专利名称：芳基环烷甲酸酯、其用途、药物组合物和制备方法
技术领域：
本发明涉及具有药物特性的芳基环烷羧酸酯及其制备方法；此外，本发明还涉及含有芳基环烷甲酸酯的药物组合物，通过将芳基环烷甲酸酯给药治疗分别与尿失禁和过敏性肠综合症(IBS)有关的疾病的方法，以及制备用于治疗分别与尿失禁和过敏性肠综合症(IBS)有关的疾病的药物组合物的方法。
背景技术：
已知许多芳基环烷甲酸酯，包括芳基环丙烷、芳基环丁烷、芳基环戊烷和芳基环己烷甲酸酯具有抗胆碱能活性；其中一些还具有显著的解痉或抗惊厥活性，并因此而被建议在沙林中毒的治疗中替代阿托品(沙林是作为神经毒气的有机磷抗胆碱酯酶剂)；此外，与此类化合物有关的其它作用是抗精神活动、抗局部缺血、抗中风和抗痴呆。
具有抗胆碱能活性的具体芳基环丙烷甲酸酯是诸如以下文献所述的化合物，见Beres,J.A.等人,J.Pa.Acad.Sci.(1992),66(1),2；US专利4418202；Mnjoyan,A.L.等人,Arm.Khim.Zh.(1976),29(2)；Kuzuna,S.等人,Takeda Kenyosho Hu(1975),34(4),467-73；以及WO92/02481。
具有抗胆碱能活性的芳基环丁烷甲酸酯是诸如以下文献所述的化合物，见Bannard,R.A.B.等人，Can J.Phys.Pharm.47(1969)1036(1-苯基环丁烷甲酸2′-二异丙基氨基乙酯，1-苯基环丁烷甲酸1′-甲基哌啶-4′-基酯)；CH-B-240160(1-苯基环丁基甲酸二乙氨基乙酯)；Parkkari,J.H.等人，Can.J.Chem.43(1965)3119(1-对甲基苯基环丁烷甲酸N-甲基-4-哌啶酯，1-对甲氧基苯基环丁烷甲酸N-甲基-4-哌啶酯)；和Mnoyan,S.等人，上文，(1-苯并苯基环丁基甲酸二甲氨基乙酯和二乙氨基乙酯)。
具有抗胆碱能活性的芳基环戊烷甲酸酯是诸如以下文献所述的化合物，见Bannard,R.A.B.等人,Can J.Chem.40(1962)1909-1916；Stubbins,J.F.等人，Med.Chem.Res.2(1992)384-393；JP-A-02062823；US-A-3317526；FR-A-1461314；FR-A-2155927；DD-A-289411和FR-A-2168881。
具有抗胆碱能活性的芳基环己烷甲酸酯是诸如以下文献所述的化合物，见Zbigniew,J.等人,Pol.J.Pharmacol.Pharm.35(1983)103-107；Tsung-Ping Su等人，Pharmacology and Exp.Therapeutics259(1991)543-550；Wolinski,J.和Cessak,M.,Acta Pol.Pharm.36(1979)635-40；WO92/02481和FR-A-2155927。
发明概述目前本发明已发现所定义的芳基环丙烷、芳基环丁烷、芳基环戊烷和芳基环己烷的甲酸酯，其中一些是新化合物，在膀胱平滑肌上和在小肠肌上具有选择性的抗毒蕈碱活性；并因此而用于治疗膀胱疾病，如急性尿失禁；以及用于治疗小肠疾病，如过敏性肠综合症(IBS)。
一方面，本发明提供新的通式Ⅰ芳基环烷甲酸酯或其可药用盐
其中A是任意取代的具有3至6个碳原子，并连接在单环碳原子上的环烷；Ar是苯基，或5或6元杂芳基；R1和R2独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、硝基或氨基，或R1和R2一起形成低级亚烷二氧基或是任意取代的苯并部分；以及R′3是(ⅰ)-(CH2)nNR10R11，其中n是2或3，以及R10和R11各自是低级烷基，或R10和R11与氮原子一起形成饱和的氮杂环或氮杂双环；或(ⅱ)-(CH2)m-Q，其中m是0或1，且Q是通过碳原子连接的饱和氮杂环或氮杂双环基；其前提条件是(ⅰ)在下述情况下A是未取代的、或被低级烷基或低级链烯基单取代的环丙烷环，Ar是苯基，R′3是-(CH2)nNR10R11，且R10和R11是低级烷基，此时R10和R11一起至少含有6个碳原子；(ⅱ)在下述情况下A是环丙烷环，Ar是苯基，R′3是-(CH2)nNR10R11，n是2，且R10和R11与氮原子一起形成吡咯烷环；或R′3是-(CH2)m-Q，m是0，且Q是托烷基(tropanyl)；此时所述环丙烷环至少是单取代的。
(ⅲ)在下述情况下A是未取代的环丁烷环，Ar是苯基，且R1和R2是氢，此时R′3不是二异丙基氨基乙基、二乙基氨基乙基和N-甲基-4-哌啶基；(ⅳ)在下述情况下当A是未取代的环丁烷环，Ar是苯基，R1是氢，且R2是对甲基或对甲氧基，此时R′3不是N-甲基-4-哌啶基；(ⅴ)在下述情况下A是未取代的环丁烷环，Ar是苯基，且R1和R2一起形成苯并部分，此时R′3不是二甲基氨基乙基和二乙基氨基乙基；(ⅵ)在下述情况下A是环戊烷环，且Ar是苯基，此时所述环戊烷环至少是单取代的；(ⅶ)在下述情况下A是未取代的环己烷环，Ar是苯基，R′3是-(CH2)nNR10R11，且R10和R11是低级烷基，此时R10和R11一起至少含有6个碳原子；(ⅷ)在下述情况下A是环己烷环，Ar是苯基，R′3是-(CH2)m-Q，且m是0，此时所述环己烷环至少是单取代的。
环烷环A可以在一个或多个环碳原子上被一个或多个取代基取代(每个碳上单或双取代)，所述取代基优选独立地选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、环烷基、低级链烯基、低级羟烷基、苄氧基-低级烷基、三氟甲基、羟基、氧代或螺连接的低级亚烷基或低级亚烷二氧基。
A优选是通式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ或Ⅴ
其中R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、环烷基、低级链烯基、低级羟烷基、苄氧基-低级烷基、三氟甲基或羟基，或者R4和R5、或R6和R7、或R8和R9一起形成低级亚烷基、低级亚烷二氧基或氧代。
以上给出的通式Ⅰ的前提条件(ⅰ)至(ⅷ)的定义如下(ⅰ)在下述情况下A是式Ⅱ基团，Ar是苯基，R′3是-(CH2)nNR10R11，R10和R11是低级烷基，且R4和R5之一是氢，另一个是氢、低级烷基或低级链烯基，此时R10和R11一起至少含有6个碳原子；(ⅱ)在下述情况下A是式Ⅱ基团，Ar是苯基，R′3是-(CH2)nNR10R11，n是2，且R10和R11与氮原子一起形成吡咯烷环；或R′3是-(CH2)m-Q，m是0，且Q是托烷基(tropanyl)环；此时R4和R5中至少有一个不是氢；(ⅲ)在下述情况下A是式Ⅲ基团，Ar是苯基，且R1、R2、R4、R5、R6和R7是氢，此时R′3不是二异丙基氨基乙基、二乙基氨基乙基和N-甲基-4-哌啶基；(ⅳ)在下述情况下A是式Ⅲ基团，Ar是苯基，R1、R4、R5、R6和R7是氢，且R2是对甲基或对甲氧基，此时R′3不是N-甲基-4-哌啶基；(ⅴ)在下述情况下A是式Ⅲ基团，Ar是苯基，R1和R2一起形成苯并部分，且R4、R5、R6和R7是氢，此时R′3不是二甲基氨基乙基和二乙基氨基乙基；(ⅵ)在下述情况下A是式Ⅳ基团，且Ar是苯基，此时R4、R5、R6和R7中至少有一个不是氢；(ⅶ)在下述情况下A是式Ⅴ基团，Ar是苯基，R4、R5、R6、R7、R8和R9是氢，R′3是-(CH2)nNR10R11，且R10和R11是低级烷基，此时R10和R11一起至少含有6个碳原子；以及(ⅷ)在下述情况下A是式Ⅴ基团，Ar是苯基，R′3是-(CH2)m-Q，且m是0，此时R4、R5、R6、R7、R8和R9中至少有一个不是氢。
通式Ⅰ化合物的亚组之一由通式Ⅰ(Ⅱ)芳基环丙烷甲酸酯(即式Ⅰ中的A基团是上述式Ⅱ所示基团)组成
其中Ar、R1、R2、R′3、R4和R5，包括前提条件(ⅰ)和(ⅱ)，定义如上。
上述亚组芳基环丙烷甲酸酯的进一步限定组中，当R′3是-(CH2)nNR10R11时，R10和R11是低级烷基，且二者共计具有至少6个碳原子。
上述亚组的化合物的另一个进一步限定组中，R4和R5中至少有一个不是氢。
通式Ⅰ化合物的又一亚组由通式Ⅰ(Ⅲ)芳基环丁烷甲酸酯(即式Ⅰ中的A基团是上述式Ⅲ所示基团)组成
其中Ar、R1、R2、R′3和R4至R7，包括前提条件(ⅲ)至(ⅴ)，定义如上。
上述亚组芳基环丁烷甲酸酯的进一步限定组中，R4、R5、R6和R7中至少有一个不是氢。
上述亚组化合物的另一个进一步限定组中，R′3是-(CH2)m-Q，m是0或1，且Q是饱和的氮杂双环。
上述亚组化合物的又一个进一步限定组中，R′3是-(CH2)m-Q，且m是1。
上述亚组化合物的再一个进一步限定组中，R′3是-(CH2)nNR10R11时，R10和R11是低级烷基，且二者共计具有至少6个碳原子。
通式Ⅰ化合物的又一亚组由通式Ⅰ(Ⅳ)芳基环丙烷甲酸酯(即式Ⅰ中的A基团是上述式Ⅳ所示基团)组成
其中Ar、R1、R2、R′3和R4至R7，包括前提条件(ⅵ)，定义如上。
上述亚组芳基环戊烷甲酸酯的进一步限定组中，当R′3是-(CH2)nNR10R11时，R10和R11是低级烷基，且二者共计具有至少6个碳原子。
通式Ⅰ化合物的再一亚组由通式Ⅰ(Ⅴ)芳基环己烷甲酸酯(即式Ⅰ中的A基团是上述式Ⅴ所示基团)组成
其中Ar、R1、R2、R′3和R4至R9，包括前提条件(ⅶ)和(ⅷ)，定义如上。
上述亚组芳基环己烷甲酸酯的进一步限定组中，R4、R5、R6、R7、R8和R9中至少有一个不是氢。
上述亚组化合物的另一个进一步限定组中，当R′3是-(CH2)nNR10R11时，R10和R11是低级烷基，且二者共计具有至少6个碳原子。
另一方面，本发明提供具有治疗用途(特别是用于拮抗毒蕈碱受体，以及尤其是用于治疗与尿失禁有关的疾病，或用于治疗敏性肠综合症(IBS))的以上通式Ⅰ所示化合物。
又一方面，本发明提供药物组合物，该药物组合物含有一种或多种通式Ⅰ化合物作为活性成分，优选连同可药用载体，以及必要时，还含有其它药理活性剂。
再一方面，本发明提供对患有与尿失禁有关的疾病的生命体进行治疗的方法，该方法包括用有效量的通式ⅠA化合物或其可药用盐对所述生命体给药的步骤
其中A是任意取代的具有3至6个碳原子，并连接在单环碳原子上的环烷；Ar是苯基，或5或6元杂芳基；R1和R2独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、硝基或氨基，或R1和R2一起形成低级亚烷二氧基或是任意取代的苯并部分；以及R3是(ⅰ)-(CH2)nNR10R11，其中n是2或3，以及R10和R11各自是低级烷基，或R10和R11与氮原子一起形成饱和的氮杂环或氮杂双环；或(ⅱ)-(CH2)m-Q，其中m是0或1，和Q是通过碳原子连接的饱和氮杂环或氮杂双环基。
环烷环A可以在一个或多个环碳原子上优选被一个或多个取代基取代(每个碳上单或双取代)，所述取代基独立地选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、环烷基、低级链烯基、低级羟烷基、苄氧基-低级烷基、三氟甲基、羟基、氧代或螺连接的低级亚烷基或低级亚烷二氧基。
式ⅠA中A优选是通式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ或Ⅴ所示基团
其中R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、环烷基、低级链烯基、低级羟烷基、苄氧基-低级烷基、三氟甲基或羟基，或者R4和R5、或R6和R7、或R8和R9一起形成低级亚烷基、低级亚烷二氧基或氧代。
另一方面，本发明提供对患有与过敏性肠综合症(IBS)有关疾病的生命体进行治疗的方法，该方法包括用有效量的通式ⅠA化合物对所述生命体给药的步骤。
又一方面，本发明提供治疗与尿失禁有关疾病的药物组合物，该组合物含有一种或多种通式ⅠA化合物作为活性成分，优选连同可药用载体，以及必要时，还含有其它药理活性剂。
再一方面，本发明提供治疗过敏性肠综合症(IBS)的药物组合物，该组合物含有一种或多种通式ⅠA化合物作为活性成分，优选连同可药用载体，以及必要时，还含有其它药理活性剂。
另一方面，本发明提供通式ⅠA化合物的用途，该用途是制备用于治疗与尿失禁有关疾病的药物。
又一方面，本发明提供通式ⅠA化合物的用途，该用途是制备用于治疗过敏性肠综合症(IBS)的药物。
再一方面，本发明提供制备通式Ⅰ化合物的方法。
发明详细说明在定义如上的通式Ⅰ和ⅠA化合物中，术语低级烷基，单独和组合使用(以及在亚烷基中)，是指包括直链或支链的、具有1至6个(特别是1至5个，优选1至4个)碳原子的饱和烃基；烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基和其异构形式。
术语低级链烯基，单独和组合使用，是指包括直链或支链的、具有2至6个(特别是2至5个，优选2至4个)碳原子并含有一个或多个不饱和度的烃基；链烯基的实例是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、甲基丙烯基、乙基丁烯基和其异构形式。
术语低级烷氧基，单独和组合使用，是指包括直链或支链的、具有1至6个(特别是1至5个，优选1至4个)碳原子的饱和烷氧基；烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基和其异构形式。
环烷基优选C3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
杂芳基的实例是噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪，优选的杂芳基是2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基和2-、3-或4-吡啶基。
卤素包括氟、氯、溴和碘，优选氟、氯或溴。
低级亚烷二氧基优选亚甲二氧基。
苯并部分优选2,3-苯并或3,4-苯并；当苯并部分被取代时，所述取代可以在一个或多个邻位、间位或对位发生，优选为二或单取代的，更优选单取代。
当R′3或R3含有饱和氮杂环或氮杂双环时，氮原子将具有叔胺性质，它既可以是桥头，也可以是取代的，优选的N-取代基是低级烷基或低级链烯基。
氮杂环或氮杂双环的实例是哌啶、吡咯烷、氮杂降冰片烷、氮杂环庚烷、奎宁环、异奎宁环、托烷、氮杂双环[3.2.1]辛烷、氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-氮杂双环[3.2.1]辛烷、氮杂双环[3.2.1]辛烷、氮杂双环[3.3.0]辛烷、氮杂双环[3.2.2]壬烷、氮杂双环[3.3.1]壬烷。
氮杂环或氮杂双环可以在任何位置的碳原子上被单取代或独立地双取代，所述取代基是低级烷基、低级链烯基、卤素、低级烷氧基或羟基，优选甲基、甲氧基或羟基。
当R′3或R3是-(CH2)nNR10R11时，n优选2；以及当R′3或R3是-(CH2)m-Q，m是0，且Q是氮杂双环时，氮杂双环上的氮原子优选与偶联的碳原子间隔一个碳原子。
当R4、R5、R6、R7、R8和R9是单独的基团时，它们优选自氢、低级烷基、低级烷氧基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、乙烯基、丙烯基和三氟甲基；在R4和R5、R6和R7、或R8和R9一起形成低级亚烷基或低级亚烷二氧基的情况下，它们优选自1,2-亚乙基、1,3-亚丙基和亚乙二氧基。
通式Ⅰ和ⅠA化合物的优选亚组分别是Ar是苯基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、或2-、3-或4-吡啶基；和/或R1和R2独立地是氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲氧基甲基、苯氧基甲基、乙烯基、烯丙基、三氟甲基；和/或R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、乙烯基、烯丙基、三氟甲基，或R4和R5、或R6和R7、或R8和R9一起形成1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基或亚乙二氧基。
通式Ⅰ和ⅠA包括对映体和外消旋体形式。通式Ⅰ和ⅠA化合物还可以是适于药理用途的盐的形式，它们可以与生理上可接受的有机或无机酸形成盐，且本发明包括游离碱及其盐，所述盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、富马酸氢盐等。
通式Ⅰ和ⅠA化合物的实例包括1-苯基-2-反式-甲氧基甲基环丙烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯；1-苯基环丙烷甲酸3-奎宁环酯；1-苯基-顺式-2-甲氧基甲基环丙烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯；1-苯基-3-二甲基环丁烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯；1-苯基环丁烷甲酸3-奎宁环酯；1-苯基-3-顺式-甲基环丁烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯；1-苯基环戊烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯；1-苯基环戊烷甲酸3-奎宁环酯；1-苯基环己烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯；以及1-苯基环己烷甲酸3-奎宁环酯。
通式Ⅰ和ⅠA化合物可以按常规方法或其类似方法制备，且特别是按照下述方法a)和b)或其类似方法制备。方法a将通式Ⅵ化合物或其羧基被活化的反应衍生物
其中R1、R2、A和Ar定义如上，与通式Ⅶa化合物反应HO-R3Ⅶa其中R3定义如上；或在强碱存在下，与通式Ⅷa化合物反应Cl-R3Ⅷa其中R3定义如上。方法b在通式Ⅸa化合物中
R3定义如上，A′、R′1和R′2分别代表定义如上的A、R1和R2，或是能够分别转化为A、R1和R2的基团；该方法包括将通式Ⅸa的A′、R′1和R′2中的至少一个分别转化为A、R1和R2。
将A′转化为A通常包括在环烷环上将一个或多个取代基进行转化，特别是，在A′是通式Ⅱa、Ⅲa、Ⅳa或Ⅴa中的基团的情况下
其中R′4、R′5、R′6、R′7、R′8和R′9分别代表R4、R5、R6、R7、R8和R9，或能够分别转化为R4、R5、R6、R7、R8和R9的基团，该方法包括将R′4、R′5、R′6、R′7、R′8和R′9中的一个或多个基团分别转化为基团R4、R5、R6、R7、R8和R9。
当方法a)通过式Ⅵ化合物与式Ⅶa化合物反应来完成时，优选将式Ⅵ化合物转化成反应衍生物，如酸酐或酰氯；在后一种情况下(该情况将被进一步说明在例如实施例4中)，该反应可以在惰性有机溶剂或溶剂混合物中进行，所述溶剂例如苯或甲苯；对于该反应合适的温度范围是室温和大约100℃之间。生成的产物可通过常规步骤分离。
式Ⅵ化合物的酰氯可通过使化合物Ⅵ与亚硫酰氯反应制备；生成的酰氯无需分离就可以直接加入反应混合物。
式Ⅵ化合物与式Ⅷa化合物的反应(该情况将被进一步说明在例如实施例7中)可以在偶极质子惰性有机溶剂或溶剂混合物中进行，所述溶剂例如二甲基甲酰胺、乙腈或二甲基亚砜；作为强碱，可以使用氢化钠或叔丁基钾；对于该反应合适的温度范围是大约0℃和大约100℃之间。生成的产物可通过常规步骤分离。
酸形式的式Ⅵ化合物与式Ⅶa化合物之间的反应在脱水剂存在下进行，优选的脱水剂是碳化二亚胺，如二环己基碳化二亚胺(DDC)，并用碱作催化剂。
方法b)(该情况将被进一步说明在例如实施例9中)中，例如，具有含羟基取代基的式Ⅰ或ⅠA化合物可以通过将相应苄氧基化合物氢化制得。方法b)还包括将基团R4、R5、R6、R7、R8和R9中的一个或多个分别转化为另外的一个或多个基团R4、R5、R6、R7、R8和R9，例如，通过氢化将硝基转化为氨基，或将氧代基还原为羟基。
在式Ⅰ或ⅠA中，当A是定义如上的式Ⅱ基团时，式Ⅵ反式取代的起始物料的制备可以通过使相应的芳基乙酸酯与合适的氯环氧烷反应形成具有含羟基反式取代基的式Ⅱ化合物，并任选将羟基醚化，即路线A(见例如实施例1)；为了制备式Ⅵ顺式取代的起始物料，用相应的芳基腈替代以上步骤中的芳基苯基甲酸酯，即路线B(见例如实施例3)；上述反应流程A和B在说明书结尾处的反应流程Ⅰ中绘出。
通过将环丙烷环上的一个或多个取代基，如定义如上的取代基R4或R5，进行转换可以将式Ⅵ芳基环丙烷甲酸转化为另一种式Ⅵ芳基环丙烷甲酸。
当式Ⅰ或ⅠA中的A是式Ⅲ基团时，式Ⅵ起始物料可以通过诸如示于反应流程Ⅱ中的A至E任何一条路线制备。
在路线A中，将芳基乙腈与1,3-二溴丙烷反应得到芳基环丁烷乙腈，然后，水解形成式Ⅵ芳基环丁烷甲酸(在实施例9至26中说明)。
在路线B和C中，将芳基乙腈与二-O-对甲苯磺酰基-1,3-丙二醇(路线B)或3-溴-O-对甲苯磺酰基-1-丙醇(路线C)反应得到1-苯基环丁烷乙腈，然后水解形成式Ⅵ芳基环丁烷甲酸(路线B说明于实施例27至28，而路线C于实施例29至31)。
在路线D中，芳基乙酸酯与1,3-二溴丙烷反应得到1-苯基环丁烷甲酸酯，然后，水解形成式Ⅵ芳基环丁烷甲酸(在实施例32至33中说明)。
在路线E中，1-氰基-1-苯基-3-氧代环丁烷与溴化(烷基三苯基鏻)反应(Witting反应)得到1-苯基-3-亚烷基环丁烷乙腈，然后，水解形成式Ⅵ芳基环丁烷甲酸(在实施例34中说明)。
通过将环丁烷环上的一个或多个取代基，如定义如上的R1、R2、R4、R5、R6或R7(在实施例35中说明)，进行转换可以将式Ⅵ芳基环丁烷甲酸转化为另一种式Ⅵ芳基环丁烷甲酸。
当式Ⅰ或ⅠA中的A是式Ⅳ基团时，式Ⅵ起始物料可以通过例如示于反应流程Ⅲ中的路线A或B制备。
在路线A中，将芳基乙腈与1,4-二溴丁烷反应得到芳基环戊烷乙腈，然后，水解形成式Ⅵ芳基环戊烷甲酸(在实施例94和95中说明)。
在路线B中，将芳基乙腈与二-O-对甲苯磺酰基-1,4-丁二醇反应得到1-苯基环戊烷乙腈，然后水解形成式Ⅵ芳基环戊烷甲酸(在实施例96中说明)。
通过将环戊烷环上的一个或多个取代基，如定义如上的R1、R2、R4、R5、R6或R7，进行转换可以将式Ⅵ芳基环戊烷甲酸转化为另一种式Ⅵ芳基环戊烷甲酸。
当式Ⅰ或ⅠA中的A是式Ⅴ基团时，式Ⅵ起始物料可以例如通过示于反应流程Ⅳ中的A至C任何一条路线制备。
在路线A中，将芳基环己酮甲腈还原为相应的醇，然后，进行烷基化并水解形成式Ⅵ芳基环己烷甲酸(在实施例113中说明)。
在路线B中，首先通过与乙二醇反应将芳基环己酮甲腈中的氧代基团保护起来，然后将腈水解为甲酸，随之，使氧代基团脱保护形成式Ⅵ芳基环己烷甲酸(在实施例114中说明)。
在路线C中，将芳基乙腈与二-O-对甲苯磺酰基-1,5-戊二醇反应得到1-苯基环己烷乙腈，然后水解形成式Ⅵ芳基环己烷甲酸(在实施例115和116中说明)。
通过将环己烷环上的一个或多个取代基，如定义如上的R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8或R9，进行转换可以将式Ⅵ芳基环己烷甲酸转化为另一种式Ⅵ芳基环己烷甲酸。
通式Ⅰ和ⅠA的外消旋化合物可以通过已知方法拆分，例如各种拆解酸。在任何合适的常用惰性有机溶剂，且优选在从溶剂沸点至-20℃的温度下，可以完成通式Ⅰ和ⅠA化合物的拆解酸盐的结晶。所述溶剂的实例是乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、乙醚和乙酸乙酯；还可以用水和溶剂混合物。
外消旋体的分离还可以使用各种色谱技术，例如非对映体混合物的分离，所述分离是在手性固定相进行或使用流动相中的手性抗衡离子。
所有上述方法，包括外消旋体的拆分，都可以任选在已知有效的催化剂存在下进行。
本发明化合物通常以其上述药理活性为特征而用于对抗活人或动物体生理上的异常情况。有效量的本发明药理活性化合物可以任何途径对活人或动物体给药，例如以胶囊或片剂口服给药，以无菌溶液、悬浮液、乳液、小丸植入形式胃肠外给药或通过泵给药。胃肠外给药路线中，包括静脉内、舌下、皮下、肌内、腹膜内、真皮内、膀胱内、尿道内和鼻内给药。给药的其它模式是阴道、直肠和表面给药，例如以软膏、栓剂、粉剂、贴剂、气雾剂和阴道内装置的形式给药。
药物制剂通常由预定量的一种或多种上述式Ⅰ或ⅠA化合物制备。在有或没有，但优选在有各种可药用赋形剂或载体中的任何一种存在的情况下，将所述制剂制成粉剂、糖浆、栓剂、软膏、溶液、丸剂、胶囊、小丸或片剂、悬浮液、乳液、油溶液等。
在有药用赋形剂或载体存在的混合物的情况下，活性成分以组合物重量计通常占大约0.01％至大约75％，一般是0.05％至15％。在该制剂中可用的载体例如淀粉、糖、滑石、常用的合成和天然的胶、水等。粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮，以及润滑剂例如硬脂酸钠，可用以形成片剂；在片剂中还可以包括崩解剂，如碳酸钠。
尽管用于治疗体重相对低的对象的本发明活性物质的量相当少，甚至低到例如0.5毫克，但是，单位剂量优选为2毫克或高于2毫克，特别是10、20、50或100毫克，或者甚至于更高，当然这要取决于所治疗的对象和期望的特定结果，且上述内容对于本领域技术人员而言是显而易见的；每个单位剂量的范围可扩大为1至1000毫克。
因此，本发明式Ⅰ和ⅠA化合物对每个对象或患者每天的给药量为1至1000毫克，优选2至250毫克，并在适当期间分成1至4次给药；药量取决于对象和所治疗对象的类型。
以下实施例用于说明，而并非限制本发明的范围。所制得化合物的结构通过NMR和元素或滴定分析进行证实。NMR数据是用JEOL270MHz或Varian500MHz记录的。元素分析在Mikrokemi AB,Uppsala，瑞士，上完成。所给出的熔点是在Büchi 530上测得，且未校正。Ⅰ、芳基环丙烷甲酸酯实施例1(起始物料)1-苯基-2-反式-甲氧基甲基环丙烷甲酸室温下，在30分钟期间，将溶于DMF(80ml)的苯乙酸乙酯(0.10mmol)加入NaH(60％矿物油分散液，0.10mol)；将混合物冷却至0℃后，在30分钟期间加入表氯醇(0.10mol)的DMF(20ml)溶液。再次使用NaH(0.10mol)后，将反应混合物在甲苯和H2O间分配。将有机层用1M NaOH洗涤3遍，干燥(MgSO4)和蒸发。用石油醚-EtOAc 90∶10在硅胶上纯化，得到2.8g(13％)1-苯基-2-反式-羟基甲基环丙烷甲酸乙酯。
室温下，在15分钟期间，将甲基碘(10mmol)和1-苯基-2-反式-羟基甲基环丙烷甲酸乙酯(5mmol)在DMF(5ml)中形成的溶液加入NaH(60％,15mmol)。搅拌1小时后，将反应混合物在甲苯和H2O间分配。将有机层干燥(MgSO4)和蒸发得到0.8g粗产物。再将其用己烷-EtOAc 90∶10在硅胶上层析，得到0.47g(40％)产物。1H NMR(CDCl3)δ1.15(t,3H),1.22(dd,1H),1.75(dd,1H),2.17(m,1H),2.91(dd,1H),3.06(dd,1H),3.19(s,3H),4.07(m,2H),7.32(m,5H)。
在乙二醇(5ml)中，将所提供的1-苯基-2-反式-甲氧基甲基环丙烷甲酸乙酯(1.9mmol)与KOH(10mmol)回流3小时，再冷却至室温；加入甲苯和H2O后，进行层分离。将水层酸化并用甲苯萃取，随后，将有机层干燥(MgSO4)和浓缩得到标题甲酸。
实施例2(起始物料)1-苯基-2-反式-苄氧基甲基环丙烷甲酸将实施例1中制备的1-苯基-2-反式-羟基甲基环丙烷甲酸乙酯(6.8mmol)与苄基氯(8mmol)一起溶于DMF(10ml)；在室温下，于15分钟期间，将其加入NaH(60％矿物油分散液,10mmol)。搅拌1小时后，加入EtOH使过量的氢化物分解，并将反应混合物在甲苯和H2O间分配。将有机层干燥(MgSO4)和蒸发后，再用甲苯-EtOAc 19∶1作洗脱剂在硅胶上层析，得到1.0g(47％)产物。1HNMR(CDCl3)δ1.16(t,3H),1.22(dd,1H),1.75(dd,1H),2.24(m,1H),2.95(dd,1H),3.27(dd,1H),4.07(m,2H),4.30(m,2H),7.32(m,10H).
用与实施例1同样的方法，将所提供的1-苯基-2-反式-苄氧基甲基环丙烷甲酸乙酯(3.2mmol)水解，得到标题化合物。
实施例3(起始物料)1-苯基-2-顺式-甲氧基甲基环丙烷甲酸0℃下，在15分钟期间，将苯乙腈(30mmol)和表氯醇(30mmol)在DMF(40ml)中形成的溶液加入NaH(60％矿物油分散液，0.10mol)；将混合物温度升至室温，并加入甲基碘(30mmol)。搅拌30分钟后，加入H2O，并用甲苯萃取该混合物。将有机层干燥(Na2SO4)和蒸发。用己烷-EtOAc 90∶10作洗脱剂在硅胶上层析，得到1-苯基-2-顺式-甲氧基甲基环丙烷乙腈，然后，用与实施例1同样的方法水解。将粗产物从甲苯-己烷中重结晶，得到1.1g(28％)标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.44(dd,1H),1.68(dd,1H),1.95(m,1H),3.38(s,3H),3.63(t,1H),3.56(dd,1H),7.34(m,5H),10-12(br,1H).
实施例41-苯基-2-反式-甲氧基甲基环丙烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐将实施例1制备的1-苯基-2-反式-甲氧基甲基环丙烷甲酸(1.9mmol)与SOCl2(5ml)一起回流，0.5小时后，蒸发反应混合物，并将残余物溶于甲苯。加入2-二异丙基氨基乙醇(3.8mmol)后，在室温下搅拌混合物过夜。然后，将反应混合物通过硅胶层过滤，并蒸发。将残余物溶于Et2O，并加入HCl(g)/Et2O，从而使产物结晶，得到0.22g(31％)标题化合物。mp116-118℃；1H NMR(CD3OD)δ1.20(m,12H),1.34(dd,1H),1.73(dd,1H),2.18(m,1H),2.78(dd,1H),3.16(s,3H),3.22(dd,1H),3.36(t,2H),3.57(m,2H),4.34(m,2H),7.37(m,5H).分析(C20H31NO3·HCl)C,H,N.
实施例51-苯基-2-反式-苄氧基甲基环丙烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐用与实施例4类似的方法，由实施例2制备的起始物料制得标题化合物。与SOCl2的反应在室温下进行1小时，产量为0.5g(35％)。mp117-120℃；1H NMR(CD3OD)δ1.20(m,12H),1.33(dd,1H),1.75(dd,1H),2,23(m,1H),2.86(t,1H),3.28-3.42(m,3H),3.55(m,2H),4.20-4.40(m,4H),7.20-7.50(m,10H).分析(C26H35NO3·HCl)C,H,N.
实施例61-苯基环丙烷甲酸3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例4类似的方法制得标题化合物。在80℃下，将氯化步骤后得到1-苯基环丙烷甲酰氯与3-奎宁环醇反应21小时，将反应混合物过滤并用甲苯-Et3N 95∶5作洗脱剂在硅胶上层析，产量为0.76g(40％)。mp 229-233℃；1H NMR(D2O)δ1.42-1.48(m,2H),1.72-1.78(m,2H),1.81-1.98(m,3H),2.10(m,1H),2.40(m,1H),3.14(m,1H),3.25-3.41(m,4H),3.71(m,1H),5.17(m,1H),7.44(m,1H),7.49(m,2H),7.55(m,2H).分析(C17H21NO2·HCl)C,H,N.
实施例71-苯基-顺式-2-甲氧基甲基环丙烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐在室温下，将实施例3中制备的1-苯基-顺式-2-甲氧基甲基环丙烷甲酸(1.5mmol)在DMF(3ml)中形成的溶液加入NaH(以60％分散于矿物油,20mmol,用己烷洗涤2遍)。30分钟后，加入N,N-二异丙基-2-氯乙胺(1.8mmol)；2小时后，将反应混合物在甲苯和H2O间分配。用甲苯-EtOAc 90∶10作洗脱剂使有机层通过短层硅胶纯化。将汇集的级分浓缩后溶于Et2O-己烷，并加入HCl(g)/Et2O，从而使产物结晶，得到0.20g(56％)标题化合物。mp46-50℃；1H NMR(CD3OD)δ1.17(m,12H),1.38(dd,1H),1.71(dd,1H),2.03(m,1H),3.33(m,2H),3.37(s,3H),3.55(m,3H),3.82(dd,1H),4.35(m,2H)和7.34(m,5H).分析.(C20H31NO3·HCl)C,H,N.
实施例81-苯基-2-反式-羟基甲基环丙烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐将实施例5中制备的1-苯基-2-反式-苄氧基甲基环丙烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯(0.32g,0.79mmol)溶于HOAc(10ml)，加入钯(10％)碳(50mg)后，将混合物在大气压下氢化16小时。滤除催化剂后，蒸发溶剂。将残余物在甲苯和1M NaOH间分配，用甲苯萃取有机层数次，然后将合并的有机层干燥(MgSO4)和浓缩，得到游离碱；再将其溶于异丙醇和Et2O，并逐滴加入HCl(g)/Et2O，得到0.15g(54％)标题化合物。mp105-107℃；1H NMR(CD3OD)δ1.20(m,12H),1.32(dd,1H),1.73(dd,1H),2.16(m,1H),3.16(d,2H),3.35(t,2H),3.57(m,2H),4.35(m,2H),7.35(m,5H).分析(C19H29NO3·HCl)C,H,N.Ⅱ、芳基环丁烷甲酸酯实施例9(起始物料)1-(2-溴苯基)环丁烷甲酸将NaH(以80％分散于矿物油，127mmol)用正戊烷洗涤数次后，悬浮于DMF(50ml)；逐滴向冰-冷却的该混合物中加入2-溴苯基乙腈(51mmol)和1,3-二溴丙烷(51mmol)在DMF(50ml)中形成的混合物，并在室温下，搅拌反应混合物3小时。细心地加入H2O使过量氢化物分解，用甲苯萃取后，将有机层干燥(MgSO4)和蒸除溶剂，得到1-(2-溴苯基)环丁烷乙腈；在乙二醇(50ml)中，将其与KOH(210mmol)回流4小时，然后将生成的溶液冷却至室温。加入甲苯和H2O后，进行层分离；将水层酸化并用乙酸乙酯(EtOAc)萃取，随后，将有机层干燥(MgSO4)和浓缩得到所需产物，产量为8.5g(65％)。1HNMR(CDCl3)δ1.80-1.93(m,1H),2.20-2.40(m,1H),2.54-2.65(m,2H),2.86-2.96(m,2H),7.07-7.15(m,1H),7.29-7.37(m,2H),7.53(d,1H)实施例10(起始物料)1-(4-溴苯基)环丁烷甲酸用与实施例9类似的方法，由4-溴苯基乙腈和1,3-二溴丙烷制备标题化合物，产量为6g(46％)。1H NMR(CDCl3)δ1.79-1.94(m,1H),2.00-2.17(m,1H),2.42-2.53(m,2H),2.78-2.88(m,2H),7.17(d,2H),7.45(d,2H).
实施例11(起始物料)1-(3,4-亚甲二氧基苯基)环丁烷甲酸用与实施例9类似的方法，由3,4-亚甲二氧基苯基乙腈和1,3-二溴丙烷制备标题化合物。使用2.1当量NaH和1.1当量1,3.二溴丙烷。在0℃下，加入3,4-亚甲二氧基苯基乙腈和1,3-二溴丙烷混合物。用石油醚-EtOAc 94∶6作洗脱剂，将所得1-(3,4-亚甲二氧基苯基)环丁烷乙腈在硅胶上层析纯化。然后，在乙二醇(16.6ml)和H2O(1.4ml)中，将产物(11mmol)与KOH(33mmol)回流7小时，然后将冷却后的混合物用Et2O萃取；将水层酸化并用Et2O萃取。用EtOAc-HOAc 99∶1作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析得到所需产物，产量为1.1g(26％)。1H NMR(CDCl3)δ1.80-1.95(m,1H),1.97-2.12(m,1H),2.40-2.50(m,2H),2.75-2.85(m,2H),5.91(s,2H),6.75-6.80(m,3H).
实施例12(起始物料)1-苯基-2-顺式-甲基环丁烷甲酸用与实施例9类似的方法，由苯基乙腈和1,3-二溴-1-甲基丙烷制备标题化合物。该反应是在NaH存在下搅拌过夜，所得1-苯基-2-甲基环丁烷乙腈是顺式和反式的混合物，用85∶15的己烷-甲苯作洗脱剂在硅胶上通过层析分离异构体，得到1-苯基-2-顺式-甲基环丁烷甲酸0.83g(14％)。1H NMR(CDCl3)δ1.32(d,3H),1.87(m,1H),2.05(m,1H),2.22(m,1H),2.8 6(m,1H),3.04(m,1H),7.20-7.40(m,5H).
实施例13(起始物料)1-苯基-2-反式-甲基环丁烷甲酸将在实施例12的1-苯基-2-顺式-甲基环丁烷甲酸的制备中所得含有反式异构体的级分汇集，得到0.55g(8.5％)1-苯基-2-反式-甲基环丁烷甲酸。1HNMR(CDCl3)δ0.79(d,3H),1.47(m,1H),2.22(m,1H),2.60(m,1H),2.74(m,1H),3.12(m,1H),7.20-7.40(m,5H).
实施例14(起始物料)1-(1-萘基)环丁烷甲酸用与实施例9类似的方法，由1-萘基乙腈和1,3-二溴丙烷制备标题化合物。将反应混合物与NaH一起搅拌过夜，并将1-(1-萘基)环丁烷乙腈与KOH回流过夜，产量为6.9g(42％)。1HNMR(CDCl3)δ1.92(m,1H),2.25(m,1H),2.73(m,2H),3.05(m,2H),7.47(m,4H),7.80(m,3H).
实施例15(起始物料)1-(2-萘基)苯基环丁烷甲酸用与实施例9类似的方法，由2-萘基乙腈和1,3-二溴丙烷制备标题化合物。产量为3.0g(44％)。
实施例16(起始物料)1-(3-甲基苯基)环丁烷甲酸用与实施例9类似的方法，由3-甲基苯乙腈和1,3-二溴丙烷制备标题化合物。产量为0.72g(54％)。1H NMR(CDCl3)δ1.75-1.92(m,1H),1.98-2.1 6(m,1H),2.28(s,3H),2.42-2.59(m,2H),2.75-2.90(m,2H),6.95-7.15(m,3H),7.2(d,1H).
实施例17(起始物料)1-(2-甲氧基苯基)环丁烷甲酸用与实施例9类似的方法，由2-甲氧基苯乙腈和1,3-二溴丙烷制备标题化合物。产量为3.9g(15％)。1H NMR(CDCl3)δ1.85(m,1H),2.20(m,1H),2.50(m,2H),2.80(m,2H),3.80(m,3H),6.84(d,1H),6.96(t,1H), 7.22(t,2H).
实施例18(起始物料)1-(4-甲基苯基)环丁烷甲酸用与实施例9类似的方法，由4-甲基苯乙腈和1,3-二溴丙烷制备标题化合物。粗产物用石油醚-甲苯90∶10洗涤。收率为82％。1H NMR(CDCl3)δ1.86(m,1H),2.05(m,1H),2.32(s,3H),2.49(m,2H),2.82(m,2H),7.17(m,4H),9.6(br,1H).
实施例19(起始物料)1-(2-甲基苯基)环丁烷甲酸用与实施例9类似的方法，由2-甲基苯乙腈和1,3-二溴丙烷制备标题化合物。粗产物用石油醚-甲苯90∶10洗涤。收率为83％。1H NMR(CDCl3)δ1.85(m,1H),2.21(m,4H),2.55(m,2H),2.84(m,2H),7.07-7.23(m,4H),11.0(br,1H).
实施例20(起始物料)1-(4-氟苯基)环丁烷甲酸用与实施例9类似的方法，由4-氟苯乙腈和1,3-二溴丙烷制备标题化合物。粗产物用石油醚-甲苯90∶10作洗脱剂来洗脱。1H NMR(CDCl3)δ1.86(m,1H),2.06(m,1H),2.47(m,2H),2.83(m,2H),7.00(m,2H),7.26(m,2H),11.1(br,1H).
实施例21(起始物料)1-(2-氟苯基)环丁烷甲酸用与实施例9类似的方法，由2-氟苯乙腈和1,3-二溴丙烷制备标题化合物。粗产物用石油醚-EtOAc-HOAc 90∶8∶2作洗脱剂在硅胶上层析，收率为86％。1H NMR(CDCl3)δ1.88(m,1H),2.24(m,1H),2.53(m,2H),2.84(m,2H),6.95-7.28(m,4H),11.8(br,1H).
实施例22(起始物料)1-(3-氟苯基)环丁烷甲酸用与实施例9类似的方法，由3-氟苯乙腈和1,3-二溴丙烷制备标题化合物。收率为70％。1H NMR(CDCl3)δ1.89(m,1H),2.06(m,1H),2.49(m,2H),2.83(m,2H),6.98(m,3H),7.23(m,1H),10.2(br,1H).
实施例23(起始物料)1-(3-甲氧基苯基)环丁烷甲酸用与实施例9类似的方法，由3-甲氧基苯乙腈和1,3-二溴丙烷制备标题化合物。粗产物用石油醚-甲苯85∶15洗脱，收率为70％。1H-NMR(CDCl3)δ1.84(m,1H),2.04(m,1H),2.51(m,2H),2.82(m,2H),3.79(s,3H)6.83(m,3H),7.22(m,1H),10.9(br,1H).
实施例24(起始物料)1-(4-甲氧基苯基)环丁烷甲酸用与实施例9类似的方法，由4-甲氧基苯乙腈和1,3-二溴丙烷制备标题化合物。收率为83％。1H-NMR(CDCl3)δ1.90(m,1H),2.04(m,1H),2.47(m,2H),2.81(m,2H),3.78(s,3H),6.86(m,2H),7.22(m,2H),10.8(br,1H).
实施例25(起始物料)1-(2-噻吩基)环丁烷甲酸用与实施例9类似的方法，由2-噻吩基乙腈和1,3-二溴丙烷制备标题化合物。用石油醚-EtOAc 98∶2作洗脱剂将1-(2-噻吩基)环丁烷乙腈在硅胶上层析，收率为36％。1H NMR(CDCl3)δ2.18(m,1H),2.28(m,1H),2.60(m,2H),2.83(m,2H),6.97(m,1H),7.09(m,1H),7.26(m,1H).
实施例26(起始物料)1-(3-噻吩基)环丁烷甲酸用与实施例9类似的方法，由3-噻吩基乙腈和1,3-二溴丙烷制备标题化合物。用石油醚-EtOAc 96∶4作洗脱剂将1-(3-噻吩基)环丁烷乙腈在硅胶上层析，收率为60％。1H NMR(CDCl3)δ2.11(m,1H),2.34(m,1H),2.58(m,2H),2.79(m,2H),7.14(m,1H),7.26(m,1H),7.36(m,1H).
实施例27(起始物料)1-苯基-3,3-二乙基环丁烷甲酸将NaH(以60％分散于矿物油，107mmol)用正戊烷洗涤数次后，悬浮于DMF；逐滴加入1-苯基乙腈(42.7mmol)和二-O-对甲苯磺酰基-2-二乙基-1,3-丙二醇(42.7mmol)在DMF中形成的混合物，并在70℃下，搅拌反应混合物过夜。细心地加入H2O使过量氢化物分解，用EtOAc萃取后，将有机层干燥(MgSO4)和蒸除溶剂，得到1-苯基-3,3-二乙基环丁烷乙腈(39.8mmol)；在乙二醇(370ml)中，将其与KOH(40％,490ml)回流10小时；然后将混合物冷却至室温，并用EtOAc洗涤。将水层酸化并用EtOAc萃取，随后，将有机层干燥(MgSO4)和浓缩得到所需产物；得到油状物在用MeOH∶H2O 1∶1处理后结晶，产量为1.4g(14％)。1H NMR(CDCl3)δ0.65(t,3H),0.77(t,3H),1.28(q,2H),1.49(q,2H),2.29(d,2H),2.69(d,2H),7.20-7.35(m,5H).
实施例28(起始物料)1-苯基-3,3-三亚甲基环丁烷甲酸用与实施例27类似的方法,由1-苯基乙腈和二-O-对甲苯磺酰基-2,2-三亚甲基-1,3-丙二醇制备标题化合物。用石油醚-EtOAc 98∶2作洗脱剂将生成的1-苯基-3,3-三亚甲基乙腈在硅胶上层析,所需甲酸的收率为32％。1H NMR(CDCl3)δ1.93(m,4H),2.36(m,2H),2.60(m,2H),2.89(m,2H),7.38(m,5H).
实施例29(起始物料)1-苯基-3,3-二甲基环丁烷甲酸将NaH(以60％分散于矿物油，77.8mmol)用正戊烷洗涤数次后，悬浮于DMF；加入苯基乙腈(31mmol)的DMF溶液后，再加入3-溴-O-对甲苯磺酰基-2-二甲基-1-丙醇(31mmol)的DMF溶液；在75℃下，搅拌反应混合物过夜。细心地加入H2O使过量氢化物分解，用甲苯萃取后，将有机层干燥(MgSO4)和蒸除溶剂，得到1-苯基-3-二甲基环丁烷乙腈(31mmol)；在乙二醇(35ml)中，将其与KOH(128mmol)回流2小时；然后将其冷却至室温，加入甲苯和H2O后，进行层分离。将水层酸化并用EtOAc萃取，随后，将有机层干燥(MgSO4)和浓缩得到所需产物；产量为6.3g(99％)。1H NMR(CDCl3)δ0.99(s,3H),1.16(s,3H),2.37(d,2H),2.76(d,2H),7.20-7.35(m,5H).
实施例30(起始物料)1-苯基-3-反式-甲基环丁烷甲酸用与实施例29类似的方法制备标题化合物。在室温下，将NaH(以60％分散于矿物油，77.8mmol)与苯基乙腈和由(R)-(-)-3-溴-2-甲基-1-丙醇(33mmol)与对甲苯磺酰氯(39mmol)在吡啶中反应17小时制得的(R)-3-溴-O-对甲苯磺酰基-2-甲基-1-丙醇反应。所得1-苯基-3-甲基环丁烷乙腈含有75％顺式异构体和25％反式异构体，为了分离这两种异构体，制成所述酸的烯丙酯。将1-苯基-3-甲基环丁烷甲酸(24mmol)与纯SOCl2(25ml)回流1小时，然后，蒸除SOCl2，将残余物溶于甲苯，并加入烯丙醇(26mmol)和吡啶(26mmol)。搅拌反应混合物过夜，得到1-苯基-3-甲基环丁烷甲酸烯丙酯；用梯度为从己烷直至己烷-EtOAc 95∶5的溶剂作洗脱剂，将其在含2％AgNO3的硅胶上层析，得到1-苯基-3-反式-甲基环丁烷甲酸烯丙酯；然后，如上所述用KOH将烯丙酯水解，所得产物含有10％顺式异构体；总产量为0.66g(11％)。1H NMR(CDCl3)δ1.09(a,3H),2.15-2.30(m,1H),2.38-2.48(m,2H),2.65-2.75(m,2H),7.21-7.41(m,5H).
实施例31(起始物料)1-苯基-3-顺式-甲基环丁烷甲酸将在实施例30的1-苯基-3-反式-甲基环丁烷甲酸制备中得到的含有1-苯基-3-顺式-甲基环丁烷甲酸烯丙酯的级分汇集；并用梯度为从石油醚直至石油醚-甲苯60∶40的溶剂作洗脱剂，将其在硅胶进一步层析；通过水解得到所需产物，该产物含有低于2％的反式异构体；总产量为0.18g(1％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.03(d,3H),2.02-2.10(m,2H),2.43-2.60(m,1H),2.97-3.05(m,2H),7.21-7.33(m,5H).
实施例32(起始物料)1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酸在氮气氛中，将NaH(以80％分散于矿物油，0.26mol)悬浮于DMF，逐滴加入由4-硝基苯乙酸(0.2mmol)与MeOH(100ml)和浓H2SO4(1ml)回流24小时制得的4-硝基苯基甲酸甲酯(0.13mol)的DMF溶液，而后，滴加1,3-二溴丙烷(0.13mol)的DMF溶液；在室温下继续搅拌1.5小时。细心地加入H2O使过量氢化物分解，再进一步加入H2O并用甲苯萃取；将有机层用H2O洗涤后，干燥(MgSO4)和浓缩，得到1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酸甲酯，随后，将其在THF中与0.5M NaOH一起搅拌过夜。蒸除THF，将残余物溶于H2O并用EtOAc萃取；将水层酸化并用EtOAc萃取，随后，再将有机层干燥(MgSO4)和浓缩得到所需产物，并用EtOH/H2O洗涤该产物；产量为0.7g(12％)。1H NMR(CDCl3)δ1.90(m,1H),2.05-2.20(m,1H),2.50-2.60(m,2H),2.90(m,2H),7.52(d,2H),8.2(d,2H).
实施例33(起始物料)1-(3-硝基苯基)环丁烷甲酸用与实施例32类似的方法，由3-硝基苯基羧酸甲酯和1,3-二溴丙烷制备标题化合物。使用2.5当量NaH。产量为2.4g(37％)。1H NMR(CDCl3)δ1.95(m,1H),1.10-1.25(m,1H),2.50-2.65(m,2H),2.95(m,2H),7.50(t,1H),7.60(d,1H),8.10-8.20(m,2H).
实施例34(起始物料)1-苯基-3-亚甲基环丁烷甲酸将溴化(甲基三苯基鏻)(41mmol)加入KOtBu(41mmol)在甲苯(200ml)中形成的悬浮液，在65℃下，搅拌45分钟后，加入1-氰基-1-苯基-3-氧代环丁烷(34mmol)。将反应混合物再搅拌5分钟后，将混合物冷却至室温，接着用H2O洗涤两遍。将有机层干燥(Na2SO4)和蒸发后，用石油醚-EtOAc 97∶3作洗脱剂将残余物在硅胶上层析。1H NMR(CDCl3)δ3.29(m,2H),3.59(m,2H),5.04(m,2H),7.24-7.52(m,5H).
用与实施例9同样的方法水解生成的1-苯基-3-亚甲基环丁烷乙腈，得到所需甲酸3.1g(48％)。
实施例35(起始物料)1-(2,4-二硝基苯基)环丁烷甲酸将1-苯基环丁烷甲酸(28.4mmol)加入保持在0℃的发烟HNO3(81ml)中，并搅拌1小时。然后，将反应混合物倒在冰上，滤出所生成的的晶体，并将其用EtOH洗涤，得到5.5g(73％)1-(2,4-二硝基苯基)环丁烷甲酸。1H NMR(CDCl3)δ1.83-1.96(m,1H),2.38-2.48(m,3H),2.90-3.00(m,2H),7.70(d,1H).8.47(dd,1H),8.77(d,1H).
实施例361-苯基环丁烷甲酸2-(二乙基氨基)乙酯盐酸盐将1-苯基环丁烷甲酸(1.9mmol)与SOCl2(5ml)一起回流，0.5小时后，蒸发反应混合物，并将残余物溶于甲苯。加入二异丙基氨基乙醇(3.8mmol)后，在80℃下加热混合物1.5小时。将反应混合物过滤和用甲苯-Et3N 95∶5作洗脱剂在硅胶上层析，产量为1.3g(73％)。
mp137-139℃；1H NMR(D2O)δ1.25(t,6H),1.92-2.01(m,1H),2.07-2.16(m,1H),2.64(m,2H),2.89 (m,2H),3.11(q,4H),3.50(t,2H),4.48(t,2H),7.44(m,1H),7.48(m,2H),7.53(m,2H).分析(C17H25NO2·HCl)C,H,N.
实施例371-苯基环丁烷甲酸3-(二乙基氨基)丙酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，通过使1-苯基环丁烷甲酰氯与3-二乙基氨基丙醇在80℃反应5小时，制得标题化合物。将反应混合物过滤和用甲苯-Et3N 95∶5作洗脱剂在硅胶上层析，产量为0.8g(45％)。mp108-111℃；1H NMR(D2O)δ1.25(t,6H),1.91-2.14(m,4H),2.62(m,2H),2.89(m,4H),3.13(q,4H),4.27(t,2H),7.43(m,1H),7.48(m,2H),7.53(m,2H).分析(C18H27NO2·HCl)C,H,N.
实施例381-苯基-3,3-二甲基环丁烷甲酸2-(二乙基氨基)乙酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例29制备的化合物和2-二乙基氨基乙醇制备标题化合物。粗产物用甲苯-Et3N 90∶10作洗脱剂在硅胶上层析，产量为0.18g(44％)。mp185-186℃；1H NMR(CD3OD)δ1.0(s,3H),1.13-1.20(m,9H),2.42(d,2H),2.75(d,2H),2.98(q,4H),3.35(m,2H),4.36(m,2H),7.21-7.39(m,5H).元素分析(C19H29NO2.HCl.0.5H2O)C,N；H计算值9.0；实测值8.4。
实施例391-苯基-3,3-二乙基环丁烷甲酸2-(二乙基氨基)乙酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例27制备的化合物和2-二乙基氨基乙醇制备标题化合物。粗产物用甲苯-Et3N 90∶10作洗脱剂在硅胶上层析，产量为0.26g(47％)。mp152-154℃；1H NMR(CD3OD)δ0.69(t,3H),0.80(t,3H),1.15(t,6H),1.31(q,2H),1.50(q,2H),2.35(d,2H),2.70(d,2H),2.98(q,4H),3.35(m,2H),4.35(m,2H),7.20-7.40(m,5H).分析(C21H33NO2·HCl)C,H,N.
实施例401-苯基环丁烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，通过1-苯基环丁烷甲酰氯与2-二异丙基氨基乙醇在80℃下反应17小时制得标题化合物。从反应混合物中分离出不溶的油状物，并用甲苯-Et3N 98∶2作洗脱剂将甲苯溶液在硅胶上层析,产量为1.5g(77％)。mp110-114℃；1H NMR(D2O)δ1.33(d,12H),1.97(m,1H),2.11(m,1H),2.63(m,2H),2.89(m,2H),3.47(t,2H),3.70(m,2H),4.46(t,2H),7.44(m,1H),7.48(m,2H),7.53(m,2H).分析(C19H29NO2·HCl)C,H,N.
实施例411-苯基-2-顺式-甲基环丁烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例12制备的化合物与2-二异丙基氨基乙醇制得标题化合物。用甲苯-EtOAc 90∶10作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.16g(32％)。mp64-66℃；1H NMR(CD3OD)δ1.15-1.25(br,12H),1.27(d,3H),1.81(m,1H),2.08(m,1H),2.18(m,1H),2.93(m,1H),3.09(m,1H),3.35(m,2H),3.49(br,1H),3.57(br,1H),4.33(m,1H),4.52(m,1H),7,24(m,3H),7.34(m,2H).
实施例421-苯基-2-反式-甲基环丁烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例13制备的化合物与2-二异丙基氨基乙醇制得标题化合物。用甲苯-EtOAc 90∶10作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.30g(60％)。mp108-112℃；1H NMR(CD3OD)δ0.72(d,3H),1.25(d,12H),1.50(m,1H),2.19(m,1H),2.56(m,1H),2.80(m,1H),3.20(q,1H),3.32-3.45(m,2H),3.60(m,2H),4.41(m,2H),7.27(m,3H),7.37(m,2H).分析(C20H31NO2·HCl)C,H,N.
实施例431-苯基-3-顺式-甲基环丁烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例31制备的化合物制得标题化合物。用己烷-Et3N 90∶10作洗脱剂将粗产物层析纯化，产量为0.9g(73％)。mp155-156℃；1H NMR(CD3OD)δ1.09(d,3H),1.25(d,12H),2.18-2.35(m,1H),2.40-2.48(m,2H),2.67-2.75(m,2H),3.36(t,2H),3.60(t,2H),4.32(t,2H),7.20-7.44(m,5H).分析(C20H31NO2·HCl)C,H,N.
实施例441-苯基-3-反式-甲基环丁烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例30制备的化合物制得标题化合物。用己烷-Et3N 90∶10作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.14g(49％)。mp132-135 ℃；1H NMR(CD3OD)δ1.05(d,3H),1.33(d,6H),1.38(d,6H),2.06-2.11(m,2H),2.5(m,1H),2.99-3.08(m,4H),3.5(m,2H),4.7(t,2H),7.19-7.23(m,2H),7.29-7.32(m,2H).分析(C20H31NO2·HCl)C,H,N.
实施例451-苯基-3,3-二甲基环丁烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例29制备的化合物和2-二异丙基氨基乙醇制得标题化合物。用甲苯-EtOAc 90∶10作洗脱剂将粗产物层析纯化，产量为0.6g(17％)。mp129-130℃；1H NMR(CD3OD)δ0.99(s,3H),1.16(s,3H),1.25(d,12H),2.42(d,2H),2.79(d,2H),3.36(t,2H),3.61(m,2H),4.35(t,2H),7.20-7.40(m,5H).分析(C21H33NO2·HCl)C,H,N.
实施例461-苯基-3,3-二乙基环丁烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例27制备的化合物和2-二异丙基氨基乙醇制得标题化合物。用己烷-Et3N 90∶10作洗脱剂将粗产物层析纯化，产量为0.38g(45％)。1H NMR(CD3OD)δ0.70(t,3H),0.80(t,3H),1.22-1.38(m,14H),1.50(q,2H),2.35(d,2H),2.70(d,2H),3.35(t,2H),3.60(m,2H),4.35(t,2H),7.20-7.40(m,5H).分析(C23H37NO2·HCl)C,H,N.
实施例471-苯基-3,3-三亚甲基环丁烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯富马酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例28制备的化合物和2-二异丙基氨基乙醇制得标题化合物。用甲苯-Et3N 92∶8作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，将富马酸(当量)加入纯胺，蒸发混合物后，将所得油状物在真空(1mm Hg)下用P2O5干燥2天，从而使产物结晶，得到0.75g(35％)。mp126-129℃；1H NMR(CDCl3)δ1.21(d,12H),1.83(m,4H),2.05(m,2H),2.52(d,2H)2.90(d,2H),3.06(m,2H),3.45(m,2H),4.40(m,2H),6.75(s,2H)7.27(m,5H).分析(C22H33NO2·C4H4O4·0.5H2O)C,H,N.
实施例481-苯基-3-亚甲基环丁烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例34制备的化合物和2-二异丙基氨基乙醇制得标题化合物。用甲苯-Et3N 97∶3作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.62g(55％)。mp163-164℃；1H NMR(CDCl3)δ1.36(m,12H),3.19(m,4H),3.53(m,4H),4.70(t,2H),4.87(m,2H),7.32(m,5H),11.7(br,1H).分析(C20H29NO2·HCl)C,H,N.
实施例491-(3-硝基苯基)环丁烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例33制备的化合物和2-二异丙基氨基乙醇制得标题化合物。用甲苯-EtOAc 90∶10作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.5g(29％)。mp124-129℃；1H NMR(CD3OD)δ1.35(d,12H),1.83-2.02(m,1H),2.08-2.25(m,1H),2.55-2.65(m,2H),2.90-3.0(m,2H),3.41(t,2H),3.65(m,2H),4.39(t,2H),7.58-7.74(m,2H),8.15(m,2H).分析(C19H28N2O4·HCl)C,H,N.
实施例501-(4-硝基苯基)环丁烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例32制备的化合物和2-二异丙基氨基乙醇制得标题化合物。用己烷-Et3N 90∶10和甲苯-EtOAc 90∶10作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析两遍，产量为0.26g(51％)。
mp145-146℃；1H NMR(CD3OD)δ1.29(d,12H),1.90-1.98(m,1H),2.21-2.30(m,1H),2.57-2.63(m,2H),2.92-2.98(m,2H),3.40(t,2H),3.65(m,2H),4.40(t,2H),7.55-7.58(m,2H),8.22-8.24(m,2H).分析(C19H28N2O4·HCl)C,H,N.
实施例511-(2,4-二硝基苯基)环丁烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例35制备的化合物和2-二异丙基氨基乙醇制得标题化合物。用甲苯-EtOAc 90∶10作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.15g(39％)。mp134-136℃；1H NMR(CD3OD)δ1.27(d,12H),1.88-1.97(m,1H),2.32-2.42(m,1H),2.55-2.62(m,2H),2.83-2.88(m,2H),3.37(t,2H),3.67(m,2H),4.47(t,2H),7.90(d,1H),8.55(dd,1H),8.76(d,1H).分析(C19H27N3O6·HCl)C,H,N.
实施例521-(3,4-亚甲二氧基苯基)环丁烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例11制备的化合物和2-二异丙基氨基乙醇制得标题化合物。将胺盐从丙酮-乙醚中重结晶，产量为0.16g(32％)。
mp166-167℃；1H NMR(CD3OD)δ1.30(d,12H),1.91(m,1H)-2.04(m,1H),2.48(m,2H),2.82(m,2H),3.39(t,2H),3.65(m,2H),4.39(t,2H),5.93(s,2H),6.81(s,3H).分析(C20H29NO4·HCl)C,H,N.
实施例531-(2,3-苯并苯基)环丁烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例14制备的化合物和2-二异丙基氨基乙醇制得标题化合物。将HCl-盐从丙酮中重结晶两次，得到2.85g(34％)。mp199-201℃；1H NMR(CD3OD)δ1.00(m,12H),1.98(m,1H)2.28(m,1H),2.75(m,2H),3.08(m,2H),3.28(m,4H),4.32(t,2H),7.40-8.00(m,7H).分析(C23H31NO2·HCl)C,H,N.
实施例541-(3,4-苯并苯基)环丁烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例15制备的化合物和2-二异丙基氨基乙醇制得标题化合物。产量为1.98g(73％)。
mp129-132℃；1H NMR(CD3OD)δ1.11(d,12H),1.95(m,1H),2.11(m,1H),2.67(m,2H),2.94(m,2H),3.33(t,2H),3.47(m,2H),4.38(t,2H),7.38(d,1H),7.50(m,2H),7.84(m,4H).分析(C23H31NO2·HCl)C,H,N.
实施例551-(3-噻吩基)环丁烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例26制备的化合物制得标题化合物。用甲苯-Et3N 98∶2作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.28g(18％)。mp125-126℃.1H NMR(CDCl3)δ1.40(m,12H),1.95(m,2H),2.43(m,2H).2.81(m,2H),3.10(m,2H),3.5 6(m,2H),4.72(m,2H),7.02(dd,1H),7.15(dd,1H),7.29(dd,1H).分析(C17H27NO2S·HCl)C,H,N.
实施例561-苯基环丁烷甲酸2-(1-吡咯烷基)乙酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，通过1-苯基环丁烷甲酰氯与1-(2-羟基乙基)吡咯烷在80℃下反应21小时制得标题化合物。产量为0.9g(50％)。mp150-153℃；1HNMR(DMSO-d6,1％ TFA)δ1.73-1.90(m,5H),1.98(m,1H),2.47(m,2H),2.72-2.82(m,4H),3.26(m,2H),3.37(m,2H),4.35(t,2H),7.24(t,1H),7.30(d,2H),7.35(t,2H).分析(C17H23NO2·HCl)C,H,N.
实施例571-苯基环丁烷甲酸(1-甲基-2-哌啶基)甲酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，通过1-苯基环丁烷甲酰氯与1-甲基-2-哌啶甲醇在80℃下反应17小时制得标题化合物。产量为1.1g(61％)。mp159-162℃；1HNMR(DMSO-d6,1％TFA)δ1.42(m,1H),1.54(m,1H),1.60-1.87(m,5H),1.97(m,1H),2.42-2.55(m,5H),2.81(m,2H),2.95(m,0.8H),3.11(m,0.4H),3.21-3.35(m,1.6H),3.53(m,0.2H),4.21-4.39(m,2H),7.26(m,1H),7.31-7.38(m,4H)元素分析(C18H25NO2.HCl)H,N；C计算值66.8；实测值67.5。该化合物以两种形式存在于DMSO-TFA溶液中。
实施例581-苯基环丁烷甲酸(1-甲基-3-哌啶基)甲酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，通过1-苯基环丁烷甲酰氯与1-甲基-3-哌啶甲醇在80℃下反应18小时制得标题化合物。产量为1.4g(77％)。mp126-128℃；1HNMR(D2O)δ1.15(m,1H),1.67-1.81(m,2H),1.97(m,2H),2.05-2.19(m,2H),2.42(t,1H),2.64(m,2H),2.73(m,1H),2.80(s,3H),2.87(m,2H),3.17(d,1H),3.49(d,1H),4.09(q,1H),4.17(q,1H),7.44(t,1H),7.49(d,2H),7.54(t,2H).分析(C18H25NO2·HCl)C,H,N.
实施例591-苯基-3,3-二甲基环丁烷甲酸(1-甲基-3-哌啶基)甲酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例29制备的化合物与1-甲基-3-哌啶甲醇制得标题化合物。用EtOAc-Et3N 90∶10作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.54g(42％)。mp155-157℃；1H NMR(CD3OD)δ1.0-1.15(m,7H),1.62-1.90(m,3H),2.03(br,1H),2.3-2.41(m,3H),2.6-2.8(m,6H),3.0(brd,1H),3.3-3.4(m,1H),4.0(m,2H),7.22-7.40(m,5H).分析(C20H29NO2·HCl·0.4H2O)C,H,N.
实施例601-苯基环丁烷甲酸1-甲基-4-哌啶酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，通过1-苯基环丁烷甲酰氯与1-甲基-4-羟基哌啶在80℃下反应20小时制得标题化合物。产量为0.77g(44％)。mp203-206℃；1HNMR(DMSO-d6,1％ TFA)δ1.76(d,2H),1.83(m,1H),1.96(m,2H),2.05(t,1H),2.41-2.51(m,2H),2.53-2.85(m,6H),3.03(q,1H),3.20(d,1H),3.34(d,1H),4.8(m,0.4H),4.93(m,0.6H),7.23-7.40(m,5H).元素分析(C17H23NO2·HCl)C,H,N。该化合物以两种形式存在于DMSO-TFA溶液中。
实施例611-苯基-3,3-二甲基环丁烷甲酸1-甲基-3-哌啶酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例29制备的化合物与1-甲基-4-羟基哌啶制得标题化合物。用EtOAc-Et3N 90∶10作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.56g(45％)。mp204-205℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.98(s,3H),1.11(s,3H),1.73(br,2H),1.97(br,2H),2.30-2.35(m,2H),2.63(s,3H),2.66-2.71(m,2H),3.09(br,2H),3.35(br,2H),4.83(br,1H),7.22-7.39(m,5H).分析(C19H27NO2·HCl)C,H,N.
实施例621-苯基环丁烷甲酸1-甲基-3-吡咯烷酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，通过1-苯基环丁烷甲酰氯与1-甲基-3-羟基吡咯烷在80℃下反应17小时制得标题化合物。产量为1.1g(67％)。
mp153-155℃；1HNMR(DMSO-d6,1％ TFA)δ1.83(m,1.5H),1.96(m,1.5H),2.17(m,0.5H),2.38-2.51(m,2.5H),2.64(t,1.5H),2.73-2.92(m,4H),2.97(m,0.5H),3.06(m,0.5H),3.32(m,0.5H),3.54(m,1.5H),3.76(m,0.5H),5.26(m,1H),7.23-7.39(m,5H).元素分析(C16H21NO2·HCl)C,H,N。该化合物以两种形式存在于DMSO-TFA溶液中。
实施例631-苯基环丁烷甲酸3-托烷酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，通过1-苯基环丁烷甲酰氯与托品在80℃下反应22小时制得标题化合物。产量为0.5g(28％)。mp181-183℃；1H NMR(D2O)δ1.78(q,2H),1.96(m,1H),2.04(d,2H),2.13(m,3H),2.38(m,2H),2.64(m,2H),2.77(s,3H),2.87(m,2H),3.82(m,2H),5.07(t,1H),7.42(m,1H),7.47(m,2H),7.52(m,2H).分析(C19H25NO2·HCl)C,H,N.
实施例641-苯基环丁烷甲酸3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，通过1-苯基环丁烷甲酰氯与3-奎宁环醇在80℃下反应15小时制得标题化合物。产量为0.4g(22％)。mp163-168℃；1H NMR(D2O)δ1.80(m,2H),1.88-2.02(m,2H),2.04-2.17(m,2H),2.38(m,1H),2.59-2.70(m,2H),2.90(m,2H),3.08(q,1H),3.18(d,1H),3.28-3.39(m,3H),3.69(m,1H),5.18(m,1H),7.42(m,1H),7.47-7.54(m,4H).分析(C18H23NO2·MCl0.5H2O)C,H,N.
实施例651-苯基环丁烷甲酸3-(R)-奎宁环酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，通过1-苯基环丁烷甲酰氯与R(-)-3-奎宁环醇在80℃下反应30小时制得标题化合物。产量为0.43g(31％)。mp219-223℃；1H NMR(D2O)δ1.80(m,2H),1.88-2.02(m,2H),2.04-2.17(m,2H),2.38(m,1H),2.59-2.70(m,2H),2.90(m,2H),3.08(q,1H),3.18(d,1H),3.28-3.39(m,3H),3.69(m,1H),5.18(m,1H),7.42(m,1H),7.47-7.54(m,4H).分析(C18H23NO2·HCl)C,H,N.
实施例661-苯基-3,3-二甲基环丁烷甲酸3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例29制备的化合物与3-奎宁环醇制得标题化合物。用EtOAc-Et3N 90∶10作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.4g(18％)。mp215-218℃；1H NMR(CD3OD)δ1.01(s,3H),1.16(s,3H),1.62-1.70(m,2H),1.80-2.05(m,2H),2.22(br,1H),2.42(m,2H),2.75-2.98(m,4H),3.22(m,3H),3.60-3.70(m,1H),5.0(m,1H),7.2-7.38(m,5H).分析(C20H27NO·HCl)C,H,N.
实施例671-苯基-3-二甲基环丁烷甲酸3-(R)-奎宁环酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例21制备的化合物与R(-)-3-奎宁环醇制得标题化合物。用EtOAc-Et3N 90∶10作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.19g(45％)。mp212-214 ℃；1H NMR(CD3OD)δ1.03(s,3H),1.18(s,3H),1.65-2.05(m,4H),2.23(br,1H),2.44(m,2H),2.75-3.00(m,4H),3.23(m,3H),3.60-3.70(m,1H),5.02(m,1H),7.02-7.37(m,5H).分析(C20H27NO2·HCl)C,H,N.
实施例681-(2-甲基苯基)环丁烷甲酸3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例19制备的化合物与3-奎宁环醇制得标题化合物。用甲苯-Et3N 94∶6作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.19g(8％)。mp186-190℃；1H NMR(CDCl3)δ1.32(m,1H),1.49(m,1H),1.92(m,3H),2.10-2.38(m,5H),2.49-3.17(m,6H),3.22(m,3H),3.54(m,1H),5.07(m,1H),7.17(m,4H).分析(C19H25NO2·HCl)C,H,N.
实施例691-(3-甲基苯基)环丁烷甲酸3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例16制备的化合物与3-奎宁环醇制得标题化合物。在室温下，1-(3-甲基苯基)环丁烷甲酰氯与3-奎宁环醇反应15分钟，蒸发洗脱剂后，将残余物在Et2O和NaOH间分配；将有机层用3M HCl萃取，碱化并再用Et2O萃取，然后，加入HCl(g)/Et2O，从而结晶出产物，产量为0.25g(53％)。mp196.5-198℃；1H NMR(CDCl3)δ1.51(m,2H),1.76-2.20(m,5H),2.32(s,3H),2.51(m,2H),2.70-2.80(m,3H),3.03(d,1H),3.24(m,3H),3.52(m,1H),5.00(m,1H),7.05-7.30(m,4H),12.31(bs,1H).分析(C19H25NO2·HCl)C,H,N,Cl.
实施例701-(4-甲基苯基)环丁烷甲酸3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例18制备的化合物与3-奎宁环醇制得标题化合物。产量为0.45g(23％)。mp209-211℃；1H NMR(CDCl3)δ1.57(m,2H),1.88(m,4H),2.33(s,3H),2.55(m,2H),2.83(m,5H),3.23(m,3H),3.55(ddd,1H),5.02(br,1H),7.14(s,4H).分析(C19H25NO2·HCl)C,H,N.
实施例711-(2-甲氧基苯基)环丁烷甲酸3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例36类似的方法制备标题化合物。将由实施例17所得化合物制备的1-(2-甲氧基苯基)环丁烷甲酰氯与3-奎宁环醇在80℃下反应25小时。使用含0.1％TFA梯度为25-50％的CH3CN将所得粗产物在反相PEP RPC HR30/26柱上层析，产量为0.2g(6％)。mp121-123℃；1H NMR(D2O)δ1.70-1.85(m,2H),1.93-2.03(m,2H),2.10(m,1H),2.19(m.1H),2.39(m,1H),2.54(m,2H),2.77(m,2H),3.01(q,1H),3.18(d,1H),3.28-3.37(m,3H),3.75(m,1H),3.85(s,3H),5.24(m,1H),7.13(d,1H),7.17(t,1H),7.45(t,1H),7.53(d,1H).分析(C19H25NO2·HCl·H2O)C,H,N.
实施例721-(3-甲氧基苯基)环丁烷甲酸3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例23制备的化合物和3-奎宁环醇制得标题化合物。用CH3Cl-MeOH-浓氨水98∶2∶0.2作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，得到吸湿性晶体，产量为0.42g(5％)。mp151-153℃；1H NMR(CDCl3)δ1.59(m.2H),1.92(m,4H),2.31(m,1H),2.53(m,2H),2.88(m,4H),3.22(m,3H),3.56(m,1H),3.80(s,3H),5.02(m,1H),6.80(m,3H),7.21(m,1H).分析(C19H25NO3·HCl)C,H,N.
实施例731-(4-甲氧基苯基)环丁烷甲酸3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例24制备的化合物和3-奎宁环醇制得标题化合物。用CH3Cl-MeOH-浓氨水98∶2∶0.2作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.16g(9％)。mp173-179℃1H NMR(CDCl3)δ1.59(m,2H),1.92(m,4H),2.32(m,1H),2.51(m,2H),2.90(m,4H),3.20(m,3H),3.52(m,1H),3.80(s,3H),5.01(m,1H),7.83(d,2H),7,17(d,2H).分析(C19H25NO3·HCl)C,H,N.
实施例741-(2-氟苯基)环丁烷甲酸3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例21制备的化合物与3-奎宁环醇制得标题化合物。用甲苯-Et3N 94∶6作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.42g(18％)。mp155-157℃；1H NMR(CDCl3)δ1.20-3.33(m,16H)3.58(m,1H),5.09(m,1H),6.99-7.31(m,4H).分析(C18H22FNO2·HCl) C,H,N.
实施例751-(3-氟苯基)环丁烷甲酸3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例22制备的化合物与3-奎宁环醇制得标题化合物。用甲苯-Et3N 94∶6作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.54g(25％)。mp179-184℃；1H NMR(CDCl3)δ1.61(m,2H),1.99(m,4H),2.36(m,1H),2.53(m,2H),2.93(m,4H),3.24(m,3H),3.58(m,1H),5.04(m,1H),6.98(m,3H),7.37(m,1H).分析(C18H22FNO2·HCl)C,H,N.
实施例761-(4-氟苯基)环丁烷甲酸3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例20制备的化合物与3-奎宁环醇制得标题化合物。用甲苯-Et3N 94∶6作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.65g(31％)。mp189-192℃；1H NMR(CDCl3)δ1.59(m,2H),1.97(m,4H),2.13(m,2H),2.52(m,2H),2,93(m,4H),3.25(m,2H),3.63(m,1H),5.03(m,1H),7.04(m,2H),7.22(m,2H).分析(C18H22FNO2·HCl)C,H,N.
实施例771-(4-氯苯基)环丁烷甲酸3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，通过将1-(4-氯苯基)环丁烷甲酰氯与3-奎宁环醇在80℃下反应25小时制得标题化合物。产量为0.7g(43％)。mp205-208℃；1H NMR(D2O)δ1.73-1.85(m,2H),1.86-1.97(m,2H),2.04-2.15(m,2H),2.32(m,1H),2.48-2.63(m,2H),2.87(m,2H),3.12(m,1H),3.22(d,1H),3.27-3.42(m,3H),3.73(m,1H),5.17(m,1H),7.37(d,2H),7.43(d,2H).分析(C18H22ClNO2·HCl)C,H,N.
实施例781-(2-溴苯基)环丁烷甲酸3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例36类似的方法制备标题化合物。将由实施例9所得化合物制备的1-(2-溴苯基)环丁烷甲酰氯与3-奎宁环醇在75℃下反应过夜。用EtOAc-Et3N 90∶10作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.2g(6％)。
mp194-200℃；1H NMR(CD3OD)δ1.47-1.74(m,2H),1.82-2.50(m,3H),2.18-2.35(m,2H),2.54-2.71(m,2H),2.79-2.97(m,3H),3.11-3.27(m,4H),3.67-3.75(m,1H),5.10(m,1H),7.16-7.22(m,1H),7.37-7.49(m,2H),7.57(dd,1H).分析(C18H22BrNO2·HCl)C,H,N.
实施例791-(4-溴苯基)环丁烷甲酸3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例36类似的方法制备标题化合物。将由实施例10所得化合物制备的1-(4-溴苯基)环丁烷甲酰氯与3-奎宁环醇回流过夜。用EtOAc-Et3N 90∶10作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.46g(19％)。
mp222-226℃；1H NMR(CD3OD)δ1.73(m,2H),1.82-2.15(m,4H),2.23(br,1H),2.53(m,2H),2.85(m,2H),2.95-3.10(m,2H),3.20-3.35(m,3H),3.66(m,1H),5.06(m,1H),7.25(d,2H),7.50(d,2H).分析(C18H22BrNO2·HCl)C,H,N.
实施例801-(3-硝基苯基)环丁烷甲酸3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例36类似的方法制备标题化合物。将由实施例33所得化合物制备的1-(3-硝基苯基)环丁烷甲酰氯与3-奎宁环醇在CH2Cl2中反应2小时。用EtOAc-Et3N 90∶10作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.4g(26％)。mp191-192℃；1H NMR(CD3OD)δ1.73-2.29(m,7H),2.62(m,2H),2.94(m,2H),3.02-3.36(m,5H),3.65-3.75(m,1H),5.10(m,1H),7.60-7.66(m,1H),7.74-7.78(m,1H),8.13-8.18(m,2H).分析(C18H22N2O4·HCl)C,H,N.
实施例811-(3,4-亚甲二氧基苯基)环丁烷甲酸3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例11制备的化合物与3-奎宁环醇制得标题化合物。从丙酮-乙醚中将胺盐重结晶，产量为0.23g(15％)。mp194-195℃；1H NMR(CD3OD)δ1.70-2.10(m,6H),2.26(m,1H),2.50(m,2H),2.80(m,2H),3.04(m,2H),3.30(m,3H),3.68(m,1H),5.07(m,1H),5.94(s,2H),6.81(m,3H).元素分析(C19H23NO4·HCl)H,N；C计算值62.4；实测值61.9。
实施例821-(2,3-苯并苯基)环丁烷甲酸3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例14制备的化合物和3-奎宁环醇制得标题化合物。与SOCl2的反应在室温下进行1小时。将残余物溶于正己烷并分离出1g油状污染物。1-(2,3-苯并苯基)环丁烷甲酰氯与3-奎宁环醇在85℃下反应6小时。用甲苯-EtOAc-Et3N70∶20∶10作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，从丙酮中将HCl-盐重结晶两次，得到4g(9％)产物。mp172-177℃；1H NMR(CD3OD)δ1.02(m,1H),1.38(m,1H),1.82(m,2H),1.98(m,2H),2.29(m,1H),2.78(m,3H),3.02(m,6H),3.58(m,1H),5.04(m,1H),7.51(m,4H),7.78(m,2H),7.90(m,1H).分析(C22H25NO2·HCl)C,H,N.
实施例831-(3,4-苯并苯基)环丁烷甲酸3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例15制备的化合物和3-奎宁环醇制得标题化合物。与SOCl2的反应在室温下进行1小时。1-(3,4-苯并苯基)环丁烷甲酰氯与3-奎宁环醇在85℃下反应过夜。用甲苯-EtOAc-Et3N 70∶20∶10作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为1.16g(38％)产物。
mp197-199℃；1HNMR(CD3OD)δ1.63(m,2H),1.85(m,1H),1.96(m,2H),2.12(m,1H),2.22(m,1H),2.68(m,2H),2.95(m,4H),3.19(m,3H),3.65(m,1H),5.07(m,1H),7.46(m,3H),7.84(m,4H).分析(C22H25NO2·HCl)C,H,N.
实施例841-(2-噻吩基)环丁烷甲酸3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例25制备的化合物与3-奎宁环醇制得标题化合物。用甲苯-Et3N 94∶6作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.71g(22％)。mp196-197℃；1H NMR(CDCl3)δ1.60-2.15(m,6H),2.38(m,1H),2.57(m,2H),2.81(m,2H),3.03(m,2H),3.28(m,3H),3.62(m,1H),5.07(m,1H),6.95(m,2H),7.24(dd,1H).分析(C16H21NO2S·HCl)C,H,N.
实施例851-(3-噻吩基)环丁烷甲酸3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，由实施例26制备的化合物与3-奎宁环醇制得标题化合物。用甲苯-Et3N 94∶6作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.57g(23％)。mp200-202 ℃；1H NMR(CDCl3)δ1.66(m,2H),1.97(m,4H),2.41(m,3H),2.78(m,2H),3.06(m,2H),3.28(m,3H),3.63(m,1H),5.04(m,1H),6.98(dd,1H),7.14(dd,1H),7.31(dd,1H).分析(C16H21NO2S·HCl)C,H,N.
实施例861-苯基环丁烷甲酸2-内-甲基-3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，通过将1-苯基环丁烷甲酰氯与2-甲基-3-奎宁环醇在80℃下反应30小时制得标题化合物。过滤反应混合物后，用甲苯-Et3N95∶5作洗脱剂将其在硅胶上层析以分离出两种异构体，内向异构体的洗脱早于外向异构体，内向异构体的产量为0.60g(32％)。mp193-196℃；1H NMR(D2O)δ1.51(d,3H),1.76-2.17(m,6H),2.33(m,1H),2.65(m,2H),2.90(m,2H),3.12(m,1H),3.22(m,1H),3.35-3.47(m,3H),4.76(m,1H),7.42(m,1H),7.46-7.54(m,4H).分析(C19H25NO2·HCl)C,H,N.
实施例871-苯基环丁烷甲酸2-外-甲基-3-奎宁环酯盐酸盐在上述实施例86的合成中，所得外向异构体的产量为0.24g(13％)。 mp204-207℃；1H NMR(D2O)δ1.15(d,3H),1.62-1.76(m,2H),1.90-2.19(m,4H),2.36(m,1H),2.68(m,2H),2.92(m,2H),3.21(m,2H),3.29-3.43(m,2H),3.92(m,1H),5.24(m,1H),7.42(m,1H),7.48-7.54(m,4H).分析(C19H25NO2·HCl)C,H,N.
实施例881-苯基环丁烷甲酸3-内-(1-氮杂双环[3.3.1]壬基)酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，通过将1-苯基环丁烷甲酰氯与3-羟基-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷在80℃下反应27小时制得标题化合物。过滤反应混合物后，用甲苯-Et3N 95∶5作洗脱剂将其在硅胶上层析以分离出两种异构体，内向异构体的洗脱早于外向异构体，内向异构体的产量为0.21g(14％)。
mp223-228℃；1H NMR(D2O)δ1.83-2.01(m,5H),2.09(m,2H),2.21(q,1H),2.40(s,1H),2.62(m,2H),2.87(m,2H),3.27-3.37(m,3H),3.40-3.51(m,2H),3.64(q,1H),5.64(m,1H),7.42(t,1H),7.44-7.53(m,4H).分析(C19H25NO2·HCl)C,H,N.
实施例891-苯基环丁烷甲酸3-外-(1-氮杂双环[3.3.1]壬基)酯盐酸盐在上述实施例88的合成中，所得外向异构体的产量为0.33g(21％)。 mp167-170℃；1H NMR(D2O)δ1.50(d,2H),1.70-1.82(m,2H),1.98(m,1H),2.13(m,2H),2.24(s,1H),2.37(m,1H),2.65(m,2H),2.88(m.2H),3.10(q,1H),3.20(d,1H),3.26-3.38(m,3H),3.83(q,1H),5.30(t,1H),7.42(t,1H),7.47(d,2H),7.52(t,2H).分析(C19H25NO2·HCl)C,H,N.
实施例901-苯基环丁烷甲酸3-亚甲基奎宁环酯盐酸盐用与实施例36类似的方法，通过将1-苯基环丁烷甲酸酯盐酸盐与3-亚甲基奎宁环醇反应制得标题化合物。在CH2Cl2中进行酯化反应，用甲苯-Et3N 88∶12作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.07g(9％)。
mp155-157℃；1H NMR(CDCl3)δ1.80-2.10(m,7H),2.25(m,1H),2.52(m,2H),2.76(m,3H),3.18(m,5H),4.09(m,2H),7.29(m,5H),12.2(br,1H).元素分析(C19H25NO2.HCl)H,N；C计算值67.94；实测值67.25。
实施例911-苯基-3-氧代环丁烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐通过以下步骤制得1-苯基-3-氧代环丁烷甲酸将1-苯基-3,3-二甲氧基环丁烷甲酸(8.5mmol)与90％HOAc一起回流，蒸发反应混合物后，将残余物在0.1M HCl和Et2O中处理，然后，将水层用Et2O萃取和干燥(Na2SO4)，并蒸发有机层。将氧代甲酸粗产物溶于DMF(30ml)，然后在室温下将其加入NaH(以60％分散于矿物油，20mmol,用己烷洗涤两遍)。30分钟后，加入N,N-二异丙基-2-氯乙胺(l.8mmol)；2小时后，将反应混合物在H2O和甲苯间分配；用甲苯-Et3N 98∶2作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，再将所得油状物溶于Et2O，并加入HCl(g)/Et2O，从而结晶出产物，产量为0.25g(10％)。mp133-135℃；1H NMR(CDCl3)δ1.39(12H),3.10(m,2H),3.54(m,4H),4.05(m,2H),4.72(t,2H),7.38(m,5H),11.8(br,1H).分析(C19H27NO3·HCl)C,H,N.
实施例921-(3-氨基苯基)环丁烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐将实施例49制备的1-(3-硝基苯基)环丁烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯(0.2g,0.52mmol)溶于EtOH。加入钯(10％)碳(25mg)后，将混合物在大气压下氢化2小时。然后，滤除催化剂，并蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc，并用NaOH洗涤。用EtOAc萃取水层，将合并后的有机层用H2O洗涤、干燥(MgSO4)和浓缩，得到游离碱；再将其溶于Et2O，并逐滴加入HCl(g)/Et2O。滤出粉红色晶体，得到67mg(36％)盐酸盐。mp78-88℃；1H NMR(CD3OD)δ1.30(m,12H),1.88-2.20(m,2H)；2.55(m,2H),2.90(m,2H),3.43(t,2H),3.67(m,2H),4.42(t,2H),7.27-7.55(m,4H).元素分析(C19H30N2O2·2HCl)C；H计算值8.2；实测值8.9；N计算值7.2；实测值6.7。
实施例931-苯基-3-顺式-羟基环丁烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐将NaBH4(16mmol)加入温度保持在-60℃的上述实施例91所得1-苯基-3-氧代环丁烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯(1.94mmol)溶液。将反应混合物加热至室温，并用6M HCl(4ml)骤冷。蒸发溶剂后，将剩下的油状物在2M NaOH和Et2O间分配。用CH3Cl-MeOH-浓氨水98∶2∶0.2作洗脱剂将异构体混合物的粗产物在硅胶上层析，汇集纯顺式异构体级分，并蒸发溶剂，将残余物溶于Et2O，并加入HCl(g)/Et2O，从而收集无色油状产物，产量为0.08g(12％)。1H-NMR(CD3OD)δ1.24(d,12H),2.35(m,2H),3.21(m,2H),3.38(t,2H),3.59(m,2H),4.46(m,3H),7.29(m,5H).分析(C19H30ClNO3·0.5H2O)C,H,N.Ⅲ、芳基环戊烷甲酸酯实施例94(起始物料)1-(2-噻吩基)环戊烷甲酸将NaH(以80％分散于矿物油，127mmol)用正戊烷洗涤数次后，悬浮于DMF(50ml)；逐滴加入1-(2-噻吩基)乙腈(60mmol)和1,4-二溴丙烷(60mmol)在DMF(50ml)中形成的混合物，并在室温下，搅拌反应混合物3小时。细心地加入H2O使过量氢化物分解，用甲苯萃取后，将有机层干燥(MgSO4)和蒸除溶剂，得到1-(2-噻吩基)环戊烷乙腈，再用石油醚-EtOAc 97∶3作洗脱剂将其在硅胶上层析。1HNMR(CDCl3)δ1.94(m,4H),2.12(m,4H),2.50(m,2H),6.96(dd,1H),7.10(dd,1H),7.23(dd,1H)。然后，在乙二醇(70ml)中，将乙腈与15MKOH(30ml)回流2小时，然后冷却至室温；加入乙醚和H2O后，进行层分离；将水层酸化并用乙醚萃取，随后，将有机层干燥(MgSO4)和浓缩得到所需甲酸，产量为5.8g(49％)。
实施例95(起始物料)1-(3-噻吩基)环戊烷甲酸用与实施例94类似的方法，由1-(3-噻吩基)乙腈和l,4-二溴丙烷制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.99(m,6H),2.45(m,2H),7.11(dd,1H),7.29(dd,1H),7.36(dd,1H)。所需甲酸的产量为10.5g(49％)。
实施例96(起始物料)1-苯基-3,3-二甲基环戊烷甲酸用与实施例94类似的方法，由1-苯基乙腈和二-O-对甲苯磺酰基-2-二甲基-1,4-丁二醇制备标题化合物。用石油醚-EtOAc 97∶3作洗脱剂将所得1-苯基-3-二甲基环戊烷乙腈在硅胶上层析。1H NMR(CDCl3)δ1.13(s,3H),1.30(s,3H),1.77(m,1H),1.98(m,2H),2.24(m,1H),2.40(m,1H),2.51(m,1H),7.43(m,5H)。所需甲酸的产量为1.8g(42％)。
实施例971-(2-噻吩基)环戊烷甲酸2-(二乙基氨基)乙酯盐酸盐在4ml甲苯中，将实施例94制备的1-(2-噻吩基)环戊烷甲酸(3.1mmol)和SOCl2(0.6ml)回流，4小时后，蒸发反应混合物，将残余物溶于甲苯，加入2-二乙基氨基乙醇(9.3mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜，用甲苯-Et3N 95∶5作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.79g(76％)。
mp122-123℃；1H NMR(CDCl3)δ1.28(t,6H),1.75(m,4H),2.13(m,2H),2.50(m,2H),2.92(m,4H),3.22(m,2H),4.60(t,2H),6.95(dd,2H),7.19(dd,1H),12.4(br,1H).分析(C16H25NO2S·HCl)C,H,N.
实施例981-(3-噻吩基)环戊烷甲酸2-(二乙基氨基)乙酯盐酸盐用与实施例97类似的方法，由实施例95制备的1-(3-噻吩基)环戊烷甲酸和2-二乙基氨基乙醇制得标题化合物。用甲苯-Et3N 97∶3作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.74g(53％)。mp121-122℃；1H NMR(CDCl3)δ1.25(t,6H),1.72(m,4H),2.01(m,2H),2.45(m,2H),2.87(m,4H),3.19(t,2H),4.57(t,2H),7.03(dd,1H),7.13(dd,1H),7.30(dd,1H),12.3(br,1H).分析(C16H25NO2S·HCl)C,H,N.
实施例991-苯基环戊烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐用与实施例97类似的方法，通过将1-苯基环戊烷甲酰氯和2-二异丙基氨基乙醇在80℃下反应8小时制得标题化合物。将反应混合物过滤后，用甲苯-Et3N 95∶5作洗脱剂将其在硅胶上层析，产量为1.5g(78％)。mp124-128℃；1H NMR(D2O)δ1.31(d,12H),1.79(m,4H),2.12(m,2H),2.58(m,2H),3.45(t,2H),3.67(m,2H),4.43(t,2H),7.4(m,1H),7.48-7.54(m,4H).分析(C20H31NO2.HCl)C,H,N.
实施例1001-(2-噻吩基)环戊烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐用与实施例97类似的方法，由实施例94制备的1-(2-噻吩基)环戊烷甲酸和2-二异丙基氨基乙醇制得标题化合物。用甲苯-Et3N 98∶2作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.6g(54％)。mp147-148℃；1H NMR(CDCl3)δ1.42(m,12H),1.76(m,4H),2.11(m,2H),2.52(m,2H),3.09(m,2H),3.57(m,2H),4.71(t,2H),6.94(m,2H),7.20(dd,1H),11.7(br,1H).分析(C18H29NO2S·HCl)C,H,N.
实施例1011-(3-噻吩基)环戊烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯用与实施例97类似的方法，由实施例95制备的1-(3-噻吩基)环戊烷甲酸和2-二异丙基氨基乙醇制得标题化合物。用甲苯-Et3N 97∶3作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.99g(66％)。mp126-127℃；1H NMR(CDCl3)δ1.39(m,12H),1,71(m,4H),2.00(m,2H),2.49(m,2H),3.06(m,2H),3.55(m,2H),4.68(t,2H),7.03(dd,1H),7.12(dd,1H),7.28(dd,1H)11.7(br,1H).分析(C18H29NO2S·HCl)C,H,N.
实施例1021-(2-噻吩基)环戊烷甲酸(1-甲基-3-哌啶基)甲酯盐酸盐用与实施例97类似的方法，由实施例94制备的1-(2-噻吩基)环戊烷甲酸和(1-甲基-3-哌啶基)甲醇制得标题化合物。用甲苯-Et3N 95∶5作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.94g(88％)。mp134-135℃；1H NMR(CDCl3)δ1.04(m,1H),1.74(m,6H),2.03-2.65(m,11H),3.12(d,1H),3.40(d,1H),4.03(m,2H),6.98(dd,2H),7.21(dd,1H),12.3(br,1H).分析(C17H25NO2S·HCl)C,H,N.
实施例1031-(3-噻吩基)环戊烷甲酸(1-甲基-3-哌啶基)甲酯盐酸盐用与实施例97类似的方法，由实施例95制备的1-(3-噻吩基)环戊烷甲酸和(1-甲基-3-哌啶基)甲醇制得标题化合物。用甲苯-Et3N 97∶3作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.82g(57％)。mp156-157℃；1H NMR(CDCl3)δ0.99(m,1H),1.65-3.65(m,17H),3.07(d,1H),3.39(d,1H),4.00(m,2H),7.08(dd,1H),7.16(dd,1H),7.29(dd,1H),12.4(br,1H).分析(C17H25NO2S·HCl)C,H,N.
实施例1041-(2-噻吩基)环戊烷甲酸1-甲基-4-哌啶酯盐酸盐用与实施例97类似的方法，由实施例94制备的1-(2-噻吩基)环戊烷甲酸和1-甲基-4-羟基哌啶制得标题化合物。用甲苯-Et3N 96∶4作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.97g(47％)。mp164-165℃；1H NMR(CDCl3)δ1.77,(s,4H),1.93(m,2H),2.13(m,2H),2.49(m,6H),2.62(s,3H),3.20(m,2H),5.01(s,1H),6.97(m,2H),7.22(d,1H).分析(C16H23NO2S·HCl)C,H,N.
实施例1051-(3-噻吩基)环戊烷甲酸1-甲基-4-哌啶酯盐酸盐用与实施例97类似的方法，由实施例95制备的1-(3-噻吩基)环戊烷甲酸和1-甲基-4-羟基哌啶制得标题化合物。用甲苯-Et3N 96∶4作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.88g(32％)。mp163-164℃；1H NMR(CDCl3)δ1.74-2.62(m,17H),3.14(s,2H),4.98(s,1H),7.05(dd,1H),7.15(d,1H),7.30(d,1H),12.3(br,1H).分析(C16H23NO2S·HCl)C,H,N.
实施例1061-苯基环戊烷甲酸3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例97类似的方法，通过将1-苯基环戊烷甲酰氯和3-奎宁环醇在80℃下反应22小时制得标题化合物。将反应混合物过滤后，用甲苯-Et3N 95∶5作洗脱剂将其在硅胶上层析，产量为0.7g(41％)。mp201-203℃；1H NMR(D2O)δ1.79(m,6H),1.92(m,1H),2.07(m,3H),2.34(m,1H),2.66(m,2H),3.04(q,1H),3.13(d,1H),3.25-3.37(m,3H),3.67(m,1H),5.13(m,1H),7.41(t,1H),7.48(t,2H),7.53(d,2H).分析(C19H25NO2·HCl)C,H,N.
实施例1071-(2-噻吩基)环戊烷甲酸3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例97类似的方法，由实施例94制备的1-(2-噻吩基)环戊烷甲酸和3-奎宁环醇制得标题化合物。用甲苯-Et3N 96∶4作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.2g(13％)。mp209-211℃；1H NMR(CDCl3)δ1.55-2.26(m,10H),2.38(m,1H),2.46(m,2H),3.02(m,2H),2.27(m,3H),3.50(m,1H),5.02(m,1H),6.94(dd,2H),7.21(dd,1H).分析(C17H23NO2S·HCl)C,H,N.
实施例1081-(3-噻吩基)环戊烷甲酸3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例97类似的方法，由实施例95制备的1-(3-噻吩基)环戊烷甲酸和3-奎宁环醇制得标题化合物。所用芳基环戊烷甲酰氯与3-奎宁环醇回流3天，用甲苯-Et3N 89∶11作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为1.73g(40％)。
mp213-215℃；1H NMR(CDCl3)δ1.61-2.11(m,10H),2.32(m,1H),2.49(m,2H),2.99(m,2H),3.27(m,3H),3.58(m,1H),5.00(m,1H),7.02(dd,1H),7.13(dd,1H),7.28(dd,1H),12.3(br,1H).分析(C17H23NO2S·HCl)C,H,N.
实施例1091-苯基环戊烷甲酸3-内-(1-氮杂双环[3.3.1]壬基)酯盐酸盐用与实施例97类似的方法，通过将1-苯基环戊烷甲酰氯与3-羟基-1-氮杂双环[3.3.1]壬烷在80℃下反应18小时制得标题化合物。过滤反应混合物后，用甲苯-Et3N 95∶5作洗脱剂将其在硅胶上层析以分离出两种异构体，内向异构体的洗脱早于外向异构体，内向异构体的产量为90mg(7％)。
mp242-246℃；1H NMR(D2O)δ1.68-1.88(m,7H),1.88-2.08(m,4H),2.14(m,1H),2.36(s,1H),2.55(m,2H),3.25(m,3H),3.42(m,2H),3.55(m,1H),5.55(m,1H),7.39(m,1H),7.47(m,4H).分析(C20H27NO2·HCl)C,H,N.
实施例1101-苯基环戊烷甲酸3-外-(1-氮杂双环[3.3.1]壬基)酯盐酸盐在实施例109的合成中，外向异构体的产量为200mg(16％)。
mp195-198℃；1HNMR(D2O)δ1.42(m,2H),1.68-1.85(m,6H),2.02-2.16(m,3H),2.22(s,1H),2.36(m,1H),2.58(m,2H),3.02(q,1H),3.18(d,1H),3.23-3.32(m,3H),3.82(q,1H),5.25(t,1H),7.40(t,1H),7.45-7.52(m,4H).分析(C20H27NO2·HCl)C,H,N.
实施例1111-(2-噻吩基)环戊烷甲酸3-托烷酯盐酸盐用与实施例97类似的方法，由实施例94制备的1-(2-噻吩基)环戊烷甲酸和3-托烷醇制得标题化合物。用甲苯-Et3N 97∶3作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.94g(28％)。mp236-237℃；1H NMR(CDCl3)δ1.74(m,8H),2.08(m,4H),2.48(m,2H),2.70(s,3H),2.97(d,2H),3.66(m,2H),5.08(m,1H),6.95(dd,2H),7.19(m,1H).分析(C18H25NO2S·HCl)C,H,N.
实施例1121-苯基-3,3-二甲基环戊烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐用与实施例97类似的方法，由实施例96制备的1-苯基-3,3-二甲基环戊烷甲酸和2-二异丙基氨基乙醇制得标题化合物。用甲苯-Et3N 98∶2作洗脱剂将粗产物在硅胶上层析，产量为0.83g(52％)，收集无色油状的盐酸盐。1H NMR(CDCl3)δ1.00(s,3H),1.08(s,3H),1.34(m,12H),1.54(m,2H),1.87(d,1H),2.11(m,1H),2.66(m,2H),2.98(m,2H),3.49(m,2H),4.64(t,2H),7.28(m,5H),11.5(br,1H).分析(C22H35NO2·HCl)C,H,N.Ⅳ、芳基环己烷甲酸酯实施例113(起始物料)1-苯基-4-甲氧基环己烷甲酸将分散于H2O(7ml)中的NaBH4(20mmol)加入4-氰基-4-苯基环己酮(25mmol)的THF溶液，在室温下将反应混合物搅拌3小时，然后用HOAc骤冷。将过滤后的溶液蒸发，并在Et2O/盐水中处理残余物。将有机层干燥(MgSO4)，然后蒸发，再将所得的醇溶于THF，并滴入用己烷洗过数遍的NaH(24.5mmol)悬浮液。搅拌30分钟后，仔细地加入MeI(26mmol)，接着，再搅拌混合物5分钟，然后蒸发。在Et2O/盐水中处理残余物后，将有机层干燥(MgSO4)，然后蒸发；再将剩下的油状物与KOH(25％,300ml)在乙二醇(250ml)中回流3天。将溶液冷却后，用Et2O洗涤；将水层用浓HCl酸化和用Et2O萃取，然后，将有机层干燥和蒸发得到4.6g(78％)所需产物。1H NMR(CDCl3)δ1.51-1.73(m,4H),2.02(m,2H),2.64(m,2H),3.21(m,1H),3.35(s,3H),7.20-7.45(m,5H),10.2(br,1H).
实施例114(起始物料)1-苯基-4-氧代环己烷甲酸在甲苯(150ml)中，用Dean-Stark分水器将4-氰基-4-苯基环己酮(25mmol)与对甲苯磺酸(2.5mmol)和乙二醇(30mmol)回流2小时。将反应混合物在Et2O和2M NaHCO3间分配，然后将有机层干燥(Na2SO4)和蒸发；在乙二醇(120ml)中，将所得油状物与KOH(40％,200ml)一起回流3小时。加入浓HCl，并使混合物冷却，然后，将其用Et2O萃取、干燥(Na2SO4)和蒸发得到4.4g(81％)所需产物。1H NMR(CDCl3)δ2.2-2.5(m,4H),2.55(m,2H),2.74(m,2H),7.25-7.50(m,5H),8.0(br,1H).
实施例115(起始物科)1-苯基-3,3-二甲基环己烷甲酸将NaH(以60％分散于矿物油，72.3mmol)用正己烷洗涤数次后，悬浮于DMF；逐滴加入苯乙腈(24.1mmol)和二-O-对甲苯磺酰基-2-二甲基-1,5-戊二醇(24.1mmol)在DMF中形成的混合物；然后，在70℃下，搅拌3小时，并减压蒸除DMF。细心地加入H2O使过量氢化物分解，用Et2O萃取后，将有机层干燥(MgSO4)和蒸除溶剂，得到1-苯基-3,3-二甲基环己烷乙腈，再用石油醚-EtOAc 98∶2作洗脱剂将其在硅胶上层析。1H NMR(CDCl3)δ0.96(s,3H),1.26(m,1H),1.31(m,3H),1.59(m,2H),1.78(m,2H),1.92(m,2H),2.23(m,1H),7.49(m,5H)。然后，在乙二醇(40ml)中，将7.0mmol上述腈与KOH(40％,15ml)回流2天，然后冷却至室温，并用Et2O萃取；将水层酸化并用Et2O萃取，随后，将有机层干燥(MgSO4)和浓缩得到1.5g(27％)所需甲酸。
实施例116(起始物料)1-苯基-4,4-二甲基环己烷甲酸用与实施例113类似的方法制备标题化合物。将1-苯基-4,4-二甲基环己烷乙腈与KOH在乙二醇中回流2天。所需甲酸的产率为0.55g(12％)。1H NMR(CDCl3)δ0.94(s,3H),1.00(s,3H),1.49(m,2H),1.74(m,2H),1.92(m,4H),7.44(m,5H).
实施例1171-苯基环己烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐将1-苯基环己烷甲酸(1g,4.9mmol)和SOCl2(15ml)回流，0.5小时后，蒸发反应混合物，将残余物溶于甲苯；加入2-二异丙基氨基乙醇(1.4g,9.8mmol)，并在80℃下搅拌混合物14小时；将反应混合物过滤后，用甲苯-Et3N 95∶5作洗脱剂将其在硅胶上层析；产量为1.5g(84％)。
mp119-122℃；1H NMR(D2O)δ1.38(d,12H),1.40(m,1H),1.54(m,2H),1.63-1.76(m,3H),1.95(t,2H),2.45(d,2H),3.44(t,2H),3.67(m,2H),4.44(t,2H),7.43(t,1H),7.51(t,2H),7.54(d,2H).分析(C21H33NO2·HCl)C,H,N.
实施例1181-苯基-4-甲氧基环已烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐用与实施例117类似的方法，由实施例113制备的1-苯基-4-甲氧基环己烷甲酸和2-二异丙基氨基乙醇制得标题化合物。与SOCl2的反应回流了2小时；产量为1.79g(57％)。mp129-134℃；1H NMR(CD3OD)δ1.24(d,12H),1.42(2H),1.80(m,2H),2.01(m,2H),2.60(m,2H),3.20-3.40(m,6H),3.59(m,2H),4.42(t,2H),7.20-7.44(m,5H).分析(C22H35NO3·HCl)C,H,N.
实施例1191-苯基-4-氧代环己烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐用与实施例117类似的方法，由实施例114制备的1-苯基-4-氧代环己烷甲酸和2-二异丙基氨基乙醇制得标题化合物。将胺盐从丙酮-Et3N中重结晶；产量为0.28g(28％)。mp158-162℃；1H NMR(CD3OD)δ1.25(m,12H),1.57-2.08(m,4H),2.40(m,3H),2.66(m,1H),3.36(m,2H),3.59(m,2H),4.44(m,2H),7.20-7.55(m,5H).分析(C21H31NO3·HCl)C,H,N.
实施例1201-苯基环己烷甲酸3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例117类似的方法，通过将1-苯基环己烷甲酰氯和3-奎宁环醇在80℃下反应25小时制得标题化合物。将反应混合物过滤后，用甲苯-Et3N 95∶5作洗脱剂将其在硅胶上层析，产量为0.55g(31％)。mp215-220℃；1H NMR(D2O)δ1.38(m,1H),1.53(q,2H)/1.62-1.82(m,5H),1.94(m,3H),2.07(m,1H),2.34(s,1H),2.48(m,2H),3.03(q,1H),3.51(d,1H),3.26-3.39(m,3H),3.69(q,1H),5.18(m,1H),7.41(t,1H),7.50(t,2H),7.57(d,2H).分析(C20H27NO2·HCl)C,H,N.
实施例1211-苯基-4-甲氧基环己烷甲酸3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例117类似的方法，由实施例113制备的1-苯基-4-甲氧基环己烷甲酸甲酰氯和3-奎宁环醇制得标题化合物。与SOCl2的反应回流了2小时；1-苯基-4-甲氧基环己烷甲酰氯与3-奎宁环醇在50℃下反应15小时；产量为0.69g(18％)。mp189-203℃；1H NMR(CD3OD)δ1.47(m,2H),1.65-2.15(m,8H),2.26(m,1H),2.68(m,2H),2.99(m,2H),3.20-3.42(m,7H),3.70(m,1H),5.11(m,1H),7.18-7.45(m,5H).分析(C21H29NO3·HCl)C,H,N.
实施例1221-苯基-4-氧代环己烷甲酸3-奎宁环酯盐酸盐用与实施例117类似的方法，通过实施例114制备的1-苯基-4-氧代环己烷甲酸和3-奎宁环醇在50℃下反应15小时制得标题化合物。将胺盐从丙酮-Et2O中重结晶，产量为0.11g(2％)。mp248-251℃d.；1H NMR(CD3OD)δ1.68(m,3H),1.92(m,3H),2.22(m,1H),2.31-2.63(m,5H),2.78(m,1H),2.97(m,2H),3.20(m,3H),3.70(m,1H),5.12(m,1H),7.16-7.59(m,5H).分析(C20H25NO3·HCl)C,H,N.
实施例1231-苯基环己烷甲酸2-(异丙基氨基)乙酯盐酸盐用与实施例117类似的方法，通过将1-苯基环己烷甲酰氯(2.45mmol)与BOC-保护的异丙氨基乙醇(2.69mmol)和吡啶(2.69mmol)在室温下反应过夜制得标题化合物。然后，蒸发溶剂，并将残余物溶于EtOAc；加入3M HCl，并搅拌反应混合物过夜。接着，将反应混合物用NaOH处理和用Et2O和EtOAc萃取，将合并后的有机层干燥(MgSO4)和在真空条件下浓缩。用己烷-Et3N 90∶10作洗脱剂在硅胶上进行层析，得到0.1g游离碱，再将其溶于Et2O，并滴加HCl(g)/Et2O,过滤后得到0.09g(11％)盐酸盐。mp187-190℃；1H NMR(CD3OD)δ1.20(d,6H),1.26-1.85(m,8H),2.47-2.52(m,2H),3.06-3.16(m,1H),3.22(t,2H),4.30(t,2H),7.21-7.44(m,5H).分析(C18H27NO2·HCl)C,H,N.
实施例1241-苯基-4,4-二甲基环己烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐用与实施例117类似的方法，由实施例116制备的1-苯基-4,4-二甲基环戊烷甲酸和2-二异丙基氨基乙醇制得标题化合物。用甲苯-Et3N99∶1作洗脱剂将粗产物在硅胶上进行层析，再将残余物溶于石油醚，并加入用石油醚稀释过的HCl/乙醚，从而结晶出0.29g(39％)产物。mp128-129℃；1H NMR(CDCl3)δ0.89(s,3H),0.94(s,3H),1.34(m,16H)1.89(m,2H),2.38(m,2H),2.99(m,2H),3.49(m,2H),4.68(t,2H),7.22-7.42(m,5H),11.6(br,1H).分析(C23H37NO2·HCl)C,H,N.
实施例1251-苯基-3,3-二甲基环己烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐用与实施例117类似的方法，由实施例115制备的1-苯基-3,3-二甲基环己烷甲酸和2-二异丙基氨基乙醇制得标题化合物。用甲苯-Et3N98∶2作洗脱剂将粗产物在硅胶上进行层析，再将残余物溶于石油醚，并加入用石油醚稀释过的HCl(g)/乙醚，从而结晶出0.82g(44％)产物。mp167-169℃；1H NMR(CDCl3)δ0.86(s,3H),0.92(s,3H),1.30(m,15H),1.72(m,3H),2.41(d,1H),2.58(m,1H),3.00(m,2H),3.48(m,2H)；4.62(m,2H),7.34(m,5H),11.6(br,1H).分析(C23H37NO2·HCl)C,H,N.
实施例1261-苯基-4,4-亚乙二氧基环己烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐在甲苯(50ml)中，用Dean-Stark分水器将实施例119制备的1-苯基-4-氧代环己烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯盐酸盐(3mmol)与对甲苯磺酸(1.5mmol)和乙二醇(4mmol)回流4小时。将反应混合物在Et2O和2MNaHCO3间分配，然后将有机层干燥(Na2SO4)和蒸发；再将残余物溶于Et2O，并加入HCl(g)/Et2O；从丙酮/Et2O中将胺盐重结晶，得到0.53g(43％)所需产物。mp121-128℃；1H NMR(CD3OD)δ1.25(d,12H),1.72(m,4H),2.13(m,2H),2.47(m,2H),3.35(t,2H),3.59(m,2H),3.93(m,4H),4.42(t,2H),7.26-7.47(m.5H).
药物组合物的制备实施例A5mg片剂1000片批量模式Ⅰ活性化合物，70目*5g乳糖，Ph.Nord 210g玉米淀粉，Ph.Nord 75gⅡ Kollidon 25 B.A.S.F. 3.5g纯化水适量Ⅲ滑石，Ph.Nord15g硬脂酸镁，Ph.Nord 1.5g1000片重量325g1片重量325mg*所采用的筛目标准是根据DIN4189/1968国际体系代码。冲片10.5mm圆，带刻线的平面，且边缘倾斜。
将筛过的物质Ⅰ彻底混合，然后用Ⅱ润湿，随后，通过10号不锈筛(25目)成粒。在最高40℃的温度下，在烘箱中干燥颗粒，然后，再用10号筛过筛。加入Ⅲ物质并彻底混合。最后，冲压总重量为大约325mg的片。实施例B5mg/ml注射用悬浮液活性物质，100目5mg氯化钠 8mg羧甲基纤维素 1mg苄醇 1mg蒸馏水加至 1ml实施例C1mg/ml服悬浮液活性化合物，100目 1mg山梨醇 600mg香味化合物适量色料 适量水加至 1ml实施例D5mg栓剂活性物质 5mg可可脂适量实施例E 1％软膏活性化合物 1g三乙醇胺1g甘油7g鲸蜡醇2.5g羊毛脂2.5g硬脂酸 20g脱水山梨醇单油酸酯0.5g氢氧化钠 0.2g对羟基苯甲酸甲酯 0.3g对羟基苯甲酸丙酯 0.1g乙醇 0.9g水加至100g实施例F2mg胶囊活性化合物 2mg硬脂酸镁 2mg滑石 188mg
将上述物质混合并装入胶囊。实施例G溶于注射用水的5mg无菌粉末水溶性活性化合物2mg氯化钠 2mg对羟基苯甲酸甲酯 0.7mg对羟基苯甲酸丙酯 0.3mg将上述物质溶于蒸馏水。该溶液在管瓶中配制并冷冻干燥。实施例H5mg/ml注射溶液水溶性活性化合物5mg抗坏血酸1mg亚硫酸氢钠 1mg氯化钠 6mg对羟基苯甲酸甲酯 0.7mg对羟基苯甲酸丙酯 0.3mg蒸馏水加至 1ml在上述涉及组合物的实施例A-H中，活性化合物是通式Ⅰ和ⅠA所覆盖的化合物或其与可药用无机或有机酸的加成盐。水溶性活性化合物是上述加成盐或与可药用无机或有机阳离子形成的盐。此外，在所例举的组合物中，可以将二种或多种活性化合物结合使用，必要时，还可以结合其它药物活性剂。
生物评价使用不同的体外方法测试上述实施例制备的化合物的药物活性。受体结合试验腮腺1、心3和大脑皮层3的组织制品和常规方法已分别详细描述于别处。通过在颈部吹气将雄性豚鼠(250-400g体重)处死并放血。将脑放在冰上解剖大脑皮层(仅是灰质)。在含1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF，蛋白酶抑制剂)的Henseleit缓冲剂(pH7.4)中解剖心和腮腺。在冰冷的含1mM PMSF的钠-钾磷酸盐缓冲剂(50mM,pH7.4)中，用Polytron PT-10(心、腮腺)和Potter-Elvehjem Teflon匀浆器(皮层)将解剖的组织匀浆。用冰冷的磷酸盐/PMSF缓冲剂将所有匀浆稀释到最终蛋白质浓度≤0.3mg/ml，并立即用于受体结合试验。以牛血清白蛋白作标准用Lowry等人(1951)4提出的方法测定蛋白质。
从竞争试验中产生实施例的未标记化合物的毒蕈碱受体亲和力，在该试验中，如先前所述3,5监测对(-)3H-QNB([苯基-4-3H]二苯乙醇酸(benzilate)1-奎宁环酯,32-52Ci/mmol)的受体特异性结合的抑制能力。将每种含有10μl(-)3H-QNB(最终浓度为2nM)、10μl受试化合物溶液和1.0ml组织匀浆的试样放入24孔细胞培养板。将三份试样在平衡条件下培养，即在25℃下分别培养100分钟(心和大脑皮层)或240分钟(腮腺)。在10μM未标记的阿托品存在下测定非特异性结合。用filtermate-196和GF/B-Unifilters过滤使培养终止，并通过过滤液体闪烁光度计测定放射性。
由试样浓度-抑制率曲线以图解方式测得IC50值(对受体特异性(-)3H-QNB结合产生50％抑制率的未标记化合物浓度)。用Jacobs等人提出的方法(1975)6，通过对IC50在放射性配体诱导的平行位移和受体浓度不同方面进行校正计算出以解离常数表示的亲和力。在上述计算中所用的(-)3H-QNB结合参数(KD和受体密度)是在分别的试验1-3系列中测定的。
该方法已由离心试验改为过滤试验。为了使过滤试验有效，将阿托品、AF-DX116、4-DAMP和派仑西平的Ki值与先用离心试验测定的值进行比较，两种方法测得的Ki值基本上是一致的(在试验误差允许范围内)。由于所用试样达到25℃的过程较慢，将培养时间延长20-40分钟。体外功能性研究将体重大约300g的雄性豚鼠通过在颈部吹气处死并放血。在Krebs-Henseleit溶液(pH7.4)中，解剖膀胱平滑肌条。在恒温控制(37℃)的器官浴(5ml)中，将平滑肌条垂直固定在两个钩子之间。其中一个钩子可调并与力换能器(FT03,Grass Instruments)连接。用卡波金气(93.3％O2/6.5％CO2)连续在Krebs-Henseleit溶液中鼓泡使pH保持在7.4。用Grass Polygraph(79D型)记录等长张力，最初对每块平滑肌条施加大约5mN静息张力并将平滑肌条稳定至少45分钟；重复调节静息张力并在稳定期间洗涤平滑肌条数次。
用卡巴可(卡巴胆碱)作为标准毒蕈碱受体激动剂。在每次试验中，最初通过连续两次加入次大浓度(3×10-6M)的卡巴可测试平滑肌条的活力和收缩反应的再现能力。然后，通过累积向器官浴中加入卡巴可(即逐步加大激动剂浓度直至达到最大收缩反应)绘出卡巴可的浓度-反应曲线；随之，洗涤；并在将固定浓度的受试化合物(拮抗剂)加入器官浴之前，静止至少15分钟。用拮抗剂培养60分钟后，得到第二条卡巴可的累积浓度-反应曲线。该反应用对卡巴可产生最大反应的百分数表示。由图解得到在拮抗剂不存在(对照)和存在的情况下对于卡巴可的EC50值，并算出剂量比(r)。拮抗剂的解离常数KB用方程(1)7计算，其中[A]是受试化合物浓度。KB=[A]/r-1(1)分别在心(M2受体)、腮腺(M3受体)和皮层(M1受体)的受体结合试验中测得的Ki值，以及在功能性体外研究中测得的KB值列于表1至4。
用豚鼠小肠肌代替膀胱平滑肌可以进行与上述相应的功能性体外研究，所得KB值列于表5。
表1芳基环丙烷甲酸酯
>
表2芳基环丁烷甲酸酯
<p>表2(续)<
>
表3芳基环戊烷甲酸酯
表4芳基环乙烷甲酸酯
表5<
>如表所示，受试化合物作为毒蕈碱受体介导的膀胱收缩的拮抗剂显示出高活性和特异性，此外，还对肠肌显示出高亲和力和特异性。参考文件1、Nilvebrant,L.；Sparf,B.腮腺中毒蕈碱受体的结合，某些抗胆碱能药物在腮腺和回肠间的不同亲和力。Scand.J.Gastroenterol.1982,17(增刊72),69-77。2、Nilvebrant,L.；Sparf,B.豚鼠膀胱中毒蕈碱受体的结合。ActaPharmacol et Toxicol.1983a,52,30-38。3、Nilvebrant,L.；Sparf,B.毒蕈碱结合位点亚组间双环胺、苯海索和奥昔布宁的区别。欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)1986,123,133-143。4、DLowry,O.H.；Rosebrough,N.J.；Farr,A.L.；Randall,R.J.使用Folin苯酚试剂的蛋白质测定。生物化学杂志(J.Biol.Chem.)1951,193,265-275。5、Nilvebrant,L.；Sparf,B.某些抗毒蕈碱药物在腮腺和在膀胱和回肠中结合亲和力之间的不同。药理毒理学杂志(Acta Pharmacol et Toxicol.)1983b,53,304-313。6、Jacobs,S.；Chang,K.-J.；竞争性替代标记配体的激素受体亲和力的Cuatrecasas,P.评估，受体和标记配体的浓度的作用。生化与生理研究通讯(Biochem.Bioghys.Res.Commun.)1975,66,687-692。7、Schild,H.I.pAx和竞争性药物拮抗作用。药理学与化学母体杂志(Br.J.Pharmacol.Chemother.)1949,4,277-280。
反应流程Ⅰ
反应流程Ⅱ
反应流程Ⅲ
反应流程Ⅳ
权利要求
1.通式Ⅰ化合物或其可药用盐
其中A是任意取代的具有3至6个碳原子，并连接在单环碳原子上的环烷；Ar是苯基，或5或6元杂芳基；R1和R2独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、硝基或氨基，或R1和R2一起形成低级亚烷二氧基或是任意取代的苯并部分；以及R′3是(ⅰ)-(CH2)nNR10R11，其中n是2或3，以及R10和R11各自是低级烷基，或R10和R11与氮原子一起形成饱和的氮杂环或氮杂双环；或(ⅱ)-(CH2)m-Q，其中m是0或1，且Q是通过碳原子连接的饱和氮杂环或氮杂双环基；其前提条件是(ⅰ)在下述情况下A是未取代的、或被低级烷基或低级链烯基单取代的环丙烷环，Ar是苯基，R′3是-(CH2)nNR10R11，且R10和R11是低级烷基，此时R10和R11一起至少含有6个碳原子；(ⅱ)在下述情况下当A是环丙烷环，Ar是苯基，R′3是-(CH2)nNR10R11，n是2，且R10和R11与氮原子一起形成吡咯烷环；或R′3是-(CH2)m-Q，m是0，且Q是托烷基；此时所述环丙烷环至少是单取代的。(ⅲ)在下述情况下A是未取代的环丁烷环，Ar是苯基，且R1和R2是氢，此时R′3不是二异丙基氨基乙基、二乙基氨基乙基和N-甲基-4-哌啶基；(ⅳ)在下述情况下A是未取代的环丁烷环，Ar是苯基，R1是氢，且R2是对甲基或对甲氧基，此时R′3不是N-甲基-4-哌啶基；(ⅴ)在下述情况下A是未取代的环丁烷环，Ar是苯基，且R1和R2一起形成苯并部分，此时R′3不是二甲基氨基乙基和二乙基氨基乙基；(ⅵ)在下述情况下A是环戊烷环，且Ar是苯基，此时所述环戊烷环至少是单取代的；(ⅶ)在下述情况下A是未取代的环己烷环，Ar是苯基，R′3是-(CH2)nNR10R11，且R10和R11是低级烷基，此时R10和R11一起至少含有6个碳原子；(ⅷ)在下述情况下A是环己烷环，Ar是苯基，R′3是-(CH2)m-Q，此时所述环己烷环至少是单取代的。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是通式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ或Ⅴ所示基团
其中R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、环烷基、低级链烯基、低级羟烷基、苄氧基-低级烷基、三氟甲基或羟基，或者R4和R5、或R6和R7、或R8和R9一起形成低级亚烷基、低级亚烷二氧基或氧代。
3.根据权利要求2所述化合物，其中A是式Ⅱ所示基团。
4.根据权利要求3所述化合物，其中R10和R11是低级烷基，且二者共计具有至少6个碳原子。
5.根据权利要求3或4所述化合物，其中R4和R5中至少有一个不是氢。
6.根据权利要求1所述化合物，其中A是式Ⅲ所示基团。
7.根据权利要求6所述化合物，其中R4、R5、R6和R7中至少有一个不是氢。
8.根据权利要求6或7所述化合物，其中R′3是-(CH2)m-Q，m是0或1，且Q是饱和的氮杂双环。
9.根据权利要求8所述化合物，其中m是1。
10.根据权利要求6或7所述化合物，其中R10和R11是低级烷基，且二者共计具有至少6个碳原子。
11.根据权利要求1所述化合物，其中A是式Ⅳ所示基团。
12.根据权利要求11所述化合物，其中R10和R11是低级烷基，且二者共计具有至少6个碳原子。
13.根据权利要求1所述化合物，其中A是式Ⅴ所示基团。
14.根据权利要求13所述化合物，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9中至少有一个不是氢。
15.根据权利要求13或14所述化合物，其中R10和R11是低级烷基，且二者共计具有至少6个碳原子。
16.根据权利要求1至15任一项所述化合物，其中Ar是苯基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、或2-、3-或4-吡啶基；和/或R1和R2独立是氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲氧基甲基、苯氧基甲基、乙烯基、烯丙基、三氟甲基；和/或R4、R5、R6、R7、R8和R9独立是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、乙烯基、烯丙基、三氟甲基，或R4和R5、或R6和R7、或R8和R9一起形成1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基或亚乙基二氧基。
17.根据权利要求1至16任一项所述化合物，其中所述氮杂环和氮杂双环选自任意取代的哌啶、吡咯烷、氮杂降冰片烷、氮杂环庚烷、奎宁环、异奎宁环、托烷、氮杂双环[3.2.1]辛烷、氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-氮杂双环[3.2.1]辛烷、氮杂双环[3.2.1]辛烷、氮杂双环[3.3.0]辛烷、氮杂双环[3.2.2]壬烷、氮杂双环[3.3.1]壬烷。
18.根据权利要求1所述化合物，该化合物是1-苯基-2-反式-甲氧基甲基环丙烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯；1-苯基环丙烷甲酸3-奎宁环酯；1-苯基-顺式-2-甲氧基甲基环丙烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯；1-苯基-3-二甲基环丁烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯；1-苯基环丁烷甲酸3-奎宁环酯；1-苯基-3-顺式-甲基环丁烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯；1-苯基环己烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯。
19.用作治疗活性物质的权利要求1至18任一项所述化合物。
20.药物组合物，所述药物组合物含有权利要求1至18任一项所述化合物，且任选连同可药用载体。
21.对患有与尿失禁有关的疾病的生命体进行治疗的方法，该方法包括用有效量的通式ⅠA化合物或其可药用盐对所述生命体给药的步骤
其中A是任意取代的具有3至6个碳原子，并连接在单环碳原子上的环烷；Ar是苯基，或5或6元杂芳基；R1和R2独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、硝基或氨基，或R1和R2一起形成低级亚烷二氧基或是任意取代的苯并部分；以及R′3是(ⅰ)-(CH2)nNR10R11，其中n是2或3，以及R10和R11各自是低级烷基，或R10和R11与氮原子一起形成饱和的氮杂环或氮杂双环；或(ⅱ)-(CH2)m-Q，其中m是0或1，且Q是通过碳原子连接的饱和氮杂环或氮杂双环基。
22.对患有与过敏性肠综合症有关疾病的生命体进行治疗的方法，该方法包括用有效量的权利要求21所定义通式ⅠA化合物对所述生命体给药的步骤。
23.根据权利要求21或22所述方法，其中A是通式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ或Ⅴ所示基团
其中R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、环烷基、低级链烯基、低级羟烷基、苄氧基-低级烷基、三氟甲基或羟基，或者R4和R5、或R6和R7、或R8和R9一起形成低级亚烷基、低级亚烷二氧基或氧代。
24.根据权利要求21、22或23所述方法，其中Ar是苯基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、或2-、3-或4-吡啶基；和/或R1和R2独立地是氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲氧基甲基、苯氧基甲基、乙烯基、烯丙基、三氟甲基；和/或R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、乙烯基、烯丙基、三氟甲基，或R4和R5、或R6和R7、或R8和R9一起形成1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基或亚乙二氧基。
25.根据权利要求21至24任一项所述方法，其中氮杂环和氮杂双环选自任意取代的哌啶、吡咯烷、氮杂降冰片烷、氮杂环庚烷、奎宁环、异奎宁环、托烷、氮杂双环[3.2.1]辛烷、氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-氮杂双环[3.2.1]辛烷、氮杂双环[3.2.1]辛烷、氮杂双环[3.3.0]辛烷、氮杂双环[3.2.2]壬烷、氮杂双环[3.3.1]壬烷。
26.根据权利要求21或22所述方法，其中的式ⅠA化合物是1-苯基-2-反式-甲氧基甲基环丙烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯；1-苯基环丙烷甲酸3-奎宁环酯；1-苯基-顺式-2-甲氧基甲基环丙烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯；1-苯基-3-二甲基环丁烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯；1-苯基环丁烷甲酸3-奎宁环酯；1-苯基-3-顺式-甲基环丁烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯；1-苯基环戊烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯；1-苯基环戊烷甲酸3-奎宁环酯；1-苯基环己烷甲酸2-(二异丙基氨基)乙酯；或1-苯基环己烷甲酸3-奎宁环酯。
27.治疗与尿失禁有关疾病的药物组合物，所述组合物含有如权利要求21和23至26任一项所定义的通式ⅠA化合物，并任选连同可药用载体。
28.治疗与过敏性肠综合症(IBS)有关疾病的药物组合物，所述组合物含有如权利要求21和23至26任一项所定义的通式ⅠA化合物，并任选连同可药用载体。
29.权利要求21和23至26任一项所述通式ⅠA化合物的用途，该用途是制备用于治疗与尿失禁有关疾病的药物。
30.权利要求21和23至26任一项所述通式ⅠA化合物的用途，该用途是制备用于治疗与过敏性肠综合症(IBS)有关疾病的药物。
31.制备权利要求1定义的通式Ⅰ化合物的方法，该方法包括a)将通式Ⅵ化合物或其羧基被活化的反应衍生物
其中R1、R2、A和Ar如权利要求1所定义，与通式Ⅶ化合物反应HO-R′3Ⅶ其中R′3如权利要求1所定义；或在强碱存在下，与通式Ⅷ化合物反应Cl-R′3Ⅷ其中R′3如权利要求1所定义。b)在通式Ⅸ化合物中
R′3和Ar如权利要求1所定义，A′、R′1和R′2分别代表如权利要求1所定义的A、R1和R2，或是能够分别转化为A、R1和R2的基团；该方法包括将A′、R′1和R′2中的至少一个分别转化为A、R1和R2；以及，必要时将外消旋体分离成旋光异构体和/或与有机或无机酸形成酸加成盐。
全文摘要
本发明涉及通式(IA)所示化合物或其可药用盐在治疗尿失禁或过敏性肠综合症方面的用途。通式中:A是任意取代的具有3至6个碳原子,并连接在单环碳原子上的环烷;Ar是苯基,或5或6元杂芳基;R
文档编号C07D333/24GK1226886SQ9719689
公开日1999年8月25日 申请日期1997年7月23日 优先权日1996年7月29日
发明者E·阿克布鲁姆, M·哈拉尔德森, R·约翰逊, K·贝尔雷恩, B·斯乔伯格, E·林伯格, B·维恩兹 申请人:法玛西雅和厄普约翰公司