔板和氮气进口以及加热套管。用氮气冲洗反应器并装入583g甲苯，120.7g(0.50mol，检测为99.68％)的62％ee5-氯-2,3-二氢-2-羟基-氧-1H-茚-2-羧酸酯，94.13g(0.55mol)的97％肼基甲酸苄酯和4.85g(0.05mol)的99％甲磺酸。在真空(约184mm)下加热混合物至回流得到70℃的沸点。在总回流5.25小时后，将反应混合物冷却至室温。在使用步骤B之前加入131.5g的二乙氧基甲烷到淤桨中。步骤B将3L4颈圆底烧瓶安装配有椭圆桨片的顶部搅拌器，温度计，配有可变换的蒸馏头的5层塔板Oldershaw柱、冷凝器和氮气进口以及加热套筒。在烧瓶内，建立体系以便在Oldershaw柱的每层塔板及蒸馏头上可监测温度。开通通过冷凝器的循环冷却水。向烧瓶中装入26.3g(0.25mol)的Aldrich二乙氧基甲烷和580g的甲苯并加热至约26ml/min沸腾蒸出速率回流。烧瓶内和顶部温度分别是111℃和102℃。第1、2、3、4和5层塔板(从底向上数)的柱温是108℃、107℃、106℃、103℃和102℃。然后将步骤A的淤桨用约4小时计量泵入沸腾的溶液中并用50g的甲苯轻洗。随加料进行时，柱温及蒸馏柱顶温度降低。一旦柱的第4层塔板(从底计数)温度降至80℃以下，以保持第4层塔板温度在约78-82℃的流速，开始取出乙醇/二乙氧基甲烷/甲苯馏分。加料完毕后，缓慢收集馏分，直到第4层温度达94℃为止。然后增加流速重新开始取出馏分直到柱顶温度达108℃为止。收集总量约306ml(234g)的馏出液。冷却反应混合物，然后在35mm汞柱下蒸馏移出溶剂，直到烧瓶内温度达71℃为止。然后加入乙醇(560ml)并加热混合物至回流直到全部沉淀物溶解为止。然后冷却溶液至约0℃。经过滤收集产物，用6份冷的50ml乙醇换洗并过滤干燥得到164.1g产物4a-甲基-2-(苯甲基)-7-氯茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸酯。mp104-123℃。
权利要求
1．制备具有手性中心*的外消旋或对映体的式Ⅰ二羧酸酯噁二嗪的方法
其中R1是F、Cl或C1-C3氟代烷氧基和R2是C1-C3烷基，该方法包括使式Ⅱ肼羧酸酯
在惰性溶剂质子酸催化剂存在下，在经蒸馏随时移出副产物醇的条件下与至少一摩尔量的二(C1-C3烷氧基)甲烷反应。
2．权利要求1的方法，其中R1是Cl和R2是CH3。
3．权利要求1的方法，其中所述的质子酸选自对-甲苯磺酸，异构体甲苯磺酸的混合物、苯磺酸、萘磺酸、二甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸和樟脑磺酸。
4．权利要求1的方法，其中使用催化量的质子酸。
5．权利要求1的方法，其中所使用的二烷氧基甲烷是二(C2-C3烷氧基)甲烷。
6．权利要求1的方法，其中反应温度是在约40-150℃和在约1大气压力下。
7．权利要求1的方法，其中所述的溶剂是惰性非卤代溶剂。
8．制备具有手性中心*的外消旋或对映体的式Ⅰ化合物的方法
其中R1是F、Cl或C1-C3氟代烷氧基和R2是C1-C3烷基，该方法包括(a)使在*处具有外消旋或对映体的式Ⅲ化合物
在惰性溶剂的质子酸催化剂存在下与式Ⅳ化合物反应H2N-NHCO2CH2(C6H5)Ⅳ形成式Ⅱ化合物
和(b)使式Ⅱ化合物与二(C1-C3烷氧基)甲烷在步骤(a)中所使用的相同质子酸催化剂和惰性溶剂存在下，在经蒸馏随时移出副产物醇的条件下反应。
9．进一步包括制备式Ⅶ节肢动物杀虫剂的权利要求1的方法(a)氢化式Ⅰ化合物形成式Ⅴ化合物
(b)使式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物反应
形成具有基本与式Ⅰ化合物相同的绝对构型的式Ⅶ化合物
全文摘要
通过使式(Ⅱ)肼衍生物与二烷氧基甲烷在惰性溶剂质子酸催化剂存在下,在经蒸馏随时移出副产物醇的条件下进行反应制备式(Ⅰ)化合物,其中R
文档编号C07D498/00GK1226891SQ97196880
公开日1999年8月25日 申请日期1997年7月31日 优先权日1996年8月5日
发明者D·J·杜马斯 申请人:纳幕尔杜邦公司