用作钾通道调节剂的二苯基杂环化合物的制作方法

专利名称：用作钾通道调节剂的二苯基杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的二苯基杂环衍生物，它们是大电导性(large-conductance)钙活化钾(BK)通道的调节剂，因而可用于保护神经元细胞，尤其用于治疗或预防局部缺血性中风。本发明还涉及利用所述新化合物的治疗方法以及含有它们的药物组合物。
背景技术：
目前，在美国和欧洲，中风被认为是导致成人伤残和死亡的第三大原因。在过去的十年内，为使与中风有关的脑损伤降至最低程度，人们已采用了多种治疗方法，包括使用AMPA/红藻氨酸抑制剂，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和腺苷再摄取抑制剂。本发明的目的是提供一类能调节钾通道，特别是能调节大电导性钙活化钾(BK)通道的新化合物，它们可用于降低局部缺血中风过程中的神经元损伤。
钾通道在细胞膜电位的调节和细胞兴奋性调节方面起着重要作用。钾通道本身受电压、细胞代谢、钙离子和受体介导过程调节[Cook,N.S.药理科学动向(Trends in Pharmacol.Sciences)(1988),9,p.21-28；和Qusat,U.和Cook.N.S.，药理科学动向(1989),10,p.431-435]。钙活化的钾(Kca)通道是一组多样离子通道，其活性依赖于胞内钙离子。KCa通道的活性受胞内[Ca2+]、膜电势和磷酸化作用调节。根据它们在对称K+溶液中的单通道电导性，KCa通道细分为三种亚型大电导性(BK)＞150pS；中电导性50-150pS；小电导性＜50pS.(“pS”表示皮西门子，一种电导单位)。大电导性钙活化钾(BK)通道存在于许多可兴奋细胞中，包括神经元，心脏细胞和各种平滑肌细胞[Singer,J.J.和Walsh,J.V.，药理学评论(PflugersArchiv).(1987)408,p.98-111；Baro和Escande,D.，药理学评论(1989)414(Suppl.1),p.S168-S170；和Ahmed,F.等，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)(1984)83,p.227-233]。
钾离子在控制大多数可兴奋细胞中静息膜电位和保持跨膜电压接近约90mV的K+平衡电位(EK)方面起支配作用。业已表明，钾通道的开放使细胞膜电位朝着平衡钾膜电位(EK)方向移动，结果导致细胞超极化[Cook,N.S.，药理科学动向(1988),9,p.21-28]。超极化细胞对潜在的损伤性去极化刺激显示出低反应。由电压和胞内Ca2+调剂的BK通道起着限定去极化和钙进入的作用，并且可以特别有效地阻断损伤刺激。因此，通过开放BK通道的细胞超极化作用可以在局部缺血条件下保护神经元细胞。
S.Trivedi等在生物化学与生物物理研究通讯(Biochemical andBiophysical Research Communications),(1995),213,No.2,p.404-409中讨论了钾通道在人膀胱平滑肌运行中的作用。
已报道了一些具有BK开放活性的合成化合物和天然产物。自燕麦(avena sativa)中提取的燕麦吡喃酮通过脂质双层技术已被确定为BK通道开放剂[国际专利申请WO 93/088000，
公开日1993年5月13日]。根据有限的电生理学实验，6-溴-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈(SCA-40)也已被认为是BK通道开放剂[Laurent,F.等，英国药理学杂志(1993)108,p.622-626]。采用外向外斑贴法(outside-out patches)，已发现黄酮类化合物根皮素能影响有爪蟾蜍有髓神经纤维中Ca2+-活化钾通道的开放[Koh,D-S等，神经科学通讯(Neuroscience Lett.)(1994)165,p.167-170]。
EPO 0-4351772-A2(
公开日1991年7月3日)中描述了式(ⅰ)所示的取代三唑酮类化合物
(ⅰ)其中R和R2为C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，或三氟甲基，(R2)m为亚甲二氧基；R1为氢或C1-4烷基；和m和n为0,1或2。
这些化合物为抗惊厥药。需注意的是，在式(ⅰ)化合物中，R不能为羟基。
1994年7月19日授予J.A.Miller的U.S.5,331,002中公开了式ⅱ化合物
(ⅱ)其中R为卤素，三氟甲基，C1-4烷基或C1-4烷氧基；n=0,1或2；R2为氢或C1-3烷基；和R4为C1-3烷基。
这些式ⅱ化合物为记忆增强剂。但应注意，结构ⅱ中的杂环仅带有一个取代苯基基团。
1976年7月27日授予S.Rosenberger和K.Schwarzenbach的U.S.3,971,803中提到了式ⅲ化合物
(ⅲ)其中R1为烷基，环烷基或芳烷基；R2为氢或R1；R3为氢或C1-4烷基；Y和Z独立地为O或S；R4为(1)(m=1时)C1-8亚烷基，-CxH2x-Q-CyH2y-(Q为O或S,x和y表示其和为2-4的整数)，亚苯基，二亚苯基或萘或基团
或者(2)(m=2时)亚烷基，亚烷基醚，亚烷基硫醚，二亚苯基，或萘。这些化合物为有机聚合物的抗氧化剂。
EPO 0-533276-A1(
公开日1993年3月24日)记载了式ⅳ化合物
(ⅳ)其中R或Q之一为邻位取代苯基，而另一个则为取代苄基。这些式ⅳ化合物为杀螨剂和杀虫剂。
1992年5月26日授予Y.Hayashi等人的U.S.5,116,858中描述了可用作脂质过氧化物酶抑制剂的4-咪唑酮化合物。它们具有式ⅴ结构
(ⅴ)其中X4为H，卤素，烷基或烷氧基，p为1-3,Y为
或=C(OH)-,R1为(环)烷基，链烯基，或芳烷基，且R2和R3为H或各种烃基或烃氧基。
A.E.Wilder Smith在Arzneim.Forsch.(1967)67,No.17,p.768-772中公开了式ⅵ化合物的制备，并对它们进行了研究
(ⅵ)其中X为H或Cl，且n为1或2。这些化合物具有结核菌抑制特性。式ⅵ化合物不包括羟基对位有取代基的化合物。
1995年7月25日授予S.M.Sorensen等人的U.S.5,436,252中记载了使用式ⅶ 5-芳基-3H-1,2,4-三唑-3-酮化合物治疗神经变性疾病的用途
(ⅶ)其中Ar代表苯基，萘基或芳族杂环基，R1代表氢或低级烷基，R2代表低级烷基，R各自代表烷基，烷氧基，羟基，卤素或三氟甲基，n为0-2或(R)n-Ar一起代表亚甲二氧基苯基。式ⅶ不包括二苯基化合物。
这些文献中，没有一篇公开了所有本发明化合物或它们作为钾通道调节剂的应用。
发明概述本发明提供了新的通式(1)二苯基杂环衍生物
(1)其中“Het”选自基团(A)-(H)(A)
(B)
(C)
(D)
(E)
(F)
(G)
(H)
其中每一处存在的Z独立地选自O或S；Ra,Rb和Rc各自独立地选自氢，卤素，OH,CF3,NO2，或
其条件是Rc不为氢；并且当Ra和Rb为氢时，Rc可以是选自咪唑-1-基、吗啉代甲基、N-甲基咪唑-2-基、和吡啶-2-基的杂环基团；Rd和Re各自独立地选自氢，卤素，CF3,NO2或咪唑-1-基；m,n和p各自独立地选自0或1；以及Rf和Rg各自独立地为氢、C1-4烷基；或者Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起表示选自N-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、N-苄基哌嗪和咪唑啉酮的杂环基团。
本发明还涉及式1化合物的无毒可药用盐，溶剂化物或水合物。本发明提供了这些化合物以及含有它们的组合物和使用它们的方法。
发明详述本发明提供了新的二苯基杂环衍生物，它们为强有效的高电导性、钙活化K+-通道(BK通道)的开放剂，并具有式1结构
(1)其中“Het”选自基团(A)-(H)(A)
(B)
(C)
(D)
(E)
(F)
(G)
(H)
其中每一处存在的Z独立地选自O或S；Ra,Rb和Rc各自独立地选自氢，卤素，OH,CF3,NO2，或
其条件是Rc不为氢；并且当Ra和Rb为氢时，Rc可以是选自咪唑-1-基、吗啉代甲基、N-甲基咪唑-2-基、和吡啶-2-基的杂环基团；Rb和Re各自独立地选自氢，卤素，CF3,NO2或咪唑-1-基；m,n和p各自独立地选自0或1；以及Rf和Rg各自独立地为氢、C1-4烷基；或者Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起表示选自N-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、N-苄基哌嗪和咪唑啉酮的杂环基团。
本发明还提供了一种治疗或预防大电导性钙活化K+通道(BK通道)的开放性介导的哺乳动物疾病的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的式1化合物或其无毒可药用盐。优选的是将式1化合物用于治疗局部缺血、惊厥、哮喘、肠易激综合症、偏头痛、创伤性脑损伤，雄性勃起障碍，和尿失禁以及对BK通道激活活性敏感的其它疾病。
本文及权利要求中所用的术语“Z”独立地选自O或S。应当理解，当Z为氧时，O氧原子可以是连接基(C-O-C)或羰基(C=O)中的一部分；并且当Z为硫时，硫原子也可以为硫醚(C-S-C)或硫羰基(C=S)中的一部分。
(A)-(H)杂环部分的旋光异构体和其它异构体是有用的，总体上它们都是式(Ⅰ)化合物的异构体。前药和其它形式都可以使用。
本文及权利要求中所用的术语“C1-4烷基”(另有说明除外)是指直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基。优选这些基团含有1-2个碳原子。除非另有说明，本文及权利要求中使用的术语“卤素”是指溴，氯，碘和氟，而术语“卤离子”是指溴、氯和碘阴离子。
本文及权利要求中所用的术语“Het”(除另有说明外)是指所有式(A)-(H)所定义的杂环基团，其中各杂环基团为二取代的，并通过结构式中所示的两个键连接。而且，应当理解，苯基的连接可以是例如4,5-或5,4-二取代的；3,5或5,3-二取代的；1,5或5,1-二取代的和(A)-(H)“Het”基团的其它异构体。
本文及权利要求中所用的术语“无毒可药用盐”是指无毒酸与碱的加成盐。适宜的酸包括硫酸，磷酸，盐酸，氢溴酸，氢碘酸，柠檬酸，乙酸，苯甲酸，肉桂酸，富马酸，扁桃酸，磷酸，硝酸，粘酸，羟乙磺酸，棕榈酸，庚酸等。适宜的无机碱如碱金属和碱土金属碱，包括金属阳离子如钠、钾、镁、钙等离子。
通常，本发明的可药用盐是指其中的抗衡离子不会对盐的毒性或药理活性产生显著影响的化合物。在某些情况下，它们具有更理想的适合药物配制的物理特性，如溶解性，无收湿性，成片时的压缩性，以及与可用于制药目的的其它成分的相容性。这些盐通常通过混合式1化合物与所选择的酸或碱，优选通过将它们在采用过量常用惰性溶剂的溶液中接触而制备，其中的惰性溶剂如水，乙醚，苯，甲醇，乙醇，乙酸乙酯和乙腈。它们还可以按下所述制备通过置换或用离子交换树脂处理，用另一离子在便于分离所需物质的条件下置换式1物质盐的适当离子，其中所述的分离包括如从溶液中沉淀出，或提取到溶剂中，或从离子交换树脂中洗脱出或保留在离子交换树脂上。
本发明的某些化合物可以以溶剂化物存在，包括水合物，如一水合物，二水合物，半水合物，三水合物，四水合物等。产物可以是真溶剂化物，而在其它情况下，产物可能只是夹含有外来溶剂，或者为溶剂化物与一些外来溶剂的混合物。本领域技术人员应当理解，溶剂化物与非溶剂化物是等同的，并且都包括在本发明范围内。
在本发明方法中，术语“治疗有效量”是指组合物中各活性组分的总量，其足以对病人显示出有意义的作用，即通过大电导性钙活化K+通道开放剂的特征作用治愈急性病症，或增加这些病症的治愈率。当使用单一活性成分单独施用时，该术语是指单一成分的量。当组合用药时，此术语是指能产生治疗效果的各活性分的总量，而不管它们是联合、顺序还是同时用药。本文及权利要求中所用的术语“治疗”是指预防或改善疾病、组织损伤和/或与细胞膜极化和电导障碍有关的症状。
式1化合物可通过各种方法制备，例如实施例和反应流程中所述的方法及其变化方法，这些变化方法对本领域技术人员而言是显而易见的。
1,2-二芳基杂环化合物反应流程1和2中概述了式Ⅰ和Ⅱ三唑酮的制备。例如，将苯乙酸或苯甲酸(n=0时)活化成其酰氯形式，并与苯胺偶联。在苯中于回流条件下将所得酰胺Ⅱ和Ⅳ用五氯化磷处理，并将所得中间体亚氨基氯用无水肼俘获，分别得到氨基腙Ⅴ和Ⅵ。通过在THF中用羰基二咪唑处理，环合所述氨基腙，得到三唑酮环系。然后在吡啶盐酸盐存在下，于255℃加热三唑酮完成脱甲基化，以良好的总收率(～45-55％)分离得到酚Ⅰ和Ⅱ。
反应流程3-5描述了数种相关环系的制备。通过在THF中用1,1,-硫代羰基二咪唑处理氨基腙Ⅴ，接着用盐酸吡啶鎓脱甲基，可以制得三唑硫酮Ⅶ(反应流程3)。在碳酸氢钠存在下，缩合相同的氨基腙Ⅴ和溴化氰，然后，在冷(0℃)二氯甲烷中，用三溴化硼进行敏感性较强的氨基三唑的脱甲基作用，产生氨基三唑Ⅷ。反应流程1
反应流程2
反应流程3
反应流程4
TosMic=甲苯磺酰基甲基异腈化物如反应流程4所述，当中间体亚氨基氯Ⅲ和Ⅳ用氨基乙醛缩二乙醇俘获时，得到咪唑化合物。在Dean-Stark条件下，于甲苯中加热回流缩醛，致使其环合成咪唑环，经用盐酸吡啶鎓脱甲基后，得到环系Ⅸ和Ⅹ。第三种咪唑Ⅺ通过缩合苯胺和5-氯-2-甲氧基苯甲醛制得。在碱性条件下，用甲苯磺酰基甲基异腈化物处理中间体亚胺，然后再用BBr3脱甲基，产生咪唑Ⅸ。反应流程5
如反应流程5所述，加成2-氨基乙酰苯到5-氯-2-甲氧基异氰酸酯上，产生2-氧代苯乙基脲Ⅻ，将其在0℃下溶于浓硫酸中进行环合反应，然后用三溴化硼脱甲基，得到咪唑啉酮ⅩⅢ。咪唑啉二酮衍生物ⅩⅣ的制备如下缩合N-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲和苯基乙二醛，接着通过与三溴化硼接触脱甲基。
1-芳基-3-苄基杂环化合物反应流程6及8-10中描述了1-芳基-3-苄基杂环化合物的制备。在碳酸钾存在下，在乙腈中于回流条件下用苄基溴烷基化按文献方法制备的噁二唑酮。另外还可以采用另一种方法来得到同样产物，即在Mitsunobu条件下用苄基醇烷基化噁二唑酮。当Y=H时，三溴化硼介导的脱甲基反应得到产物ⅩⅤ。对于其中Y=NHAc的类似物，在10％HCl/乙醇中回流水解甲基醚衍生物，得到苯胺，进一步脱甲基得到具有结构ⅩⅥ的产物。
通过脱甲基作用和在催化量二异丁胺存在下用磺酰氯选择性氯化，然后进行乙酸酯水解，可以制得另一类似物，即氯衍生物ⅩⅦ。反应流程6
X′=氯，2-吡啶基，1-咪唑，1-甲基-2-咪唑，或4-吗啉基甲基，以及Y=甲乙氨基或氢。
在一些类似物中(即X′=2-吡啶基，1-咪唑，1-甲基-2-咪唑，甲乙氨基，或4-吗啉基甲基的化合物)，Mitsunobu反应用的前体苄醇为非市售品。这些化合物的制备见反应流程7中所示。反应流程7在所有上述化合物中，苄醇化合物通过还原醛或酯制备。芳基环通过偶联法或烷基化来官能化。
反应流程8对芳环的修饰(即当R1=F,R3=CF3，和R3=F,R4=CF3时)通过用咪唑ipso取代氟来进行，然后用吡啶盐酸盐脱甲基，得到ⅩⅧ(反应流程8)。
在一个实例中，将噁二唑酮环系与Lawesson试剂平稳地反应，然后用三溴化硼脱甲基，得到硫酮类似物ⅪⅩ。
反应流程9概述了按下所述修饰苯胺得到数种衍生物的反应用溴乙酰溴处理，其后(用QN=吗啉，硫代吗啉，N-甲基哌嗪，N-苯基哌嗪，N-苄基哌嗪，二甲胺)烷基化，然后脱甲基，得到产物ⅩⅩ。
另一方面，通过将与上所述相同的苯胺转化为异氰酸酯或异硫氰酸酯，然后加入氨基乙醛缩二乙醇，并成环，可以得到咪唑啉酮(硫酮)ⅩⅪ。反应流程10
三唑酮产物的制备见反应流程10所述。在氢化钠/DMF中烷基化乙氧基三唑，得到产物ⅩⅫ和1∶1混合物形式的区域异构体(未示出)。产物通过硅胶色谱纯化，并将乙氧基三唑在10％HCl/乙醇中进行水解，以得到三唑酮环系。乙酸酯的水解也可以在这些条件下(Y=NHAc)进行，然后用三溴化硼脱甲基，得到式ⅩⅩⅢ三唑酮产物。1,3-二芳基杂环化合物反应流程11
在氢化钠/DMF中用α′-溴-4-(三氟甲基)-苯乙酮烷基化氯代噁唑酮，能够以良好收率得到苯并噁唑酮(反应流程11)。在回流条件下，在乙酸中进一步用乙酸铵处理进行重排，得到咪唑啉酮产物ⅩⅩⅤ。反应流程12
见反应流程12所示，噁二唑酮ⅩⅩⅥ可通过如下反应制备用活化苯甲酸处理苯肼，用羰基二咪唑环化所产生的酰肼，得到噁二唑酮环系，随后进行水解(如上所述，当Y=NHAc)，并接着用三溴化硼脱甲基，从而得到ⅩⅩⅥ。反应流程13
反应流程14
按反应流程13所述可以制得一系列三唑酮化合物。在回流乙醇中缩合乙醛酸与苯肼，得到羧酸ⅩⅩⅦ。与二苯基磷酰叠氮接触，产生异氰酸酯，进而进行分子内环合，随后再用三溴化硼脱甲基，得到三唑酮ⅩⅩⅧ。区域异构的三唑酮ⅩⅩⅨ的制备可如反应流程14所述，将肼和乙醛酸原料的取代方式调换，以类似方式来进行。
在本发明的一个优选实施方案中，所述化合物为式(1a)或式(1b)化合物
(1a)
(1b)其中Ra-Re的定义同上。在优选的式(1a)或式(1b)化合物中，Ra和Rb为H,OH,NH2或Cl；Rc为Cl；Rd和Re为CF3或H；且m=0和n=0或1。
在本发明的另一优选实施方案中，所述化合物为式(1c)化合物
(1c)其中Ra-Re的定义同上。在优选的式1c化合物中，Ra和Rb为OH,H,NH2或Cl；Rc为Cl；Rd和Re为H,CF3或Cl；且m=0或1，以及n=0。
在本发明的又一优选实施方案中，本发明化合物为式(1d)或式(1e)化合物
(1d)
(1e)其中Ra和Rb为氢，羟基，氯或NH2；Rc为氯；Rd和Re为氢，三氟甲基，氟或氯。通常优选Rd与Re中至少一个为三氟甲基或氯。
在本发明的再一优选实施方案中，所述化合物具有式(1f)结构
(1f)Ra,Rb和Rc各自独立地选自氢，卤素，OH,CF3,NO2，或
其条件是Rc不为氢；并且当Ra和Rb为氢时，Rc可以为选自咪唑-1-基，吗啉代甲基，N-甲基咪唑-2-基，和吡啶-2-基的杂环基；Rd和Re各自独立地选自氢，卤素，CF3,NO2或咪唑-1-基；m、n和p各自独立地选自整数0或1；且Rf和Rg各自独立地为氢、C1-4烷基；或Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起表示选自N-甲基哌嗪，吗啉，硫代吗啉，N-苄基哌嗪和咪唑啉酮的杂环基团。
在另一优选实施方案中，本发明化合物具有式(1g)结构
(1g)其中Ra和Rb为H,OH,Cl，或NH2；Rc为氯；Rd和Re为H,CF3或Cl；且m=1。通常优选(1g)化合物中的Rd与Re至少一个为CF3或Cl。
在再一优选实施方案中，本发明化合物为式(1h)化合物
(1h)其中Ra和Rb为氢，羟基，氯或NH2；Rc为氯；Rd和Re为氢，三氟甲基或氯。式(1h)化合物中，通常优选Rd与Re至少一个为CF3或Cl。
优选的化合物包括4-(5-氯-2-羟基苯基)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯-2-羟基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯-2-羟基苯基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯-2-羟基苯基)-5-(4-氟苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯-2-羟基苯基)-5-[[(双三氟甲基)苯基]甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯-2-羟基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-氯-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基]苯酚；5-(5-氯-2-羟基苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；5-(5-氯-2-羟基苯基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-氯-2-[1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基]苯酚；4-氯-2-[1-苯基-1H-咪唑-2-基]苯酚；4-氯-2-[3-氨基-[5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-4-基]苯酚；1-(5-氯-2-羟基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑；1-(5-氯-2-羟基苯基)-1,3-二氢-5-苯基-2H-咪唑-2-酮；3-[(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-[[4-(氨基)-5-氯-2-羟基苯基]甲基]-5-[3,5-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-[(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-[2-羟基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羟基-5-氯苯基]甲基]-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羟基-5-氯苯基]甲基]-5-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羟基-5-氯苯基]甲基]-5-[3,5-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(4-氨基-3,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[2-(1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羟基-5-(4-吗啉基甲基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[5-氯-4-[(乙基甲基氨基)-2-羟基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羟基-5-(2-吡啶基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-羟基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羟基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羟基-5-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羟基-5-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基]-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；N-[2-氯-4-[[1,5-二氢-5-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-1-基]甲基]-5-羟基苯基]-4-吗啉乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氢-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羟基苯基]-4-硫代吗啉乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氢-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羟基苯基]-4-甲基-1-哌嗪乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氢-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羟基苯基]-4-苯基-1-哌嗪乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氢-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羟基苯基]-4-苄基-1-哌嗪乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氢-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羟基苯基]-2-(二甲氨基)乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氢-2-氧代-5-(1,1′-联苯基)-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羟基苯基]-4-甲基-1-哌嗪乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氢-2-氧代-5-[萘-2-基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羟基苯基]-4-吗啉乙酰胺；3-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-硫酮；3-[[5-氯-4-(2,3-二氢-2-氧代-1H-咪唑-1-基)-2-羟基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-[[5-氯-4-(2,3-二氢-2-硫代-1H-咪唑-1-基)-2-羟基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；2-[(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)甲基]-2,4-二氢-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；2-[(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)甲基]-2,4-二氢-5-[3,4-二氯苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；2-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-2,4-二氢-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；5-(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；5-(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)-3-苯基-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；5-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；5-(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)-3-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；1-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；和5-[5-氯-2-羟基苯基]-2,4-二氢-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(3H)-三唑-3-酮。
另一方面，本发明提供了一种治疗或预防大电导性钙活化K+通道(BK通道)的开放性所介导的哺乳动物疾病的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的式1化合物或其无毒可药用盐、溶剂化物或水合物。优选的是，式Ⅰ化合物可用于治疗局部缺血、惊厥、哮喘、肠易激综合症、偏头痛、创伤性脑损伤，雄性勃起障碍，和尿失禁以及对BK通道激活活性敏感的其它疾病。最优选的是，式1化合物可用于治疗大脑局部缺血。
本发明的再一方面是提供了一种药物组合物，该组合物包括式1化合物以及可药用助剂，载体或稀释剂。生物活性钾(K+)通道是广泛存在于细胞中的K+敏感性通道蛋白结构功能上多变的家族，这说明它们在调节各种关键的细胞功能中的中心作用[Rudy,B.，神经科学(Neuroscience),25,:729-749(1988)]。尽管K+通道可泛泛地归为一类，但这一类或家族中的个体成员都是不同的[Gehlert,D.R.，等，神经科学，52:191-205(1993)]。通常，细胞中，特别是可兴奋细胞如神经元和肌细胞中的K+通道的活化会引起细胞膜超极化，或者在去极化细胞中导致其再极化。除用作内源性膜电压箝外，K+通道还能对重要的细胞活动如胞内ATP浓度或胞内钙(Ca2+)浓度的变化起反应。K+通道在调节各种细胞功能方面的中心作用使得它们成为特别重要的治疗研究方向。[Cook,N.S.，钾通道结构，分类，功能和治疗潜力。Ellis Horwood,Chinchester(1990)]。一类K+通道即大电导性Ca2+活化K+通道(BK或BK通道)受跨膜电压，胞内Ca2+浓度以及众多其它因素如通道蛋白的磷酸化状态调节[Latorre,R.等，生理学评论年报(Ann.Rev.Physiol.),51:385-399(1989)]。BK通道单通道电导性大(通常＞150 pS)和对K+的高度专一性表明少数通道能够大大影响膜电导性和细胞的可兴奋性。另外，开放概率随着胞内Ca2+浓度增加而增加，说明BK通道参与Ca2+依赖性现象如分泌和肌肉收缩的调节[Asano,M.等，药理学和实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.),267,1277-1285(1993)]。
BK开放剂通过增加这些通道的开放概率而对细胞起作用[McKay,M.C.等人，神经生理学杂志(J.Neurophysiol),71:1873-1882(1994)；和Olesen,S.-P.，药物的实验评价与开发(ExD.Opin,Invest.Drugs),3:1181-1188(1994)]。这种BK通道开放增加的总和导致细胞膜(特别是去极化细胞的细胞膜)超极化，这种超极化系全细胞BK介导的电导性显著增加所致。
本发明所述化合物开放BK通道和增加全细胞(K+)BK-介导外向电流的能力是在电压箝条件下，通过测定它们增加非洲蟾蜍卵母细胞中异源表达的克隆哺乳动物细胞(mSlo或hSlo)BK-介导外向电流的能力而评估[Butler,A.等，科学，261:221-224(1993)；和Dworetzky,S.I.等，分子脑研究(Mol.Brain Res.),27:189-193(1994)]。所用的这两种BK结构是结构几乎相同的同源蛋白，并且在我们的试验中已证明其药理学是相同的。为了将BK电流与基本(背景，非BK)电流分离，采用超最大浓度(50nM)的强效特异性BK通道阻断毒素iberiotoxin(IBTX)[Galvez,A等，生理化学杂志(J.Biol.Chem),265:11083-11090(1990)]。从所有实验条件下(对照，药物和冲洗)下得到的电流分布值中减去在有IBTX存在下仍有的电流(非BK电流)，可以测得BK通道电流对总外向电流的相对贡献。据测定，在试验浓度下，试验化合物不影响卵母细胞中的非BK基本电流。所有化合物均在至少5个卵母细胞中试验，并报道1、5或20μM浓度下的试验结果；所选定的式1化合物对BK电流的作用以对照组IBTX敏感电流的百分值表示，并列于表1内。记录采用标准双电极电压箝术进行[Stuhmer,W.等，酶学方法(Methods in Enzymology),Vol.207:319-339(1992)]；电压箝方案是500-750 ms内的阶式去极化，从支持电位(holding potential)以每级20mV电位差从-60mV增加至+140mV。试验培养基(改良Barth溶液)的组成如下(mM):NaCl(88),NaHCO3(2.4),KCl(1.0),HEPES(10),MgSO4(0.82),Ca(NO3)2(0.33),CaCl2(0.41)；pH7.5.
表1所选化合物对BK通道的作用
 除非另有说明，试验化合物的浓度=20μM；以与对照组相比BK电流增加的百分数表示；*浓度=2.5μM**浓度=1μM+=100-125％++=125-175％+++=＞175％为测定这些化合物减少神经元局部缺血所致的细胞损失的能力，采用永久性病灶性局部缺血的标准啮齿动物模型，包括自发性高血压大鼠的大脑中动脉闭塞(MCAO模型)[Tamura,A.等，大脑血流和代谢杂志(Journalof Cerebral Blood Flow and Metabolism),Vol.1,53-60,(1981)]。
用自发性高血压大鼠的永久性大脑中动脉闭塞(MCAO)病灶性中风模型评估所选化合物。MCAO后24小时，利用一系列大脑切片活体染料排斥试验测定，发现该方法确实导致大的新皮质梗塞体积。在本试验中，化合物是在闭塞后2小时采用静脉的或腹膜内途径施予。例如，在这一模型中，与赋形剂处理(2％DMSO,98％PG)的对照组相比，实施例82的化合物在大脑中动脉闭塞后2小时以单一药团形式腹膜内给药(10mg/kg)能明显减少大约14％皮质梗塞体积。
上述体外和体内试验结果证实本发明为大电导性钙活化K+通道(BK通道)的有效开放剂。因此，本发明化合物可用于治疗细胞膜极化和电导机能障碍所致的人体病症，优选用于治疗局部缺血，惊厥、哮喘、肠易激综合症、偏头痛、创伤性脑损伤，雄性勃起障碍，和尿失禁以及对BK通道激活活性敏感的其它疾病。最优选的是，式1化合物可用于治疗大脑局部缺血。
因此，式1化合物或其药物组合物可用于治疗、缓解或消除这些病症或其它与BK通道有关的病症。这些病症包括局部缺血，惊厥、哮喘、肠易激综合症、偏头痛、创伤性脑损伤，雄性勃起障碍，和尿失禁以及对钾通道开放剂敏感的其它疾病。
在另一实施方案中，本发明包括药物组合物，它包含至少一种式1化合物以及可药用辅剂、载体或稀释剂。
在再一实施方案中，本发明涉及治疗或预防与哺乳动物的钾通道开放性有关的疾病的方法，该方法包括对需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式1化合物或其无毒可药用盐、溶剂化物或水合物。
在又一实施方案中，本发明涉及治疗哺乳动物的局部缺血的方法，该方法包括对需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式1化合物或其无毒可药用盐、溶剂化物或水合物。
就治疗应用而言，式1药理活性化合物通常以药物组合物形式施用，其中所述的组合物包含至少一种这种化合物作为主要活性成分以及采用标准和常规技术与之混合的固态或液态可药用载体和任选的可药用辅剂和赋形剂。
药物组合物包括供口服、非肠道(包括皮下，肌内、真皮内和静脉内)、支气管或经鼻给药的适当剂型。例如，如果使用固体载体，制剂可以为片剂、也可以是以粉末或小颗粒装于硬明胶胶囊内的形式，或者为锭剂或糖锭剂形式。固体载体可以含有常规赋形剂，如粘合剂，填料，压片润滑剂，崩解剂，湿润剂等。如果需要的话，片剂可以用常规技术包膜衣。如果采用液体载体，则制剂可以为糖浆、乳液、软明胶胶囊、无菌注射液，水或非水液体混悬液等形式，或者也可以为在使用前用水或其它合适赋形剂再配制的干燥产品。液体制剂可含有常规添加剂如悬浮剂，乳化剂，湿润剂，非水载体(包括食用油)，防腐剂，以及调味剂和/着色剂。对于非肠道施用，载体通常包括无菌水，尽管还可以使用盐水溶液，蔗糖溶液等，但其中至少大部分为水。还可以使用可注射悬浮液，其中可以使用常规悬浮剂。还可以向非肠道剂型中加入常规防腐剂，缓冲剂等。特别有效的是以非肠道制剂形式直接施用式1化合物。药物组合物采用适合所需要制剂的常规方法制备，其中所述的需要制剂包含适当量活性成分，即本发明的式1化合物。例如，参见Remington药物科学(Remington′s PharmaceuticalSciences),Mack出版公司，Easton,PA,17版，1985.
达到治疗效果所需的式1化合物的剂量不仅取决于诸如患者的年龄、体重和性别以及给药方式等因素，而且还取决于所期望的钾通道激活活性程度和所用的特定化合物对有关疾病的具体病症的效力。还可以预料，具体化合物的治疗和剂量可以以单位剂量形式施用，而且本领域技术人员可以调整该单位剂量以达到相对活性水平。至于所要使用的具体剂量(和每天给药次数)的确定要由医生决定，并且通过剂量滴定法改变剂量至适应本发明具体情况，以产生期望的治疗效果。
对患有或可能患有上述任何病症的哺乳动物(包括人)而言，式1化合物或其药物组合物的合适剂量为约每千克体重约0.1μg-100mg活性成分量。对于非肠道给药，剂量可以在1μg/kg-100mg/kg体重(对静脉给药而言)。活性成分优选连续施用，或者以等分剂量每天给药1-4次。然而，通常先给予小剂量，然后逐渐增大剂量，直至确定了宿主治疗需要的最合适剂量为止。
然而，应当理解，实际施用的化合物的量要由医生根据实际情况确定，包括要治疗的病症，所选择施用的化合物，所选择的给药途径，个体患者的年龄、体重和对药物的反应，以及患者症状的严重程度。
下面所给出的实施例仅为说明性的，不得以任何方式认作是对本发明的限制，这是由于在本发明的范围内，本发明可以有多种变化。
具体实施方案的描述在下列实施例中，所给出的所有温度均为摄氏度。熔点用Gallenkamp毛细管熔点测定装置测定，温度未经校正。质子磁共振(1H NMR)用BrukerAC 300记录。所有光谱都是在所指定的溶剂中测定，并且化学位移以低场于内标四甲基硅烷(TMS)的δ单位表示，质子间偶合常数以赫兹(Hz)为单位报道。分裂图形表示如下s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；br，宽峰；dd，双二重峰；bd，宽双峰；dt，双三重峰；bs，宽单峰；dq，双四重峰。采用溴化钾(KBr)的红外(IR)光谱用Perkin Elmer 781型光谱仪在4000cm-1-400cm-1下测定，校准至聚苯乙烯膜的1601cm-1吸收峰，并以厘米倒数(cm-1)为单位报道。低分辨质谱(MS)和表观分子(MH+)或(M-H)-用Finnigen TSQ 7000测定。高分辨质谱用Kratos MS50以FAB方式测定，采用碘化铯/甘油为内参物。元素分析以重量百分数报道。
下列制备例说明了中间体的制备方法和本发明产物的制备方法。显而易见，对本领域技术人员来讲，适当替换这里所述的原料和方法，将能够产生下文所述的各实施例，并且这些也均包括在本发明范围之内。制备1实施例1-6
实施例1N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3,5-二(三氟甲基)苯甲酰胺(Ⅲ1:X=Cl,n=0,R1=R3=CF3,R2=H)取5-氯-2-甲氧基-苯胺(5.6g,36.3mmol)溶于THF(350mL)，然后在0℃及氮气氛下，逐滴加入3,5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(10.1g,36.6mmol)溶在85ml THF中的溶液，继之加入三乙胺(5.3mL,1.7mmol)。所得溶液在24℃下搅拌18小时，随后滤除Et3N·HCl。通过旋转蒸发浓缩除去溶剂，得到白色固体13.08g(90％)。用乙醇/水(2∶1)重结晶，得到无色针状结晶，mp 151-153℃；IR(KBr,υ=cm-1)3298,1654,1534,1292,1276,1188,1136,804；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ3.83(3H,s),7.13(1H,d,J=8.9Hz),7.26(1H,dd,J=8.8Hz,2.7Hz),7.76(1H,d,J=2.6Hz),8.33(1H,br.s),8.56(2H,br.s),10.25(1H,br.s)；MS(DCI)m/z:398(MH+)。元素分析C16H10ClF6NO2计算值C,48.32；H,2.54；N,3.52.实测值C,48.35；H,2.57；N,3.49.
采用与实施例1类似的方法，制备下列酰胺。实施例2N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(Ⅲ2:X=Cl,n=0,R1=R3=H,R2=CF3)mp 113-115℃元素分析C15H11ClF3NO2·0.1H2O计算值C,54.34；H,3.41；N,4.23.实测值C,54.37；H,3.34；N,4.18.实施例3N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(Ⅲ3:X=Cl,n=0,R1=CF3,R2=R3=H)mp 111-112.5℃元素分析C15H11ClF3NO2计算值C,54.65；H,3.36；N,4.25.实测值C,54.62；H,3.33；N,4.19.实施例4N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-氟苯甲酰胺(Ⅲ4:X=Cl,n=0,R1=R3=H,R2=F)mp 131.5-134℃元素分析C14H11ClFNO2·0.05H2O计算值C,59.93；H,3.99；N,4.99.实测值C,59.86；H,3.97；N,4.97.实施例5N-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基苯甲酰胺(Ⅲ5:X=CF3,n=0,R1=R3=H,R2=CF3)mp 132-133℃元素分析C16H11F6NO2计算值C,52.90；H,3.05；N,3.86.实测值C,52.78；H,3.04；N,3.87实施例6N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯乙酰胺(Ⅲ6:X=Cl,n=1,R1=R3=H,R2=CF3)mp 115-116℃元素分析C16H13ClF3NO2·0.1H2O计算值C,55.63；H,3.85；N,4.06.实测值C,55.86；H,3.72；N,3.98.
实施例7和8
实施例75-氯-2-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(Ⅳ7:n=0)mp 131.5-132.5℃元素分析C15H11ClF3NO2·0.01H2O计算值C,54.62；H,3.37；N,4.25.实测值C,54.61；H,3.33；N,4.18.实施例85-氯-2-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯乙酰胺(Ⅳ8:n=1)mp 112-113℃元素分析C16H13ClF3NO2计算值C,55.91；H,3.81；N,4.07.实测值C,55.97；H,3.78；N,4.07.
实施例9和10
实施例9N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3,5-双-三氟甲基)苯甲酰胺腙(Ⅴ9:X=Cl,n=0,R1=R3=CF3,R2=H)氮气氛下，将N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺(8g,20.1mmol)溶于苯(100ml)，加入五氯化磷(4.6g,22.1mmol)。加热回流所得溶液3小时，然后旋转蒸发除去溶剂。将残留物溶于THF(165ml)，然后在0℃及氮气氛下，通过套管逐滴加入无水肼(6.4ml)在相同溶剂(165ml)中的溶液。在24℃搅拌1小时后，将反应混合物倾入到水(200ml)内，用乙酸乙酯(2×250ml)提取。然后将有机相用盐水洗涤，继之用硫酸钠干燥。浓缩得到7.69g(93％),mp 117-120℃；IR(KBr,v=cm-1)3339,3252,1591,1510,1384,1284,1255,1182,1128；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.93(3H,s),5.66(2H,br.s),5.94(1H,br.s),6.25-6.26(1H,m),6.77-6.84(2H,m),7.78(1H,s),8.01(2H,s)；MS(DCI)m/z:412(MH+).元素分析C16H12ClF6N3O计算值C,46.68；H,2.94；N,10.21.实测值C,46.77；H,2.83；N,9.95.实施例10N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺腙(Ⅴ10:X=Cl,n=0,R1=R3=H,R2=CF3)
按照实施例9的类似方法制备标题酰胺腙。mp 94-95℃高分辨质谱分析C15H13ClF3N3O计算值344.0777实测值344.077偏差2.2ppm实施例11-16
实施例114-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ11:X=Cl,n=0,R1=R3=CF3,R2=H)氮气氛下，将N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺腙(4g,9.7mmol)溶于THF(600ml)，并加入1,1′-羰基二咪唑(1.9g,11.72mmol)。将所得溶液在24℃搅拌18小时，然后通过旋转蒸发除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(400ml)，用0.1N HCl溶液(100ml)、水(100ml)及盐水洗涤，然后再用MgSO4干燥。经乙腈重结晶后，得到2.92g(68.6％)产物，mp 205.5-207℃.IR(KBr,υ=cm-1)3170,3057,1726,1504,1277,1128；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.48(3H,s),7.15(1H,d,J=9.0Hz),7.55(1H,dd,J=8.9 Hz,2.6Hz),7.69(1H,d,J=2.6Hz),7.87(2H,br.s),8.17(1H,br.s),12.50(1H,br.s)；MS(DCI)m/z:438(MH+).元素分析C17H10ClF6N3O2计算值C,46.65；H,2.30；N,9.60.实测值C,46.71；H,2.20；N,9.60.
采用与实施例11类似的方法,制备实施例12-18的三唑酮化合物实施例124-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ12:X=Cl,n=0,R1=R3=H,R2=CF3)mp 250-253℃元素分析C15H11ClF3N3O2·0.03H2O计算值C,51.91；H,3.01；N,11.35.实测值C,52.11；H,2.97；N,11.32.实施例134-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ13:X=Cl,n=0,R1=CF3,R2=R3=H)mp 207.5-209℃元素分析C16H11ClF3N3O2计算值C,51.98；H,3.00；N,11.37.实测值C,52.12；H,2.84；N,11.51.实施例144-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-氟苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ14:X=Cl,n=0,R1=R3=H,R2=F)mp 270.5-273℃元素分析C15H11ClFN3O2·0.02H2O计算值C,56.30；H,3.48；N,13.13.实测值C,56.25；H,3.39；N,13.08.实施例154-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ14:X=CF3,n=0,R1=R3=H,R2=CF3)mp 255-256℃元素分析C17H11F6N3O2计算值C,50.63；H,2.75；N,10.42.实测值C,50.61；H,2.66；N,10.45.实施例164-(5-氯-2-甲氧基苯基)-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,4-二氢-5-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ16:X=Cl,n=1,R1=R3=H,R2=CF3)mp 154-155℃元素分析C17H13ClF3N3O2计算值C,53.21；H,3.41；N,10.95.实测值C,53.10；H,3.46；N,10.89.
实施例17和18
实施例175-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅱ17:n=0)mp 213-214.5℃元素分析C16H11ClF3N3O2计算值C,51.19；H,3.02；N,11.35.实测值C,51.84；H,2.95；N,11.28.实施例185-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅱ18:n=1)mp 134-136℃元素分析C17H13ClF3N3O2·0.1H2O计算值C,52.94；H,3.45；N,10.89.实测值C,52.94；H,3.22；N,10.95.实施例194-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(Ⅶ19)
氮气氛下，将N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺腙(2.5g,7.27mmol)溶于THF(450ml)，并加入1,1′-硫羰基二咪唑(1.95g,11.0mmol)。搅拌下回流所得溶液18h，然后旋转蒸发除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(400ml)，用0.1N HCl溶液(100ml)、水(100ml)和盐水洗涤，随后用MgSO4干燥。用乙腈重结晶，得到1.91g(68％),。
mp 275-280℃；IR(KBr,υ=cm-1)3080,3058,3020,2916,1506,1488,1322,1288,1174,1130,1110；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ3.51(3H,s),7.17(1H,d,J=9.0Hz),7.53-7.57(3H,m),7.69(1H,d,J=2.6Hz),7.77(2H,d,J=8.4Hz.s),14.29(1H,s)；MS(DCI)m/z:386(MH+)元素分析C16H11ClF3N3OS·0.06CH3CN计算值C,49.87；H,2.90；N,11.04.实测值C,50.03；H,2.94；N,11.07.实施例204-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-胺(Ⅷ20)
将N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺腙(1.5g,4.36mmol)溶于1,4-二噁烷(7ml)，并加入溴化氰(475mg,4.48mmol)。然后在室温下逐滴加入碳酸氢钠溶液(380mg/7ml水)，搅拌反应混合物3小时。向所得的非均相混合物中再加入7ml水，然后过滤并用水洗。经乙腈重结晶后，得到922mg(57.3％)产物，mp 247-248℃。IR(KBr,υ=cm-1)3416,3076,3052,1652,1561,1504,1322,1110；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.60(3H,s),5.92(2H,s),7.22(1H,d,J=9.5Hz),7.47(2H,d,8.3Hz),7.54-7.57(2H,m),7.67(1H,d,J=8.4Hz).；MS(DCI)m/z:369(MH+)元素分析C16H12ClF3N4O计算值C,52.12；H,3.28；N,15.19.实测值C,52.19；H,3.20；N,15.29.实施例211-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑(Ⅺ21)
将5-氯-2-甲氧基苯胺(6.0g,38.2mmol)和4-ααα-三氟甲苯甲醛(6.6g,38.2mmol)溶于甲醇(250ml)并搅拌3小时。蒸除溶剂，将残留物溶于苯(200ml)，然后在Dean-Stark条件下加热所得溶液以除去痕量甲醇，尔后再蒸除苯。将残留物溶于DMF，并在氮气氛下加入甲苯磺酰甲基异腈化物(7.46g,3.82mmol)和DBU(0.5ml,3.82mmol)。在24℃下搅拌反应混合物48小时，然后加水(1体积)稀释，并用乙酸乙酯提取。有机相用水、盐水洗涤，随后干燥。层析(用30％乙酸乙酯/苯洗脱)得到1g(8％),mp 158-159℃；IR(KBr,υ=cm-1)1504,1462,1324,1260,1176,1122；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.49(3H,s),6.86(1H,d,J=8.9Hz),7.20-7.24(3H,m),7.32-7.38(2H,m),7.48(2H,d,J=8.2Hz),7.60(1H,s)；MS(DCI)m/z:353(MH+)元素分析C17H12ClF3N2O计算值C,57.88；H,3.43；N,7.94.实测值C,58.08；H,3.50；N,7.91.实施例221-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑(Ⅸ22)
氮气氛下，将N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(5.17g,15.7mmol)溶于苯(100ml)，加入五氯化磷(3.61g,17.3mmol)。随后加热回流所得溶液2.5h，尔后真空蒸馏以除去溶剂和磷酰氯。将残留物溶于THF(55ml)，并在0℃及氮气氛下通过套管逐滴加入氨基乙醛缩二乙醇(5ml,34.4mmol)在50ml相同溶剂中的溶液。在24℃搅拌18小时后，加乙醚(1.5体积)稀释反应混合物并过滤。通过旋转蒸发浓缩滤液，得到一油状物(7.63g)。随后将此油状物溶于苯(500ml)中，加入两当量p-TsOH·H2O(6g,30mmol)，并在Dean-stark条件下加热回流此溶液2小时。通过旋转蒸发浓缩溶液，并将残留物分配在乙酸乙酯与水之中。将水相用乙酸乙酯提取，合并有机层，用水及盐水洗涤，尔后用MgSO4干燥。用SiO2层析(用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)得到4.15g固体(75％)。mp 151-152.5℃；IR(KBr,υ=cm-1)1504,1464,1324,1284,1246,1176,1122,1108,1074,846；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.48(3H,s),7.17-7.21(2H,m),7.43(1H,d,J=1.3Hz),7.51-7.59(4H,m),7.66(2H,d,J=8.4Hz)；MS(DCI)m/z:353(MH+)元素分析C17H12ClF3N2O计算值C,57.89；H,3.43；N,7.94.实测值C,57.74；H,3.40；N,7.88.
以与实施例22类似的方式制备实施例23和24的咪唑化合物。
实施例23和24
实施例232-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑(Ⅹ23:X=CF3)mp 95-106℃元素分析C17H12ClF3N2O计算值C,57.89；H,3.43；N,7.94.实测值C,58.20；H,3.56；N,7.87.实施例242-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-咪唑(Ⅹ24:X=H)mp 97-102℃元素分析C16H13ClN2O·0.06H2O计算值C,67.24；H,4.63；N,9.80.实测值C,67.02；H,4.56；N,9.72.
实施例25-30
实施例254-(5-氯-2-羟基苯基)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ25:X=Cl,n=0,R1=R3=CF3,R2=H)混合5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(1.6g,3.6mmol)与盐酸吡啶(6.7g,58mmol)并在225℃加热1小时。冷却后，将所得固体用乙酸乙酯(25ml)和水(15ml)覆盖，并超声波(浴)处理数分钟，以使固体从玻璃壁上脱落。将此有机悬浮液用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水(25ml)、饱和碳酸氢钠溶液(25ml)、和盐水洗涤。浓缩得到1.46g固体(95％)，用乙腈重结晶。mp 275-278℃.IR(KBr,υ=cm-1)3166,1681,1314,1275,1180,1140；1H NMR(300MHz,DMSO6)δ6.92(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,dd,J=8.8Hz,2.6Hz),7.58(1H,d,J=2Hz),7.91(2H,s),8.17(1H,s),10.45(1H,s),10.45(1H,s),12.44(1H,s)；MS(DCI)m/z:424(MH+).元素分析C16H8ClF6N3O2计算值C,45.36；H,1.90；N,9.92.实测值C,45.28；H,1.89；N,9.77.
按照实施例25的类似方法，制备实施例26-36的苯酚化合物。实施例264-(5-氯-2-羟基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ26:X=Cl,n=0,R1=R3=H,R2=CF3)mp 292-294℃元素分析C15H9ClF3N3O2计算值C,50.68；H,2.60；N,11.73.实测值C,51.04；H,2.74；N,11.55.实施例274-(5-氯-2-羟基苯基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ27:X=Cl,n=0,R1=CF3,R2=R3=H)mp 232.5-233.5℃元素分析C15H9ClF3N3O2·0.05EtOAc计算值C,50.70；H,2.63；N,11.67.实测值C,50.62；H,2.56；N,11.64.实施例284-(5-氯-2-羟基苯基)-5-(4-氟苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ28:X=Cl,n=0,R1=R3=H,R2=F)mp 270.5-272.5℃元素分析C14H9ClFN3O2·0.075H2O计算值C,54.77；H,3.00；N,13.69.实测值C,54.77；H,3,04；N,13.71.实施例29[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氢-4-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ29:X=CF3,n=0,R1=R3=H,R2=CF3)mp 270-274℃元素分析C16H9F6N3O2计算值C,48.88；H,2.42；N,10.69.实测值C,49.36；H,2.24；N,10.82.实施例304-(5-氯-2-羟基苯基)-5-[[(三氟甲基)苯基[甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ30:X=Cl,n=1,R1=R3=H,R2=CF3)mp 270-274℃元素分析C16H11ClF3N3O2计算值C,51.98；H,3.00；N,11.37.实测值C,51.92；H,2.88；N,11.23.实施例314-(5-氯-2-羟基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(Ⅶ31)
mp 274-276℃高分辨质谱C15H9ClF3N3OS计算值372.0185实测值372.0197偏差3.2ppm.实施例324-氯-2-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基]苯酚(Ⅸ32)mp 252-254℃
元素分析C16H10ClF3N2O计算值C,56.74；H,2.98；N,8.27.实测值C,56.65；H,2.94；N,8.14.
实施例33和34
实施例335-(5-氯-2-羟基苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅱ33:n=0)mp 236-238.5℃元素分析C15H9ClF3N3O2·0.1EtOAc计算值C,50.75；H,2.71；N,11.53.实测值C,50.97；H,2.81；N,11.32.实施例345-(5-氯-2-羟基苯基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2，4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅱ34:n=1)mp 217-219℃元素分析C16H11ClF3N3O2·0.1H2O计算值C,51.72；H,3.04；N,11.31.实测值C,51.95；H,2.90；N,11.31.
实施例35和36
实施例354-氯-2-[1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基]苯酚(Ⅹ35:X=CF3)mp 110-112.5℃元素分析C16H10ClF3N2O·0.01H2O计算值C,56.52；H,3.01；N,8.24.实测值C,56.68；H,2.86；N,8.18.实施例364-氯-2-[1-苯基-1H-咪唑-2-基]苯酚(Ⅹ36:X=H)mp 137-138.5℃元素分析C15H11ClN2O计算值C,66.55；H,4.10；N,10.35.实测值C,66.76；H,4.24；N,10.26.实施例374-氯-2-[3-氨基-[5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-4-基]苯酚(Ⅷ37)
将4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-胺(1.5g,4.1mmol)溶于二氯甲烷(形成悬浮液)，并在氮气氛下冷却至0℃，加入3-6当量三溴化硼(25ml,1.0MCH2Cl2溶液)。将反应物在24℃搅拌18小时，然后加入1N氢氧化钠(80ml)，并旋转蒸发除去溶剂，尔后将残留物溶于乙酸乙酯，加入足量THF以完全溶解。在用0.1N HCl溶液和盐水洗涤后，将溶液用MgSO4干燥。层析(用1％AcOH/5％甲醇/二氯甲烷)得到795mg(55％)产物。mp147-155℃.高分辨质谱C15H10ClF3N4O计算值355.0574实测值355.0566偏差2.3ppm实施例381-(5-氯-2-羟基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑(Ⅺ38)
标题酚采用实施例37的BBr3法制备。mp 220-225℃元素分析C16H10ClF3N2O·0.15H2O计算值C,56.06；H,2.94；N,8.17.实测值C,55.65；H,2.94；N,7.81.制备2实施例39N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N′-(2-氧代-2-苯乙基)脲(Ⅻ39)
氮气氛下，将5-氯-2-甲氧基苯基异氰酸酯(5.3g,29mmol)溶于THF(250ml)，并加热至60℃。向此溶液内依次加入2-氨基苯乙酮盐酸盐(5g,29mmol)和三乙胺(3.8g,30mmol)。搅拌1.5h后，将反应混合物用乙酸乙酯(2体积)稀释，并用1N HCl溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。浓缩得到一固体，用乙醚洗涤后重6g(65％)。mp 171-173℃；IR(KBr,υ=cm-1)3336,1706,1644,1600,1560,1482,1262,1220,1182,1126；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.79(3H,s),4.84(2H,d,J=4.3Hz),5.97(1H,br.s),6.71(1H,d,J=8.7Hz),6.88(1H,dd,J=8.7Hz,2.5Hz),7.97-8.00(2H,m),8.18(1H,d,J=2.5Hz)；MS(DCI)m/z:319(MH+)元素分析C16H15ClN2O3计算值C,60.29；H,4.74；N,8.79.实测值C,60.17；H,4.64；N,8.70.实施例401-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮(ⅩⅢ40)
将N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N′-(2-氧代-2-苯乙基)脲(4g,12.7mmol)加到冷(0℃)浓硫酸中并搅拌3h。然后将反应混合物倾入到冰水(2体积)内，用乙酸乙酯提取，继之用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，尔后用MgSO4干燥。经乙醚/乙腈重结晶后得到1.35g(36％)产物。mp 133-134℃；IR(KBr,υ=cm-1)2962,1628,1576,1236,1144,1130；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.90(3H,s),6.77(1H,d,J=8.6Hz),6.91(1H,dd,J=8.6Hz,2.5Hz),7.16(1H,s),7.22-7.27(1H,m),7.35-7.40(2H,m),7.51-7.55(3H,m),8.29(1H,d,J=2.5Hz)；MS(DCI)m/z:301(MH+)元素分析C16H13ClN2O2计算值C,63.90；H,4.36；N,9.31.实测值C,66.66；H,4.30；N,9.21.实施例411-(5-氯-2-羟基苯基)-1,3-二氢-5-苯基-2H-咪唑-2-酮(ⅩⅢ41)
标题酚按照上述实施例37的BBr3方法制备。mp 190-192℃元素分析C15H11ClN2O2计算值C,62.83；H,3.87；N,9.77.实测值C,62.87；H,3.92；N,9.82.制备3实施例421-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-苯基-2,4-咪唑烷二酮(ⅩⅣ42)
将N-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲(1g,5mmol)和苯甲酰甲醛一水合物(760mg,5mmol)溶于无水乙醇(100ml)和乙酸(1ml)中，并加入1ml浓盐酸。加热回流反应混合物3.5h，然后在24℃下放置18h，继之旋转蒸发浓缩。残留物溶于乙酸乙酯，随后用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。经二氯甲烷/己烷重结晶后得到1g产物(63％)mp 200℃；IR(KBr,υ=cm-1)3168,3064,1772,1701,1504,1444,1426,1408,1260,1190,1150；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.59(3H,s),5.60(1H,s),6.80(1H,d,J=8.8Hz),7.14-7.37(7H,m),8.92(1H,br.s)；MS(DCI)m/z:317(MH+)元素分析C16H13ClN2O3计算值C,60.67；H,4.13；N,8.84.实测值C,60.47；H,4.12；N,8.80.实施例431-(5-氯-2-羟基苯基)-5-苯基-2,4-咪唑烷二酮(ⅩⅣ43)
标题酚按照实施例37所述的BBr3方法制备。mp 235-236℃元素分析C15H11ClN2O3计算值C,59.51；H,3.66；N,9.25.实测值C,59.27；H,3.66；N,9.51.制备4按照M.D.Mullican等在药物化学杂志(J.Med.Chem.),36,1090(1993)中所述的方法制备原料噁二唑酮。
实施例44-55
实施例443-[[4-(乙酰氨基)-5-氯-2-甲氧基苯基]甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ44:X′=Cl,Y=NHAc,R1=R4=H,R2=R3=Cl)将5-(3,4-二氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮(2.0g,8.66mmol),N-[4-(溴甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]乙酰胺[JP 49049929](2.2g,8.67mmol),K2CO3(1.9g,13.8mmol)和KI(催化量)在乙腈(50ml)中加热回流18小时。冷却后，将反应混合物倾入到水(300ml)中，剧烈搅拌，尔后过滤。用乙腈-水重结晶得到浅黄色结晶2.2g(57.8％)。mp 200-201.5℃.IR(KBr,υ=cm-1)3340,1804,1404,1014,850,736；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ2.21(3H,s),3.83(3H,s),4.87(2H,s),7.22(1H,s),7.49(1H,d,J=8.4Hz),7.60(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz),7.64(1H,br.s),7.86(1H,d,J=2.0Hz),8.11(1H,s)；MS(ESI)m/z:440(M-H-).元素分析C18H14Cl3N3O4计算值C,48.84；H,3.19；N,9.49.实测值C,49.07；H,3.17；N,9.61.
以与实施例44类似的方式制备下列噁二唑酮。实施例453-[[4-(乙酰氨基)-5-氯-2-甲氧基苯基]甲基]-5-[3,5-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ45:X′=Cl,Y=NHAc,R1=R3=H,R2=R4=Cl)mp 144-145℃元素分析C18H14Cl3N3O4计算值C,48.84；H,3.19；N,9.49.实测值C,48.83；H,3.35；N,9.72.实施例463-[[4-(乙酰氨基)-5-氯-2-甲氧基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ46:X′=Cl,Y=NHAc,R1=R2=R4=H,R3=CF3,)mp 202-205.5℃元素分析C19H15ClF3N4O4·0.1H2O·0.1THF计算值C,51.69；H,3.58；N,9.32.实测值C,51.71；H,3.49；N,9.30.实施例473-[(4-(乙酰氨基)-5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-([1,1′-联苯基]4-基)]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ47:X′=Cl,Y=NHAc,R1=R2=R4=H,R3=Ph)mp 203-204℃元素分析C24H20ClN3O3计算值C,64.07；H,4.48；N,9.34.实测值C,64.02；H,4.52；N,9.21.实施例483-[(4-(乙酰氨基)-5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-(2-萘基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ48:X′=Cl,Y=NHAc,R1=R4=H,R3=R4=-C2H2-)mp 209-211℃元素分析C22H18ClN3O4计算值C,62.34；H,4.28；N,9.91.实测值C,62.15；H,4.37；N,10.02.实施例493-[2-甲氧基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ49:X′=H,Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 107.5-108.5℃元素分析C17H13F3N2O3计算值C,58.29；H,3.74；N,8.00.实测值C,58.30；H,3.61；N,7.90.实施例503-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ50:X′=Cl,Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 144-145℃元素分析C17H12ClF3N2O3·0.1H2O计算值C,52.81；H,3.19；N,7.25.实测值C,53.03；H,3.20；N,7.31.实施例513-[(2-甲氧基-5-氯苯基)甲基]-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ51:X′=Cl,Y=H,R1=R3=H,R2=R4=CF3)mp 127-128℃元素分析C18H11ClF6N2O3计算值C,47.75；H,2.45；N,6.19.实测值C,47.83；H,2.42；N,6.17.实施例523-[[2-甲氧基-5-氯苯基]甲基]-5-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ52:X′=Cl,Y=H,R1=Cl,R3=R2=H,R4=CF3)mp 151-152℃元素分析C17H11Cl2F3N2O3计算值C,48.71；H,2.64；N,6.68.实测值C,48.39；H,2.36；N,6.78.实施例533-[[2-甲氧基-5-氯苯基]甲基]-5-[3,5-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ53:X′=Cl,Y=H,R1=R3=H,R2=R4=Cl)mp 172-173℃元素分析C16H11Cl3N2O3计算值C,49.83；H,2.87；N,7.26.实测值C,49.75；H,2.86；N,7.31.实施例543-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ54:X′=Cl,Y=H,R1=F,R1=R3=H,R2=R4=CF3)mp 126-128℃元素分析C17H11ClF4N2O3计算值C,50.70；H,2.75；N,6.96.实测值C,50.55；H,2.66；N,7.07.实施例553-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ55:X′=Cl,Y=H,R1=R4=H,R2=CF3,R3=F)mp 118-119℃元素分析C17H11ClF4N2O3计算值C,50.70；H,2.75；N,6.96.实测值C,50.70；H,2.72；N,7.01.
实施例56和57
实施例563-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[2-(1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅦ56)室温及氮气氛下，将3-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(1.2g,2.97mmol)和咪唑(269mg,3.95mmol)溶于DMF(7ml)，分批加入(135mg,4.6mmol)氢化钠(80％)，然后在80℃加热反应混合物3小时。所得溶液用饱和氯化铵溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机相用水、盐水洗涤，接着用MgSO4干燥。通过SiO2层析(用15％乙酸乙酯/氯仿洗脱)得到1.16g所要产物(61％)。mp 143.5-151℃元素分析C20H14ClF3N4O3计算值C,53.29；H,3.13；N,12.43.实测值C,53.36；H,2.95；N,12.24.
按照与实施例56类似的方式制备下列咪唑化合物。实施例573-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅦ57)mp 148-150℃元素分析C20H14ClF3N4O3计算值C,53.29；H,3.13；N,12.43.实测值C,53.15；H,3.10；N,12.24.实施例584-(乙酰基甲基氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯
氮气氛下，将4-(乙酰氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(10.0g,38.08mmol)溶于无水THF(250ml)，并分批加入1.23g氢化钠(80％,41.0mmol)。加入甲基碘(2.5ml,40.1mmol)并加热回流反应混合物5h，在此期间再加入MeI和NaH以促使反应完全。然后加水，并通过旋转蒸发浓缩所得溶液，尔后将残留物溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤并用MgSO4干燥。采用55％乙酸乙酯/己烷洗脱，SiO2层析得到4.77g(45％)。mp 105.5-107℃；IR(KBr,υ=cm-1)3040,1712,1662,1242；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.72(3H,s),3.07(3H,s),3.79(3H,s),3.84(3H,s),7.41(1H,s),7.81(1H,s)；MS(DCI)m/z:272(MH+)。元素分析C12H14ClNO4计算值C,53.05；H,5.19；N,5.15.实测值C,53.05；H,5.05；N,4.96.实施例594-(乙基甲基氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲醇
将4-(乙酰基甲基氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2g,7.36mmol)溶于无水THF(50ml)和40ml乙醚中。分批加入氢化铝锂(558mg,14.7mmol)，并搅拌反应混合物2小时，然后冷却至0℃，加入1N氢氧化钠溶液淬灭。过滤所形成的悬浮液，过滤得到的盐用THF充分洗涤。旋转蒸发浓缩滤液，得到1.6g(89.5％)油状物，为所要产物与4-(乙酰基甲基氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲醇产物的5∶1混合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.06(3H,t,J=7.03Hz),2.69(3H,s),3.01(2H,q,J=7.0Hz),3.77(3H,s),4.39(2H,d,J=5.7Hz),5.01(1H,t,J=5.7Hz),6.69(1H,s),7.27(1H,s).实施例602-甲氧基-5-(4-吗啉基甲基)苯甲醇
步骤A4-[(4-甲氧基苯基)甲基]吗啉中间体将4-甲氧基苄基氯(25g,0.16mol)，吗啉(14g,0.16mol)，和碳酸钾(22g,0.16mol)溶于乙腈中，并加入KI(8.7g,0.04mol)。然后加热回流反应混合物18小时，过滤，并浓缩滤液，尔后与苯共沸，得到17.5g(88％)油状物；IR(膜,υ=cm-1)2956,2806,1514,1246,1118,866；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.29(4H,br.s),3.35(2H,s),3.53(4H,t,J=4.4Hz),3.71(3H,s),6.86(2H,d,J=8.5Hz),7.19(2H,d,J=8.5Hz)；MS(DCI)m/z:208(MH+)。步骤B2-甲氧基-5-(4-吗啉基甲基)苯甲醇氮气氛下，将4-[(4-甲氧基苯基)甲基]吗啉(5g,24.1mmol)和共溶剂N,N,N′,N′,N″-五甲基二亚乙基三胺(PMDTA)(5.4ml,26.0mmol)在无水THF中冷却至-78℃，通过注射器加入20ml仲丁基锂(1.3M,26.0mmol)。搅拌反应混合物2小时，加入DMF(3.5ml,40mmol)，然后缓慢温热至室温。浓缩所得溶液，并将残留物溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤，然后干燥。
氮气氛下，将所得醛溶于甲醇(500ml)，在室温下分批加入硼氢化钠(875mg,23.0ml)。搅拌4.5h后，加入20ml水，并通过旋转蒸发浓缩所形成的溶液。将残留物分配到乙酸乙酯与水之中，并用盐水洗涤有机相。SiO2层析(用甲醇/乙酸乙酯/己烷(1∶2∶7)洗脱)得到2.3g(40％)醇，为一油状物。IR(膜,υ=cm-1)3400,2810,1612,1500,1250,1116,1034；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.30(4H,br.s),3.36(2H,s),3.54(4H,t,J=5.6Hz),3.73(3H,s),4.46(2H,d,J=5.6Hz),4.99(1H,t,J=5.6Hz),6.85(1H,d,J=8.3Hz),7.10(1H,dd,J=8.2Hz,1.6Hz),7.30(1H,s)；MS(DCI)m/z:238(MH+)。实施例615-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
氮气氛下，将5-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(5g,20.4mmol)，咪唑(1.4g,20.6mmol)和碳酸钾(2.9g,20.7mmol)在DMF中加热至145℃，分批加入碘化亚铜(1.5g,7.9mmol)，并在此温度下搅拌反应18小时，随后冷却，通过硅藻土过滤。过滤得到的盐用甲醇充分洗涤，然后真空浓缩滤液，将残留物溶于乙酸乙酯，用水、盐水洗涤，并干燥。用SiO2层析，使用甲醇/乙酸乙酯/己烷(1∶1∶3)洗脱，得到3g(63％)产物。IR(KBr,υ=cm-1)3430,1726,1512,1232,1068；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.80(3H,s),3.85(3H,s),7.07(1H,s),7.27(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),7.76-7.82(2H,m)8.18(1H,s)；MS(DCI)m/z:233(MH+).实施例625-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯甲醇
氮气氛下，将5-(1H-吗啉-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2g,8.6mmol)在无水THF中冷却到0℃，加入LiAlH4。反应混合物在24℃下搅拌18小时，依次滴加入水(0.7ml)、15％氢氧化钠溶液(0.7ml)和水(0.7ml)。过滤所得悬浮液，浓缩后得到1.3g(74％)产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.81(3H,s),4.52(2H,d,J=4.3Hz),5.18(1H,br.s),7.04-7.06(2H,m),7.43(1H,dd,J=8.7Hz,2.8Hz),7.52(1H,d,J=2.8Hz)7.58(1H,s),8.07(1H,s)；MS(DCI)m/z:205(MH+).实施例632-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯甲醇步骤A[(5-溴-2-甲氧基苯基)甲氧基]二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷
将5-溴-邻甲氧基苯甲醛(30g,0.14mol)溶于THF(30ml)和500ml甲醇中。在10分钟内分批加入8g(0.21mol)硼氢化钠，搅拌所得溶液3小时，然后加入5％HCl溶液终止反应。旋转蒸发除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯，用1N HCl溶液、水及盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。浓缩得到一油状物(29.4g,97.2％)。
取20.0g(0.092mol)上述醇，并与叔丁基二甲基甲硅烷基氯(15.28g,0.10mol)和咪唑(13.82g,0.20mol)一起在DMF(100ml)中搅拌18小时。然后将溶液倾入到水(250ml)中，并用己烷/乙醚(1∶2)提取。有机相用1N HCl溶液、水、盐水洗涤，继之用MgSO4干燥。浓缩得到一油状物，放置结晶，重29.9g(98％)；mp 28-29.5℃.IR(KBr,υ=cm-1)2954,2930,1488,1464,1258,1094；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.06(6H,s),0.89(9H,s),3.75(3H,s),4.63(2H,s),6.90(1H,d,J=8.6Hz),7.37(1H,dd,J=8.6Hz,2.6Hz),7.42(1H,d,J=2.5Hz)；MS(DCI)m/z:331(MH+).元素分析C14H23BrO2Si计算值C,50.75；H,7.00.实测值C,50.89；H,6.95.步骤B2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯甲醇
-78℃及氮气氛下，将正丁基锂(5.2mL,2.5M己烷溶液)逐滴加入到N-甲基咪唑(2g,24.4mmol)/THF(26 mL)中，搅拌溶液2.5小时，然后加入溶在22mL相同溶剂中的氯化锌(3.33g,24.4mmol)，移去冷却浴。30分钟后，依次加入四(三苯膦)钯(0)(172mg,0.15mmol)和[(5-溴-2-甲氧基苯基)甲氧基]二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷(9.7g,29.3mmol)的THF溶液(14ml)。在回流状态下搅拌反应混合物2小时，然后冷却至室温，再加入氯化锌(6.77g,24.4mmol)溶在30ml THF中的溶液，随后再回流溶液3小时。通过旋转蒸发除去溶剂，加入EDTA二钠盐溶液(56.4g/700ml水)，调节pH至～8。产物用氯仿提取，并将有机相用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。通过SiO2快速柱层析纯化(用35％THF/苯)，得到4.32g(53％)。
将所得物质溶于THF(45ml)，逐滴加入17ml氟化四丁基铵溶液(1MTHF溶液，9.33mol)。搅拌反应混合物4小时，依次加入氯化铵溶液(5ml)和饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯提取。有机相用盐水洗涤，并浓缩。经乙酸乙酯重结晶后得到2.22g(79％)产物；mp 116.5-118℃.IR(KBr,υ=cm-1)3170,1612,1506,1478,1358,1252,1054；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.69(3H,s),3.81(3H,s),4.53(2H,d,J=5.7Hz),5.16(1H,t,J=5.7Hz),6.92(1H,d,J=1.1Hz),7.01(1H,d,J=8.5Hz),7.18(1H,d,J=1.0Hz),7.50(1H,dd,J=8.5Hz,2.2Hz),7.68(1H,d,J=2.2Hz)；MS(DCI)m/z:219(MH+).元素分析C12H14N2O2计算值C,66.04；H,6.47；N,12.84.实测值C,66.13；H,6.09；N,12.84.实施例642-甲氧基-5-(2-吡啶基)苯甲醇
此2-吡啶基衍生物按照实施例63中所述的类似方法制备。mp 92-93℃；IR(KBr,υ=cm-1)3324,1584,1562,1436,1272,1042,782；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.82(3H,s),4.56(2H,d,J=5.7Hz),5.13(1H,t,J=5.7Hz),7.02(1H,d,J=8.6Hz),7.23-7.27(1H,m),7.77-7.86(2H,m),7.94(1H,dd,J=8.6Hz,2.4Hz),8.17(1H,d,J=2.3Hz)8.59-8.62(1H,m)；MS(DCI)m/z:216(MH+).元素分析C13H13NO2计算值C,72.54；H,6.09；N,6.51.实测值C,72.66；H,6.01；N,6.49.
实施例65-67
实施例653-[[2-甲氧基-5-(4-吗啉基甲基)苯基]甲基]-5-[4-三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ65:X′=吗啉基甲基，Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)0℃及氮气氛下，将5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(1g,4.3mmol),2-甲氧基-4-(吗啉基甲基)苯甲醇(1.05g,4.3mmol)和三苯膦(1.1g,4.3mmol)溶于THF(100ml)。逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(0.68ml,4.3mmol)，并在24℃搅拌所得溶液18小时。用SiO2层析，使用20％THF/苯为洗脱剂，用乙醚结晶后得到1.35g(70％)产物。mp 124-125℃元素分析C22H22F3N3O4计算值C,58.80；H,4.93；N,9.35.实测值C,58.70；H,4.81；N,9.16.
按照与实施例65类似的Mitsunobu方法，制备下列噁二唑酮化合物。实施例663-[5-氯-4-[(乙基甲基氨基)-2-甲氧基苯基]甲基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ66:X′=乙基甲基氨基，Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 105-107℃元素分析C20H19ClF3N3O3计算值C,54.37；H,4.33；N,9.51.实测值C,54.27；H,4.32；N,9.41.实施例673-[[2-甲氧基-5-(2-吡啶基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ67:X′=2-吡啶基，Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 165-166℃元素分析C22H16F3N3O3计算值C,61.83；H,3.77；N,9.83.实测值C,60.48；H,3.87；N,9.66.
实施例68和69
实施例683-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅥ68:R1=R4=H,R2=R3=Cl)将N-[2-氯-4-[[1,5-二氢-5-氧代-3-[3,4-二氯苯基]-1,2,4-噁二唑-1-基]甲基]-5-甲氧基苯基]乙酰胺(1g,2.45mmol)溶于无水乙醇(100ml)，加入浓盐酸溶液(11ml)，并加热回流反应混合物1小时。通过旋转蒸发除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(其中加一些THF以助于溶解)，用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。浓缩得到903mg(92％)产物。mp 196-197.5℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.69(3H,s),4.74(2H,s),6.57(1H,s).6.68(3H,Br.s),7.17(1H,s),7.70(1H,dd,J=8.4Hz,1.9Hz),7.77(1H,d,J=8.4Hz),7.89(1H,d,J=1.9Hz).13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ156.70,152.43,150.49.144.06,134.23,132.23,131.65,130.15,126.90,125.41,124.04,112.81,109.16,99.40,55.63,44.06；MS(DCI)m/z:400(MH+).实施例693-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮盐酸盐(ⅩⅥ69:R1=R2=R4=H,R3=CF3)标题苯胺化合物按照与实施例68类似的方式制备。mp＞190℃(分解)元素分析C17H13ClF3N3O3计算值C,46.81；H,3.24；N,9.63.实测值C,46.97；H,3.19；N,9.54.
实施例70-74
实施例702-溴-N-2-氯-4-[[1,5-二氢-5-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-1-基]甲基]-5-甲氧基苯基]乙酰胺(ⅩⅨ70:QN=Br)氮气氛下，将3-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(3g,7.5mmol)和吡啶(0.68ml,8.41mmol)溶于THF(35ml)，并冷却至0℃。滴加入溴乙酰溴(0.72ml,8.26mmol)，并在24℃下搅拌反应混合物18小时，然后分配到乙酸乙酯(400ml)和0.1N HCl溶液(50ml)之内。有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，尔后用MgSO4干燥。加入活性炭(500mg)，通过硅藻土过滤溶液。浓缩得到3.8g(98％)。mp 140-182℃(dec)；IR(KBr,υ=cm-1)3348,2972,1784,1672,1594,1234,1168,1066；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.77(3H,s),4.15(2H,s),4.90(2H,s),7.47-7.48(2H,m),7.86(2H,d,J=8.4Hz),7.96(1H,d,J=8.3Hz),9.30(1H,s)；MS(ESI)m/z:520(MH+)元素分析C18H14BrClF3N3O4计算值C,43.83；H,2.71；N,8.07.实测值C,43.68；H,2.54；N,7.77.实施例71N-[2-氯-4-[[1,5-二氢-5-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-1-基]甲基]-5-甲氧基苯基]-4-吗啉乙酰胺(ⅪⅩ71:QN=吗啉)将2-溴-N-2-氯-4-[[1,5-二氢-5-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-1-基]甲基]-5-羟基苯基]乙酰胺(1g,1.9mmol)，吗啉(167mg,1.9mmol)，碳酸钾(262mg,1.9mmol)和KI(78mg)溶于乙腈(100ml)内，并加热回流3.5h。然后过滤反应混合物，旋转蒸发浓缩，并将残留物溶于乙酸乙酯，然后用水和盐水洗涤。经用乙腈重结晶后得到900mg(90％)产物。mp178-179℃；IR(KBr,υ=cm-1)3434,2848,1772,1696,1528,1324,1118;1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ2.56(4H,br.s),3.18(2H,s),3.65(4H,t,J=4.3Hz),3.78(3H,s),4.88(2H,s),7.50(1H,s),7.88(2H,d,J=8.5Hz),7.96(2H,d,J=8.4Hz),8.04(1H,s),9.94(1H,s);MS(ESI)m/z:527(MH+)元素分析C23H22ClF3N4O5计算值C,52.43；H,4.21；N,10.63.实测值C,52.31；H,4.08；N,10.56.以与实施例71类似的方式制备实施例72-74的化合物。实施例72N-[2-氯-4-[[2,3-二氢-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-甲氧基苯基]-4-甲基-1-哌嗪乙酰胺(ⅪⅩ72:QN=N-甲基哌嗪)mp190.5-192.5℃元素分析C24H25ClF3N5O4计算值C,53.39；H,4.67；N,12.97.实测值C,53.34；H,4.72；N,12.80.实施例73N-[2-氯-4-[[2,3-二氢-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-甲氧基苯基]-4-苯基-1-哌嗪乙酰胺(ⅩⅨ73:QN=N-苯基哌嗪)mp 228-230℃元素分析C29H27ClF3N5O4计算值C,57.89；H,4.52；N,11.63.实测值C,57.90；H,4.54；N,11.59.实施例74N-[2-氯-4-[[2,3-二氢-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-甲氧基苯基]-2-(二甲氨基)乙酰胺(ⅩⅨ74:QN=二甲胺)mp 140.5-143.5℃元素分析C21H20ClF3N4O4·0.1H2O计算值C,51.81；H,4.19；N,11.51.实测值C,51.42；H,4.24；N,10.90.实施例753-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-硫酮(ⅩⅧ75)
将3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(1g,2.7mmol)和Lawesson试剂(800mg,1.98mmol)在甲苯(50ml)中加热回流18小时。然后再加入400mg上述试剂并加热回流48小时。SiO2层析，使用10％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，得到一油状物。在乙醚/乙酸乙酯中静置结晶，得到800mg(77％)产物。mp158-159℃。IR(KBr,υ=cm-1)3456,1608,1492,1450,1332,1318,1250,1166,1112；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.82(3H,s),5.27(2H,s),7.08(1H,d,J=8.6Hz),7.34-7.40(2H,m),7.93(2H,d,J=8.5Hz),8.07(2H,d,J=8.3Hz)；MS(DCI)m/z:401(MH+)元素分析C17H12ClF3N2O2S计算值C,50.94；H,3.02；N,6.99.实测值C,50.87；H,3.00；N,7.04.
实施例76和77
实施例763-[[5-氯-4-(2,3-二氢-2-氧代-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅩ76:X=O)将3-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(1.14g,2.9mmol)和三乙胺(1.0ml,6.8mmol)溶于无水THF(20ml)，然后在0℃及氮气氛下，通过套管逐滴加到20％光气甲苯溶液。在24℃下搅拌反应2.5h，加乙醚(1体积)稀释，然后通过硅藻土过滤。旋转蒸发浓缩，得到一固体物。尔后在氮气氛下，将上述固体溶于二氯甲烷(50ml)，加入氨基乙醛(0.42ml,2.9mmol)。搅拌溶液3小时，随后浓缩除去溶剂。将残留物溶于25ml甲酸(88％)，并在24℃下搅拌18小时。旋转蒸发除去甲酸，将残留物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，并干燥。SiO2层析，使用45％THF/苯洗脱，得到850mg(65％)产物。mp 201-202℃.1R(KBr,υ=cm-1)3414,1792,1694,1330,1236,1136；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.86(3H,s),4.97(2H,s),6.38(2H,br.s),6.99(1H,s),7.40(1H,s),7.71(2H,d,J=8.4Hz),7.94(2H,d,J=8.2Hz),10.28(1H,br.s)；MS(ESI)m/z:465(M-H-)元素分析C20H14ClF3N4O4·0.1H2O计算值C,51.20；H,3.06；N,11.94.实测值C,51.18；H,3.10；N,11.99.实施例773-[[5-氯-4-(2,3-二氢-2-硫代-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅩ77:X=S)按照实施例76的类似方法，采用硫光气代替光气制备标题化合物。mp 184-185℃元素分析C20H14ClF3N4O3S计算值C,49.75；H,2.92；N,11.60.实测值C,49.56；H,2.82；N,11.53.
实施例78-80
实施例783-[(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅥ78:R1=R4=H,R2=R3=Cl)
氮气氛下，将3-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(903mg,2.25mmol)溶于二氯甲烷(55ml)并冷却至0℃，然后加入12ml三溴化硼(1.0M,CH2Cl2溶液)。将此反应混合物在24℃搅拌18小时，然后在0℃及快速搅拌下逐滴倒入200ml饱和碳酸氢钠溶液中。所得产物用乙酸乙酯(考虑到溶解性，加入了一些THF)，用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。用沸腾甲醇研制后，得到853mg(97％)产物。mp 202-203℃；IR(KBr,υ=cm-1)3364,3296,1804；1166,738；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.72(2H,s),5.31(2H,s),6.29(1H,s),7.04(1H,s),7.71(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz),7.78(1H,d,J=8.4Hz),7.90(1H,d,J=1.9Hz),9.57(1H,s)；MS(ESI)m/z:384(M-H-)元素分析C15H10Cl3N3O3计算值C,46.60；H,2.61；N,10.87.实测值C,46.56；H,2.52；N,10.62.
按照实施例78的BBr3方法制备下列实施例79-107的酚化合物。实施例793-[[4-(氨基)-5-氯-2-羟基苯基]甲基]-5-[3,5-二-氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅥ79:R1=R3=H,R2=R4=Cl)mp 219-220℃元素分析C15H10Cl3N3O3计算值C,46.60；H,2.61；N,10.87.实测值C,46.49；H,2.80；N,10.65.实施例803-[(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅥ80:R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 210-212℃元素分析C16H11ClF3N3O3·0.1H2O·0.1CH3CN计算值C,49.68；H,2.96；N,11.09.实测值C,49.68；H,2.73；N,10.99.
实施例81-87
实施例813-[2-羟基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基-]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ81:X′=H,Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 181-182℃元素分析C16H11F3N2O3计算值C,57.15；H,3.30；N,8.33.实测值C,57.14；H,3.35；N,8.19.实施例823-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ82:X′=Cl,Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 217-218℃元素分析C16H10ClF3N2O3计算值C,51.84；H,2.72；N,7.56.实测值C,51.88；H,2.58；N,7.57.实施例833-[[2-羟基-5-氯苯基]甲基]-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ83:X′=Cl,Y=H,R1=R3=H,R3=R4=CF3)mp 171-172℃元素分析C17H9ClF6N2O3计算值C,46.54；H,2.07；N,6.39.实测值C,46.82；H,2.07；N,6.30.实施例843-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ84:X′=Cl,Y=H,R1=R4=H,R2=CF3,R4=F)mp 163.5-165.5℃元素分析C16H9ClF4N2O3计算值C,49.44；H,2.30；N,7.21.实测值C,49.15；H,2.16；N,7.17.实施例853-[[2-羟基-5-氯苯基)甲基]-5-[2-氯-5--(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ85:X′=Cl,Y=H,R1=Cl,R2=R3=H,R4=CF3)mp 177-179℃元素分析C16H9Cl2F3N2O3计算值C,47.43；H,2.24；N,6.91.实测值C,47.40；H,2.24；N,6.96.实施例863-[[2-羟基-5-氯苯基]甲基]-5-[3,5-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ86:X′=Cl,Y=H,R1=R3=H,R2=R4=Cl)mp 207-209℃元素分析C15H9Cl3N2O3计算值C,48.48；H,2.44；N,7.54.实测值C,48.15；H,2.37；N,7.61.实施例873-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ87:X′=Cl,Y=H,R1=F,R2=R4=H,R3=CF3)mp 202-204.5℃元素分析C16H9ClF4N2O3·0.1EtOAc计算值C,49.55；H,2.49；N,7.05.实测值C,49.57；H,2.51；N,6.91.
实施例88和89
实施例883-[(4-乙酰氨基)-3,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅦ88:Y=NHAc,R1=R4=H,R2=R3=Cl)氮气氛下，将3-[[4-(乙酰氨基)-5-氯-2-甲氧基苯基]甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(2g,4.3mmol)溶于二氯甲烷(75ml)并冷却到0℃，然后加入20ml三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液)。在24℃下搅拌反应混合物18小时，并在0℃及快速搅拌下逐滴倾入到250ml饱和碳酸氢钠溶液中。产物用乙酸乙酯和THF(考虑到溶解性而加入的)提取，用盐水洗涤，尔后用MgSO4干燥，得到1.9g(98％)。
将所得酚(1g,2.3mmol)溶于甲苯(150ml)，加入催化量二异丁胺(3.5μl)，继之加入磺酰氯(0.3ml,3.7mmol)。将溶液在68℃下加热超过72小时，这期间加入磺酰氯(1.63ml,20.3mmol)直至反应完全。滤出沉淀物，用甲苯洗涤，干燥后得到879mg(81％)产物。然后重结晶。mp 246-247℃；IR(KBr,υ=cm-1)3379,3231,1780,1657,1473,1409,1134；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.05(3H,s),4.97(2H,s),7.45(1H,s),7.73-7.81(2H,m),7.92-7.96(1H,m),9.81(1H,s),10.01(1H,s)；MS(ESI)m/z:460(M-H-).元素分析C17H11Cl4N3O4·0.05H2O计算值C,44.01；H,2.41；N,9.06.实测值C,43.85；H,2.33；N,9.23.
氯化按照R.A.Sheldon等人在四面体通讯，36,3893(1995)中所述的方法进行。实施例893-[(4-氨基-3,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅦ89:Y=NH2,R1=R4=H,R2=R3=Cl)将3-[(4-乙酰氨基)-3,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(521mg,1.1mmol)溶于无水乙醇(60ml)，并加入浓盐酸溶液(12ml)。加热回流溶液22小时，这期间再加入盐酸(6ml)直至反应完成。冷却后，滤出沉淀物并干燥，得到299mg(63％).mp 200.5-202℃；IR(KBr,υ=cm-1)3343,1780,1609,1447,1289,1214,1166；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.83(2H,s),5.48(2H,s),7.17(1H,s),7.69-7.73(1H,m),7.75-7.78(1H,m),7.90-7.81(1H,m),9.49(1H,s),MS(ESI)m/z:418(M-H-).元素分析C15H9Cl4N3O4计算值C,42.79；H,2.16；N,9.98；Cl,33.68实测值C,42.71；H,2.09；N,9.77；Cl,34.11.
实施例90和91
实施例903-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[2-(1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅧ90:2-Im,4-CF3)mp 242-243℃元素分析C19H12F3N4O3计算值C,52.25；H,2.77；N,12.83.实测值C,51.99；H,2.72；N,12.46.实施例913-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅧ91:4-Im,3-CF3)mp 178-180℃元素分析C19H12F3N4O3·0.25H2O·0.1EtOAc计算值C,51.77；H,2.98；N,12.45.实测值C,51.60；H,2.73；N,12.44.
实施例92-98
实施例923-[[2-羟基-5-(4-吗啉基甲基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ92:X′=吗啉基甲基，Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)泡沫体元素分析C21H20F3N3O4·0.1H2O·0.2C6H6计算值C,58.94；H,4.32；N,9.34.实测值C,58.97；H,4.44；N,8.86.实施例933-[5-氯-4-[(乙基甲基氨基)-2-羟基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ93:X′=乙基甲基氨基，Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 132-133℃元素分析C19H17ClF3N3O3计算值C,53.34；H,4.01；N,9.82.实测值C,53.09；H,3.90；N,9.82.实施例943-[[2-羟基-5-(2-吡啶基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ94:Ⅹ′=2-吡啶基，Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 198-200℃元素分析C21H14F3N3O3·1.0H2O；·1.0HCl计算值C,53.91；H,3.66；N,8.98.实测值C,53.65；H,3.55；N,9.00.实施例953-[[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-羟基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1.3.4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ95:X′=1-甲基-1H-咪唑-2-基，Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 177-180℃元素分析C20H15F3N4O3·0.15H2O计算值C,57.32；H,3.68；N,13.37.实测值C,57.48；H,3.66；N,12.95.实施例963-[[2-羟基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ96:X′=1-甲基-1H-咪唑-2-基，Y=H,R1=R3=H,R2=R4=CF3)mp 203-206℃元素分析C21H14F6N4O3·0.1H2O计算值C,51.82；H,2.96；N,11.51.实测值C,51.63；H,2.94；N,11.50.实施例973-[[2-羟基-5-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ97:X′=1H-咪唑-1-基，Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)元素分析C19H13F3N4O3计算值C,56.72 H,3.26；N,13.93.实测值C,56.63；H,3.22；N,13.90.实施例983-[[2-羟基-5-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基]-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ98:X′=1H-咪唑-1-基，Y=H,R1=R3=H,R2=R4=CF3)mp 209-211℃元素分析C20H12F6N4O3计算值C,51.07；H,2.57；N,11.91.实测值C,50.87；H,2.44；N,12.01.
实施例99-106
实施例99N-[2-氯-4-[[1,5-二氢-5-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-1-基]甲基]-5-羟基苯基]-4-吗啉乙酰胺(ⅩⅩ99:QN=吗啉)mp 240-241℃元素分析C22H20ClF3N4O5计算值C,51.52；H,3.93；N,10.92.实测值C,51.49；H,3.91；N,10.80.实施例100N-[2-氯-4-[[2,3-二氢-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羟基苯基]-4-硫代吗啉乙酰胺(ⅩⅩ100:QN=硫吗啉)mp 250-252℃元素分析C22H20ClF3N4O4S计算值C,49.96；H,3.81；N,10.59.实测值C,50.15；H,3.96；N,10.35.实施例101N-[2-氯-4-[[2,3-二氢-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羟基苯基]-4-甲基-1-哌嗪乙酰胺，二盐酸盐(ⅩⅩ101:QN=N-甲基哌嗪)mp＞220℃(分解)元素分析C23H23ClF3N5O4·2.06HCl；·0.7EtOH；·0.2H2O计算值C,46.02；H,4.70；N,11.00实测值C,45.97；H,4.67；N,10.77.实施例102N-[2-氯-4-[[2,3-二氢-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羟基苯基]-4-苯基-1-哌嗪乙酰胺，二盐酸盐(ⅩⅩ102:QN=N-苯基哌嗪)mp 220-235℃元素分析C28H25ClF3N5O4·1.75HCl；·0.15H2O计算值C,51.53；H,4.17；N,10.73实测值C,51.81；H,4.33；N,9.92.实施例103N-[2-氯-4-[[2,3-二氢-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羟基苯基]-4-苄基-1-哌嗪乙酰胺(ⅩⅩ103:QN=N-苄基哌嗪)mp 187.5-190℃元素分析C29H27ClF3N5O4计算值C,57.86；H,4.52；N,11.63实测值C,57.89；H,4.36；N,11.53.实施例104N-[2-氯-4-[[2,3-二氢-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羟基苯基]-2-(二甲氨基)乙酰胺，盐酸盐(ⅩⅩ104:QN=二甲氨基)mp＞233℃(分解)元素分析C20H18ClF3N5O4·1.0HCl:；·0.5H2O·0.1Et2O计算值C,46.79；H,4.04；N,10.70实测值C,46.53；H,3.99；N,10.64.实施例105N-[2-氯-4-[[2,3-二氢-2-氧代-5-(1,1′-联苯基)-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羟基苯基]-4-甲基-1-哌嗪乙酰胺，二盐酸盐(ⅩⅩ105:CF3=Ph,QN=N-甲基哌嗪)mp＞244-247℃元素分析C28H28ClN5O4·2.0HCl；·0.34H2O计算值C,54.86；H,5.05；N,11.42实测值C,54.33；H,4.93；N,11.10.实施例106N-[2-氯-4-[[2,3-二氢-2-氧代-5-[萘-2-基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羟基苯基]-4-吗啉乙酰胺，盐酸盐(ⅩⅩ106:CF3=苯并，QN=吗啉)mp 170.5-176℃元素分析C25H23ClN4O5·1.0HCl；·0.5H2O计算值C,55.57；H,4.66；N,10.37实测值C,55.49；H,4.59；N,10.21.实施例1073-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-硫酮(ⅩⅨ107)
mp 192-194℃元素分析C16H10ClF3N2O2S计算值C,49.69；H,2.61；N,7.24实测值C,49.82；H,2.77；N,7.14.
实施例108和109
实施例1083-[[5-氯-4-(2,3-二氢-2-氧代-1H-咪唑-1-基)-2-羟基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅪ108:X=O)mp 231-233℃元素分析C19H12ClF3N4O4计算值C,50.40；H,2.67；N,12.37.实测值C,50.18；H,2.66；N,12.27.实施例1093-[[5-氯-4-(2,3-二氢-2-硫代-1H-咪唑-1-基)-2-羟基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅪ109:X=S)mp 201-203℃元素分析C19H12ClF3N4O3S计算值C,48.68；H,2.58；N,11.95.实测值C,48.65；H,2.54；N,11.84.制备例5按照D.H.Boschelli等人在药物化学杂志(J.Med.Chem.),36,1802(1993)中所述的方法制备原料噁二唑
实施例1103-乙氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑(R1=R3=H,R2=CF3)将5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-胺(10g,44mmol)和氢氧化钾(7.4g,0.132mol)溶于无水乙醇(300ml),并加热回流3小时。然后冷却至24℃，用乙酸中和溶液，并通过旋转蒸发浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯，并用水和盐水洗涤。经乙腈/乙醚(2∶1)重结晶后，得到9g(82％)；mp 151-152℃；IR(KBr,υ=cm-1)2996,1534,1460,1330,1162,1130,1070；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35(3H,t,J=7.1Hz),4.38(2H,q,J=7.0Hz),7.82(2H,d,J=8.3Hz),8.10(2H,d,J=8.1Hz),13.64(1H,br.s)；MS(DCI)m/z:258(MH+)元素分析C11H10F3N3O计算值C,51.37；H,3.92；N,16.34.实测值C,51.40；H,3.74；N,16.28.实施例1113-乙氧基-5-[3,4-二氯苯基]-4H-1,2,4-三唑(R1=R2=Cl,R3=H)该乙氧基三唑按照实施例110的类似方法制备。mp 165-165.5℃元素分析C10H9Cl2N3O计算值C,46.54；H,3.51；N,16.28.实测值C,46.49；H,3.56；N,16.34.
实施例112-114
实施例112N-[2-氯-4-[5-乙氧基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲氧基苯基]乙酰胺(ⅩⅫ112:Y=NHAc,R1=H,R2=CF3)24℃下，将3-乙氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑(1.76g,6.8mmol)和N-4-[4-(溴甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]乙酰胺[JP 49049929](2.0g,6.8mmol)溶于无水DMF内，然后在氮气氛下，分批加入2当量(408mg,14mmol)氢化钠(80％)。搅拌反应混合物18小时，然后将其倾入水(2倍体积)中，用乙酸乙酯提取，继之用盐水洗涤并干燥。层析(用20％THF/苯洗脱)得到1.2g(34％)产物，和1.1g(33％)区域异构体。IR(KBr,υ=cm-1)3298,1664,1560,1326,1160,1114；1H NMR(300MHz,DMSO-d6/CDCl3)δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),2.08(3H,s),3.75(3H,s),4.53(2H,q,J=7.1Hz),5.07(2H,s),7.15(1H,s),7.47(1H,s),7.75(2H,d,J=8.3Hz),8.07(2H,d.J=8.1Hz),9.48(1H,s)；MS(ESI)m/z:469(MH+)元素分析C21H20ClF3N4O3计算值C,53.80；H,4.30；N,11.95.实测值C,53.93；H,4.44；N,11.85.
以与实施例112类似的方式制备下列产物。实施例113N-[2-氯-4-[5-乙氧基-3-[[3,4-二氯苯基]甲基]-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲氧基苯基]乙酰胺(ⅩⅫ113:Y=NHAc,R1=R2=Cl)mp 197-198℃元素分析C20H19Cl3N4O3计算值C,51.14；H,4.08；N,11.93.实测值C,51.15；H,4.17；N,12.15.实施例1141-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑(ⅩⅫ114:Y=H,R1=H,R2=CF3)mp 74-76℃元素分析C19H17ClF3N3O2计算值C,55.42；H,4.16；N,10.20.实测值C,55.80；H,4.43；N,9.65.
实施例115-117
实施例1152-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氢-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(ⅩⅩⅢ115:Y=NH2,R1=H,R2=CF3)将N-[2-氯-4-[5-乙氧基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲氧基苯基]乙酰胺(1.5g,3.2mmol)溶于无水乙醇(100ml)和10ml浓盐酸中，并加热回流20min.冷却后有沉淀物形成，将其过滤并悬浮在乙酸乙酯(其中加入一些THF以助于溶解)，然后用NaHCO3溶液、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。mp＞270℃(subl)；IR(KBr,υ=cm-1)3442,3344,1680,1622,1324,1164,1128,1066；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.70(3H,s),4.74(2H,s),5.36(2H,s),6.44(1H,s),6.89(1H,s),7.83(2H,d,J=8.4Hz),元素分析C17H14ClF3N4O2·0.1H2O计算值C,50.95；H,3.58；N,13.98.实测值C,50.66；H,3.71；N,13.44.
按照实施例115的类似方法，制备下列三唑酮化合物。实施例1162-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氢-5-[3,4-二氯苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(ⅩⅩⅢ116:Y=NH2,R1=R2=Cl)mp 265-268℃元素分析C16H13Cl3N4O2计算值C,48.08；H,3.28；N,14.02.实测值C,48.71；H,3.58；N,13.08.实施例1172-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氢-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(ⅩⅩⅢ117:Y=H,R1=H,R2=CF3)mp 245-246℃元素分析C17H13ClF3N3O2计算值C,53.21；H,3.41；N,10.95.实测值C,53.15；H,3.39；N,10.93.下列酚按照实施例78的BBr3法制备。
实施例118-120
实施例1182-[(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)甲基]-2,4-二氢-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(ⅩⅩⅢ118:Y=NH2,R1=H,R2=CF3)元素分析C16H12ClF3N4O2·0.5H2O计算值C,48.81；H,3.33；N,14.23.实测值C,49.10；H,3.42；N,14.05.实施例1192-[(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)甲基]-2,4-二氢-5-[3,4-二氯苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(ⅩⅩⅢ119:Y=NH2,R1=R2=Cl)mp 290-293℃元素分析C15H11Cl3N4O2·0.1H2O计算值C,46.48；H,2.92；N,14.45.实测值C,46.94；H,2.84；N,14.29.实施例1202-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-2,4-二氢-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(ⅩⅩⅢ120:Y=H,R1=H,R2=CF3)mp＞280℃元素分析C16H11ClF3N3O2计算值C,51.98；H,3.00；N,11.37.实测值C,52.01；H,3.04；N,11.35.制备6实施例1215-氯-3-[2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2(3H)-苯并噁唑酮(ⅩⅩⅣ121)
室温下，在4′-(三氟甲基)苯乙酮(2.5g,13mmol)的乙醚(20ml)和1,4-二噁烷(10ml)的溶液内逐滴加入溴(0.67ml,13mmol)。并在氮气氛下，在DMF中用氢化钠(400mg,13mmol)处理氯噁唑酮(2.19g,13mmol)15分钟，尔后通过导管转移到新制备的溴化物溶液内。将反应混合物在60℃搅拌3小时，然后倾入到水(1体积)中。产物用乙酸乙酯提取，并将有机层用水和盐水洗涤，尔后干燥。浓缩后得到4.4g固体(93％)，用乙腈重结晶。mp 188-189℃；IR(KBr,υ=cm-1)1776,1704,1330,1226,1122；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.64(2H,s),7.20(1H,dd,J=8.6Hz,2.1Hz),7.44(1H,d,J=8.5Hz),7.57(1H,d,J=2.1Hz),7.99(2H,d,J=8.3Hz),8.27(2H,d,J=8.1Hz)；MS(DCI)m/z:356(MH+)元素分析C16H19ClF3NO3计算值C,54.03；H,2.55；N,3.94.实测值C,53.73；H,2.43；N,3.88.实施例1221-(5-氯-2-羟基苯基)-1,3-二氢-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-咪唑-2-酮(ⅩⅩⅤ122)
将5-氯-3-[2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2(3H)-苯并噁唑啉酮(1g,2.8mmol)和乙酸铵(2.1g,28mmol)溶于乙酸(100ml)，并在100℃加热2小时。将所得溶液倾入到水(2倍体积)中，并用二氯甲烷提取。浓缩得到一固体，用乙腈/AcOH(10∶1)重结晶。mp 278-279℃；IR(KBr,υ=cm-1)2980,1668,1624,1498,1328,1170,1136,1066；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ7.01(1H,d,J=8.7Hz),7.26(1H,dd,J=8.7Hz,2.6Hz),7.46(1H,d,J=2.6Hz),7.52(1H,d,J=1.6Hz),7.72(2H,d,J=8.6Hz),7.78(2H,d,J=8.5Hz),10.27(1H,s),11.27(1H,s)；MS(ESI)m/z:355(MH+)元素分析C16H10ClF3N2O2计算值C,54.18；H,2.84；N,7.90.实测值C,53.98；H,2.89；N,7.92.制备7实施例1234-(乙酰氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸4-(三氟甲基)-苯基酰肼(Y=NHAc,R1=CF3,R2=H)
0℃下，向4-(乙酰氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(4g,16.4mmol)和4-甲基吗啉(1.8ml,16.4mmol)在400ml无水THF中的溶液内逐滴加入氯甲酸异丁酯(1.6ml,16.4mmol)，并在室温下搅拌0.5h，然后加入溶在80ml相同溶剂中的4-(三氟甲基)苯肼(2.9g,16.4mmol)。搅拌反应混合物8小时，然后加乙酸乙酯(1体积)稀释，并用水、饱和碳酸氢钠溶液、及盐水洗涤。浓缩得到一固体，经乙腈重结晶后重5.7g(86％)。mp 217-219℃；IR(KBr,υ=cm-1)3410,3286,1704,1670,1500,1338,1238,1104；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.15(3H,s),3.88(3H,s),6.88(2H,d,J=8.5Hz).7.49(2H,d,J=8.5Hz),7.68(1H,s),7.76(1H,s),8.61(1H,br.s),9.62(1H,br.s)10.01(1H,br.s)；MS(ESI)m/z:400(M-H-)元素分析C17H15ClF3N3O3计算值C,50.82；H,3.76；N,10.46.实测值C,50.68；H,3.79；N,10.45.
采用实施例123的方法，制备下列酰肼化合物。实施例1244-(乙酰氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸苯基酰肼(Y=NHAc,R1=R2=H)mp 180-181℃元素分析C16H16ClN3O3计算值C,57.58；H,4.83；N,12.59.实测值C,57.44；H,4.77；N,12.72.实施例1255-氯-2-甲氧基苯甲酸2-[4-(三氟甲基)苯基]酰肼(Y=H,R1=CF3,R2=H)mp 183.5-184.5℃元素分析C15H12ClF3N2O2计算值C,52.27；H,3.51；N,8.13.实测值C,52.17；H,3.53；N,8.08.
实施例126-130
实施例126N-[2-氯-4-[4,5-二氢-5-氧代-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-甲氧基苯基]乙酰胺(ⅩⅩⅥ126:Y=NHAc,R1=CFX,R2=H)氮气氛下，将4-(乙酰氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸4-(三氟甲基)苯基酰肼(5.7g,14.2mmol)溶于THF(500ml)，加入1,1＇-羰基二咪唑(2.3g,14.2mmol)和三乙胺(1.5ml,14.2mmol)。所得溶液在24℃下搅拌18小时，然后通过旋转蒸发除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(400ml)，用0.1N HCl溶液(100ml)，水(100ml)和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。经乙腈重结晶后得到3.3g(55％)产物；mp 235-236℃.IR(KBr,υ=cm-1)3348,1772,1690,1334,1234,11161H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.18(3H,s),3.89(3H,s),7.51(1H,s),7.79-7.93(3H,m),8.05(2H,d,J=8.5Hz),9.67(1H,br,s)MS(ESI)m/z:426(M-H-)元素分析C18H13ClF3N3O4计算值C,50.54；H,3.06；N,9.82.实测值C,50.43；H,3.01；N,9.88.按照与实施例126类似的方式，制备下列噁二唑酮化合物。实施例127N-[2-氯-4-[4,5-二氢-5-氧代-4-苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-甲氧基苯基]乙酰胺(ⅩⅩⅥ127:Y=NHAc,R1=R2=H)mp 216-217℃元素分析C17H14ClN3O4计算值C,56.76；H,3.92；N,11.68.实测值C,56.52；H,3.76；N,11.81.实施例1285-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅩⅥ128:Y=H,R1=CF3,R2=H)mp 126.5-128℃元素分析C16H10ClF3N2O3计算值C,51.84；H,2.72；N,7.56.实测值C,51.69；H,2.77；N,7.53.按照实施例68中所述的方法,通过水解乙酸酯制备下列苯胺化合物。实施例1295-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-苯基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅩⅥ129:Y=NH2,R1=R2=H)mp 193-195℃元素分析C15H12ClN3O3计算值C,56.70；H,3.81；N,13.23.实测值C,56.44；H,3.91；N,12.30.实施例1305-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅩⅥ130:Y=NH2,R1=R2=Cl)mp 220-221℃元素分析C15H10Cl3N3O3计算值C,46.60；H,2.61；N,10.87.实测值C,46.31；H,2.57；N,10.65.
按照实施例78的BBr3方法，制备下列苯酚化合物。
实施例131-134
实施例1315-(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅩⅥ131:Y=NH2,R1=CF3,R2=H)mp 266-268 ℃元素分析C15H9ClF3N3O3计算值C,48.47；H,2.44；N,11.30.实测值C,48.37；H,2.38；N,11.42.实施例1325-(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)-3-苯基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅩⅥ132:Y=NH2,R1=R2=H)mp 280-282℃元素分析C14H10ClN3O3计算值C,55.37；H,3.32；N,13.84.实测值C,55.13；H,3.38；N,13.74.实施例1335-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅩⅥ133:Y=H,R1=CF3,R2=H)mp 214-215℃元素分析C15H8ClF3N2O3计算值C,50.51；H,2.26；N,7.85.实测值C,50.07；H,2.11；N,7.96.实施例1345-(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)-3-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅩⅥ134:Y=NH2,R1=R2=Cl)mp＞300℃元素分析C14H8Cl3N3O3计算值C,45.13；H,2.16；N,11.28.实测值C,45.26；H,2.12；N,11.13.制备8实施例135α-氧代-4-(三氟甲基)苯乙酸2-(5-氯-2-甲氧基苯基)腙(ⅩⅩⅦ135:R1=R3=R4=H,R2=CF3)
搅拌下，于30分钟内，向镁屑(3.65g,0.15mol)[被催化量二溴乙烷(0.5ml)活化]的乙醚(30ml)悬浮液内滴加入4-溴化三氟甲苯(22.5g,0.1mol)的无水乙醚(30ml)溶液。加热回流混合物2小时，然后使之冷却，并在30分钟内加入搅拌着的无水草酸二乙酯(14.6g,0.1mol)在50ml相同溶剂中的冷(-78℃)溶液。并在1小时内温热所得混合物至-20℃，然后在-20℃保持1小时，接着缓慢加入1N HCl进行酸化。将有机层用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥，随后再通过真空蒸馏浓缩，得到一液体物，重22.1g(90％):bp 88-90℃/0.75托。
取12.3g(0.05mol)所得草酸酯在THF(50ml)中与3N NaOH(50mL)溶液一起加热回流搅拌6小时进行水解。然后通过旋转蒸发除去THF，冷却含水残留物(0℃)，并用6N HCl酸化。用EtOAc提取，并用盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)后，得到[4-(三氟甲基)苯基]乙醛酸，为金色油状物，在真空下放置固化，得到浅黄色固体(10.2g,93％):mp 63-65℃。
接下来，在搅拌下，向[4-(三氟甲基)苯基]乙醛酸(2.18g,10mmol)的无水乙醇溶液中分批加入5-氯-2-甲氧基苯肼(1.73g,10mmol)，并将所形成的亮黄色悬浮液在室温下搅拌30分钟，然后再加热回流30分钟。通过旋转蒸发除去溶剂，用EtOAc-己烷重结晶所得产物，得到需要的腙羧酸(3.57g,96％):mp 210-212℃.IR(KBr,cm-1)3300-2300,1660,1230,1160,1116；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)d3.91(3H,s), 6.98(1H,m),7.10(1H,d,J=8.7Hz),7.44(1H,d,J=2.5Hz),7.75(2H,d,J=8.1Hz),7.92(2H,d,J=8.1Hz),12.62(1H,brds)；MS m/e 371(M-H)-.
实施例136-138
实施例1361-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅧ136:R1=R3=R4=H,R2=CF3)搅拌下，向α-氧代-4-(三氟甲基)苯乙酸2-(5-氯-2-甲氧基苯基)腙(1.86g,5mmol)和三乙胺(0.77ml,5.5mmol)在无水甲苯(60mL)中的溶液内加入二苯基磷酰叠氮(1.51g,5.5mmol)。加热回流所得黄色溶液3小时，然后加乙酸乙酯稀释，并在剧烈搅拌下倾入到饱和碳酸氢钠溶液(100mL)内。分离有机层，水相用乙酸乙酯进一步提取，然后合并有机提取液，并用水、盐水洗涤，尔后干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，继之用温热乙醚研制，从而得到1.69g(91％)白色固体。mp 251-253℃；IR(KBr,cm-1)2900,1700,1330,1290,1130；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.79(3H,s),7.23(1H,dd,J=8.1,1.2Hz),7.51(1H,d,J=8.1Hz),7.53(1H,d,J=1.2Hz),7.88(2H,d,J=8.2Hz),12.6(1H,brs)；M5(DCI)m/z:370(MH+).元素分析C16H11ClF3N3O2·0.17H2O计算值C,51.55；H,3.06；N,11.27.实测值C,51.54；H,2.94；N,11.07.
按照实施例136的方法制备下来实施例的化合物。实施例1371-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1.2.4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅧ137:R1=CF3,R2=R3=R4=H)mp 240-243℃元素分析C16H11ClF3N3O2计算值C,51.98；H,3.00；N,11.37.实测值C,51.89；H,3.02；N,11.43.实施例1381-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅧ138:R1=R3=CF3,R2=R4=H)mp 227-230℃元素分析C17H10ClF6N3O2计算值C,46.65；H,2.30；N,9.60.实测值C,46.82；H,2.23；N,9.55.实施例1395-[5-氯-2-甲氧基苯基]-2,4-二氢-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅨ139)
mp 265.5-267.5℃元素分析C16H11ClF3N3O2计算值C,51.97；H,3.00；N,11.37.实测值C,51.90；H,2.96；N,11.43.按照实施例78的BBr3法制备下列苯酚化合物。
实施例140-145
实施例1401-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅧ140:R1=R3=R4=H,R2=CF3)mp 252-255℃元素分析C15H9ClF3N3O2·0.1H2O计算值C,50.40；H,2.59；N,11.75.实测值C,50.39；H,2.46；N,11.63.实施例1411-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅧ141:R1=CF3,R2=R3=R4=H)mp 240-245℃元素分析C15H9ClF3N3O2计算值C,50.65；H,2.55；N,11.81.实测值C,50.21；H,2.50；N,11.62.实施例1421-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅧ142:R4=CF3,R1=R2=R3=H)mp 167-170℃元素分析C15H9ClF3N3O2·0.78H2O计算值C,48.72；H,2.87；N,11.36.实测值C,48.73；H,2.51；N,11.32.实施例1431-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅧ143:R1=R3=CF3,R2=R4=H)mp 250-235℃元素分析C16H8ClF6N3O2·0.5H2O计算值C,44.41；H,2.10；N,9.71.实测值C,44.62；H,2.04；N,9.61.实施例1441-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-1.2.4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅧ144:R1=R3=H,R2=R4=CF3)mp 270-275℃元素分析C16H8ClF6N3O2·1H2O·0.25CH2Cl2计算值C,42.16；H,2.28；N,9.08.实测值C,41.82；H,2.18；N,8.91实施例1451-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅧ145:R1=Cl,R2=CF3,R3=R4=H)mp 220-224℃元素分析C15H8Cl2F3N3O2计算值C,46.18；H,2.07；N,10.77.实测值C,45.99；H,2.07；N,10.54.实施例1465-[5-氯-2-羟基苯基]-2,4-二氢-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅨ146)
mp＞305℃元素分析C15H9ClF6N3O2计算值C,50.65；H,2.55；N,11.81.实测值C,50.66；H,2.67；N,11.73.
对本领域技术人员而言，无需偏离本发明的范围，可以作出各种合理的改变。
权利要求
1．式(1)化合物或其无毒可药用盐或溶剂化物
(1)其中“Het”选自基团(A)-(H)(A)
(B)
(C)
(D)
(E)
(F)
(G)
(H)
其中每一处存在的Z独立地选自O或S；Ra,Rb和Rc各自独立地选自氢，卤素，OH,CF3,NO2，或
其条件是Rc不为氢；并且当Ra和Rb为氢时，Rc可以是选自咪唑-1-基、吗啉代甲基、N-甲基咪唑-2-基、和吡啶-2-基的杂环基团；Rd和Re各自独立地选自氢，卤素，CF3,NO2或咪唑-1-基；m,n和p各自独立地选自0或1；和Rf和Rg各自独立地为氢；C1-4烷基；或者Rf和Rg与它们所连接的氮原子一起表示选自N-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、N-苄基哌嗪和咪唑啉酮的杂环基团。
2．权利要求1的化合物，其中“Het”代表式(C)或(F)的三唑酮残基，且m=n=0。
3．权利要求2的化合物，所述化合物选自1-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[2,4-双(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；5-[5-氯-2-羟基苯基]-2,4-二氢-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(3H)-三唑-5-酮。4-(5-氯-2-羟基苯基)-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-2,4-二氢-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯-2-羟基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氢-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯-2-羟基苯基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氢-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯-2-羟基苯基)-5-(4-氟苯基)-2,4-二氢-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；和[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氢-4(3H)-1,2,4-三唑-3-酮。
4．权利要求1的化合物，其中“Het”代表(C)或(F)的三唑酮残基，且m=1和n=0，或m=0和n=1。
5．权利要求4的化合物，所述化合物选自5-(5-氯-2-羟基苯基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,4-二氢-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；2-[(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)甲基]-2,4-二氢-5-[4-(三氟甲基)苯基]-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；2-[(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)甲基]-2,4-二氢-5-[3,4-二氯苯基]-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；2-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-2,4-二氢-5-[4-(三氟甲基)苯基]-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；和4-(5-氯-2-羟基苯基)-5-[[(三氟甲基)苯基]甲基]-2,4-二氢-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮。
6．权利要求1的化合物，其中“Het”代表式(A)的噁二唑酮残基；且m=n=0。
7．权利要求6的化合物，所述化合物选自5-(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；5-(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)-3-苯基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；5-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；5-(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)-3-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。
8．权利要求1的化合物，其中“Het”代表式(A)的噁二唑酮残基；以及m=1和n=0。
9．权利要求8的化合物，所述化合物选自3-[(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-[[4-(氨基)-5-氯-2-羟基苯基]甲基]-5-[3,5-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-[(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[5-氯-2-羟基苯基]甲基]-5-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[5-氯-2-羟基苯基]甲基]-5-[3,5-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(4-氨基-3,5-二氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[2-(1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羟基-5-(4-吗啉基甲基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[5-氯-4-[(乙基甲基氨基)-2-羟基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羟基-5-(2-吡啶基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-羟基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羟基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羟基-5-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羟基-5-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基]-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；N-[2-氯-4-[[1,5-二氢-5-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-1-基]甲基]-5-羟基苯基]-4-吗啉乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氢-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羟基苯基]-4-硫代吗啉乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氢-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羟基苯基]-4-甲基-1-哌嗪乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氢-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羟基苯基]-4-苯基-1-哌嗪乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氢-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羟基苯基]-4-苄基-1-哌嗪乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氢-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羟基苯基]-2-(二甲氨基)乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氢-2-氧代-5-(1,1′-联苯基)-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羟基苯基]-4-甲基-1-哌嗪乙酰胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氢-2-氧代-5-[萘-2-基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羟基苯基]-4-吗啉乙酰胺；3-[[5-氯-4-(2,3-二氢-2-氧代-1H-咪唑-1-基)-2-羟基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；和3-[[5-氯-4-(2,3-二氢-2-硫代-1H-咪唑-1-基)-2-羟基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。
10．权利要求1的化合物，其中“Het”代表式(D)或(E)的咪唑残基，且m=n=0。
11．权利要求10的化合物，所述化合物选自4-氯-2-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基]苯酚；4-氯-2-[1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基]苯酚；4-氯-2-[1-苯基-1H-咪唑-2-基]苯酚；和1-(5-氯-2-羟基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑。
12．权利要求1的化合物，所述化合物选自4-氯-2-[3-氨基-[5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-三唑-4(4H)-基]苯酚；1-(5-氯-2-羟基苯基)-1,3-二氢-5-苯基-2H-咪唑-2-酮；3-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-硫酮；和4-(5-氯-2-羟基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氢-(3H)-1,2,4-三唑-3-硫酮。
13．权利要求1的化合物，所述化合物是3-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。
14．权利要求1的化合物，所述化合物是1-(5-氯-2-羟基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮。
15．权利要求1的化合物，所述化合物是3-[[4-氨基-5-氯-2-羟基苯基]甲基]-5-[3,5-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。
16．权利要求1的化合物，所述化合物是3-[(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。
17．权利要求1的化合物，所述化合物是5-(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。
18．一种治疗对大电导性钙活化钾通道开放剂应答的疾病的药物组合物，其中包括治疗活性量的权利要求1中所述的化合物以及可药用载体或稀释剂。
19．一种治疗哺乳动物的对大电导性钙活化钾通道的开放应答的疾病的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1中所述的化合物。
20．权利要求19的方法，其中所述病症为局部缺血、惊厥、哮喘、肠易激综合症、偏头痛、创伤性脑损伤，雄性勃起障碍和尿失禁。
21．权利要求20的方法，其中所述病症为大脑局部缺血。
全文摘要
本发明提供了可用于治疗对大电导性钙活化钾通道开放剂应答的疾病的式(1)新化合物,其中“Het”选自一些杂环残基;每一处存在的Z独立地选自O或S;R
文档编号C07D233/54GK1226803SQ97196891
公开日1999年8月25日 申请日期1997年7月30日 优先权日1996年7月31日
发明者J·L·罗密尼, S·W·马丁, P·赫瓦瓦萨姆, N·A·密威尔, V·K·格里布科夫, J·E·小斯塔雷特 申请人:布里斯托尔-米尔斯·斯奎布公司