专利名称：具有抗高血压,保护心脏,抗缺血和抗脂解性质的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及由腺苷及其类似物衍生的化合物，涉及含有这些化合物的药物组合物，涉及它们在治疗高血压和心肌缺血方面的用途，涉及它们作为缓解由心肌缺血引起的缺血损伤和心肌梗塞面积的心脏保护剂的用途，涉及它们作为降低血脂，血清甘油三酯和血浆胆固醇水平的抗脂解剂的用途，并涉及制备这些化合物的方法和中间体。
高血压高血压-血压升高疾病，是影响人类的主要疾病。持续高血压将造成眼，肾，心脏和大脑系统血管损伤，这些综合症的风险随血压升高而增加。控制血压的基本因素是心输出量和末梢血管阻力，后者是各种影响控制的主要常规机理。交感神经系统通过直接对α-和β-肾上腺素能受体作用以及直接对血管紧张肽原酶释放的作用调节末梢血管阻力。药物治疗的目的是这些血压调节系统的具体成份，根据不同的作用机理定义了几类药物，包括利尿剂，β-肾上腺素能受体拮抗剂(β-阻断剂)，血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂和钙通道拮抗剂。
噻嗪类利尿剂被用于高血压，通过对钠和水的排泄的作用减少末梢血管阻力。这类药物包括氢氯噻嗪，氯噻嗪，甲氯噻嗪和环噻嗪，以及相关药物吲达帕胺，美扎拉宗和氯噻酮。尽管β-阻断剂作用机理曾被认为阻断心脏中β1-肾上腺素能受体亚型以降低心率和心输出量，但最近具有内部拟交感神经活性(ISA)的β-阻断剂，包括吲哚洛尔，醋丁洛尔，喷布洛尔和卡替洛尔，与非-ISAβ-阻断剂一样有效，可以较少地降低心率和心输出量。这些药物的其它假定机理包括抑制血管紧张肽原酶释放，中枢作用，及对造成抑制去甲肾上腺素释放的前突触β-肾上腺素能受体的作用。
心脏选择性β-阻断剂美托洛尔(Lopressor-Geigy)，醋丁洛尔(Sectral-Wyeth)和啊替洛尔(Tenormin-ICI)在低剂量时对β1-肾上腺素能受体比位于支气管和血管中的β2-肾上腺素能受体亚型具有更大的作用。非选择性β-阻断剂作用于两种β-肾上腺素能受体亚型，并且包括普嗪洛尔(Inderal-Ayerst)，噻吗洛尔(Blocadren-Merck)，纳多洛尔(Corgard-Squibb)，吲哚洛尔(Visken-Sandoz)，喷布洛尔(Levatol-Hoechst-Roussel)和卡替洛尔(Cartrol-Abbott)。β-阻断剂的副作用包括无症状心博徐缓，充血性心力衰竭加重，胃肠紊乱，增加导气管阻力，低血糖和抑郁症的掩蔽性症状。这些都可能引起血清甘油三脂升高，并且可能降低高密度脂蛋白胆固醇。
ACE抑制剂防止血管紧张肽Ⅱ的形成并且抑制缓激肽的破碎。血管紧张肽Ⅱ是有效的血管收缩剂并且还刺激醛甾酮的分泌。通过对血管紧张肽原酶-血管紧张肽-醛甾酮系统产生阻断，这些药物降低了末梢血管阻力，以及钠和水的潴留。另外，ACE抑制剂增加缓激肽和前列腺素，内源性血管扩张精神的水平。卡托普利(Capoten-Squibb)和依那普利(Vasotec-Merck)是先导ACE抑制剂。ACE抑制剂的副作用包括皮疹，味觉失调，蛋白尿和中性细胞减少症。
钙通道拮抗剂减少钙流入血管平滑肌细胞，产生系统血管舒张，结果产生抗高血压效果。钙通道拮抗剂的其它作用包括干扰血管紧张肽原酶Ⅱ和α2-肾上腺素能受体阻断的作用，这可能增加其抗高血压作用。钙通道拮抗剂没有噻嗪类或β-阻断剂的代谢和药理学副作用，因此其可用于糖尿病，末梢血管疾病或慢性阻塞性肺病的患者。两个钙通道拮抗剂，维拉帕米和地尔硫卓对已有传导异常的患者的房室心脏传导具有严重的心血管副作用，它们可能恶化心博徐缓，心传导阻滞，和充血性心力衰竭。钙通道拮抗剂其它轻的副作用包括末梢水肿，头昏眼花，轻微头痛，头痛，反胃和潮红，特别是使用硝苯地平和尼卡地平后。
还有许多其它药物治疗基本高血压。这些药物包括哌唑嗪和特拉唑嗪，由于造成动脉血管舒张而具有抗高血压作用的α1-肾上腺素能受体拮抗剂；可乐定，中枢和末梢作用于抑制性α2-肾上腺素能受体的α2-肾上腺素能激动剂(可降低交感神经响应)。其它中枢作用药物包括甲基多巴，胍那苄和胍法辛；利血平，其通过排除储存的儿茶酚胺起作用；胍那决尔，类似具有较短作用期的胍乙啶的末梢肾上腺素能拮抗剂；直接作用的血管舒张药物如肼屈嗪和米诺地尔。尽管这些药物有效，但是有明显的副作用症状，包括反射交感神经刺激和潴留，起立性低血压和阳痿。
许多抗高血压药物有活化补偿性增压机能，如增加血管紧张肽原酶释放，升高醛甾酮分泌和增加交感神经血管收缩紧张性，其被解释为动脉压恢复至预治疗水平，并且可以导致盐和水潴留，水肿，最后使这些药物能够承受抗高血压作用。由于现在补充的抗高血压药物的许多副作用和对于特定高血压患者人群，包括年长者，黑人和具有慢性阻塞性肺病，糖尿病，或末梢血管疾病的患者存在的问题，需要其它类型的治疗高血压的药物。
缺血心肌缺血是心肌供氧不平衡的结果，包括运动性和血管痉挛性心肌缺陷。运动性缺血一般归咎于涉及心内膜下的流动减少导致的大冠状动脉的危急性动脉硬化狭窄的存在。血管痉挛性缺血与病灶变化的痉挛有关，其发作与劳累或紧张无关。痉挛最好被定义为血管紧张性的突然增加。血管痉挛性缺血的机理包括(ⅰ)由于增加儿茶酚胺的释放在狭窄部位增加了血管紧张性；(ⅱ)瞬间血管内阻塞和(ⅲ)由内皮损伤部位血小板形成的血管活化物质的释放。
冠状循环是唯一的，因为其灌注在整个循环产生灌注压力的器官。因此干预改变末梢循环和收缩性的状态将显著影响冠状循环。冠状脉管系统的调节部件是可以大大改变其内径的小冠状小动脉。内径的改变是血管平滑肌的内部收缩(自动调节)或由于心室收缩造成血管外压缩的结果。治疗缺血问题的净效果涉及决定氧的供给和需求的相对立因素的复杂的相互作用。
保护心脏和防止缺血损伤能够在急性心肌缺血之后限制心肌损伤的加重，即心肌梗塞加重的新治疗药物的开发是现代心脏学主要关心的问题。
近十年间进行溶解血栓(凝块溶解)的治疗证明在心脏病发作期间早期干预可以明显减少心肌组织的损害。大量临床试验已经证明，溶血治疗降低了心博障碍发展的危险，并依然保持心脏泵作用的能力。已经证明保持这种正常心脏功能可降低梗塞后的长期死亡率。
令人感兴趣的还有开发能提供其它心肌保护且可与溶血治疗一起或单独给药的治疗法，因为追溯流行病学研究证明梗塞后头几年的死亡率似乎与原有梗塞面积相关。
在对各种动物模型进行的梗塞前期临床研究中发现，许多类型的药理学制剂，如钙通道阻断剂，前列环素类似物和能抑制某些代谢途径的药物已经显示能在几种动物种群中减少缺血损伤。
最近研究已经证明，使心肌短期缺血(中断血液流向心脏)，接着再灌注(恢复血流)，能保护心脏免遭缺血损伤，否则这种缺血损伤能导致以后的长期缺血。这种现象被称为心肌预处理并且据信其部分起因于预处理阶段的腺苷的释放。
几篇文献(参见，例如Toombs,C.等人“腺苷的心肌保护作用。缺血期间预处理和连续受体刺激使梗塞面积减小”，《循环》(Circulation),86,986-994(1992)；Thornton,J.等人“用A1-选择性腺苷类似物预处理静脉保护心脏免遭梗塞”，《循环》(Circulation),85,659-665(1992)；和Downey,J.“缺血预处理-自身的心脏保护屏障”，《心血管医学的趋势》(Trends Cardiovasc.Med),2(5),170-176(1992))中阐述的其它研究结果表明，在各种缺血损伤模型中，心脏血流中断后观察到腺苷和腺苷类似物减少了组织损伤的增加。
本发明化合物模仿心肌预处理，因此缓解缺血损伤或产生心肌缺血后减少心肌梗塞面积，因此用作心脏保护剂。
抗脂解已知高血脂和血胆甾醇过多是动脉硬化症和冠心病(其是导致西方国家中死亡和劳动能力丧失的原因)的两个主要危险因素。尽管动脉硬化症的病因学是多因素的，动脉硬化症的发展和包括冠心病，末梢血管疾病和由限制血流引起的脑血管疾病在内的疾病都与血清胆固醇和脂类水平异常有关。血胆甾醇过多和高血脂的病因学主要是遗传，尽管包括饱和脂肪和胆固醇摄入在内的因素可能起作用。
腺苷和腺苷类似物的抗脂解活性来自A1受体亚型的活化作用(Lohse,M.J.等人，《受体化学的最新进展》(Recent Advances inReceptor Chemistry),Melchiorre,C.和Gianella,Eds,Elsevier SciencePublishers B.V.,Amsterdam,1988,107-121)。刺激该受体亚型降低脂肪细胞(adipocytes)中细胞内环腺苷酸(AMP)浓度。环腺苷酸是在脂肪细胞中将甘油三酯水解成游离脂肪酸和甘油的酶脂蛋白脂肪酶所必需的辅因子(Egan,J.J.等人，《美国国家科学院院报》(Proc.Natl.Acad.Sci.),1992(89),8357-8541)。因此，减少脂肪细胞中细胞内环腺苷酸的浓度可减少脂蛋白脂肪酶活性，并因此减少甘油三酯的水解。
血压升高和血浆脂类(包括甘油三酯)的增加是与心血管疾病引起死亡相关的两个已被认可的危险因素。
对于糖尿病患者，如果心血管疾病的死亡可能性实质性增加，那么与这些因素相关的危险将进一步扩大(Bierman,E.L.,《动脉硬化和血栓》(Arteriosclerosis and Thrombois),1992(12),647-656)。数据证明过量脂解是非胰岛素依赖性糖尿病的特征，并且可能造成胰岛素阻力和高血糖(Swislocki,A.L.Horm.Metab.Res.,1993(25),90-95)。
本发明化合物作为抗高血压和抗脂解药物用于治疗和缓解血管和代谢危险因素，并且特别有价值和实用。
本发明涉及一类腺苷类似物及其在治疗高血压和心肌缺血方面，作为缓解由于心肌缺血造成的缺血损伤或心肌梗塞面积的心脏保护剂，以及作为降低血浆脂类，血清甘油三酯和血浆胆固醇水平的抗脂解剂的用途，本发明还涉及制备该类化合物的方法及其所用中间体。
2．报道进展腺苷具有许多生理学和药理学作用包括显著改变心血管和肾功能。对于动物和人，静脉注射腺苷核苷酸会引起高血压。
腺苷的生理学和药理学作用由位于细胞表面的特定受体介导。已经被鉴定的四种腺苷受体亚型被称为A1,A2A,A2B，和A3受体。A1受体通过抑制腺苷酸环化酶的活性抑制cAMP的形成，同时刺激A2受体增加腺苷酸环化酶的活性和细胞内cAMP。各受体在不同组织中具体介导腺苷的行为，例如，腺苷的血管作用似乎通过刺激A2受体被介导，通过血管平滑肌分离处理的腺苷中的cAMP产生和血管舒张之间的正相关关系支持该受体；同时刺激心脏A1受体减少对贡献负影响传导，影响收缩力和变时性心脏作用的心脏中的cAMP产生。因此，不象大多数血管舒张药，腺苷给药不产生反射心动过速。
腺苷还显著地影响肾功能。肾内输注腺苷引起血流瞬间下降并且增加肾血管阻力。继续输注腺苷，肾血流恢复到控制水平并使肾血管阻力减小。响应腺苷的起始肾血管收缩不是由于核苷酸的直接血管收缩作用，而是腺苷和血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统间的相互作用。
腺苷广泛被认为是反应性充血和响应心肌缺血中冠状血的自动调节的主要生理学传递质。已有报导，冠状内皮具有连接腺苷酸环化酶的腺苷A2受体，其活化与增加冠状血流平行进行；心肌细胞受体是腺苷A1受体亚型的主要部分，并且与缓激酶有关。因此，腺苷提供治疗缺血的唯一机理。
由于内源性核苷酸的快速摄入和代谢使心血管响应腺苷是短期的。相反，腺苷类似物对代谢降解更具有耐性，并且被认为会引起动脉压和心率的持续改变。
已经合成了几种有效的代谢稳定的腺苷类似物，它们说明了对两种受体亚型选择性的改变程度。腺苷激动剂一般显示对A1受体有比A2受体更大的选择性。环戊基腺苷(CPA)和R-苯基异丙基-腺苷(R-PIA)是标准的腺苷激动剂，其显示对A1受体的显著选择性(A2/A1比-780和106)。相反，N-5’-乙基甲酰氨基腺苷(NECA)是有效的A2受体激动剂(Ki-12nM)，但是对A1受体亲和力相同(Ki-6.3nM；A2/A1比=1.87)。直到最近，CV-1808是现有的选择性最好的A2激动剂(A2/A1=0.19)，尽管该化合物对A2受体亲和力比NECA小10倍。在最近开发中，已经公开了更新的化合物，它们是非常有效的和选择性的A2激动剂(A1的Ki=3-8nM；A2/A1比=0.027-0.042)(C.E.Muller和T.Scior,Pharmaceutica Aca Hevetiae 68(1993)77-111)。
文献中已经报导了具有各种药理学活性，包括心脏和循环活性的许多N6-芳基和N6-杂芳基烷基取代的腺苷类，以及取代的-(2-氨基和2-羟基)腺苷类。参见，例如，英国专利说明书1,123,245，德国专利2,136,624，德国专利2,059,922，德国专利2,514,284，南非专利67/7630，美国专利4,501,735，欧洲公开0139358(公开了N6-[双取代二芳基取代烷基]腺苷类)，欧洲专利申请号88106818.3(公开了N6-杂环-取代的腺苷衍生物)，德国专利2,131,938(公开了芳基和杂芳基烷基肼基腺苷衍生物)，德国专利2,151,013(公开了N6-芳基和杂芳基取代的腺苷类)，德国专利2,205,002(公开了具有包括连接N6-氮至包括噻吩基在内的取代基的桥环结构的N6-取代基的腺苷类)和南非专利号68/5477(公开了N6-吲哚基取代的-2-羟基腺苷类)。
US专利4,945,504和欧洲公开0267878一般性公开了显示腺苷受体激动剂性质的在2-和/或N6-位被芳基低级烷基包括噻吩基，四氢吡喃剂，四氢硫代吡喃基，和双环苯并稠合的5-或6-员饱和杂环低级烷基衍生物取代的腺苷的碳环核糖类似物及其可药用酯。具有噻吩基类取代基的腺苷类似物被描述在欧洲公开0277917中(公开了N6-取代的-2-杂芳基烷基氨基取代的腺苷类，包括2-[(2-[噻吩-2-基]乙基)氨基]取代的腺苷)，德国专利2,139,107(公开了N6-[苯并噻吩基甲基]-腺苷)，PCT WO 85/04882(公开了显示心血管血管舒张活性的N6-杂环烷基-取代的腺苷衍生物，包括N6-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基-9-(D-核呋喃糖基)-9H-嘌呤，和显示提高了活性的N6-手性取代基)，欧洲公开申请0232813(公开了显示心血管活性的N6-(1-取代的噻吩基)环丙基甲基取代的腺苷)，美国专利4,683,223(公开了显示抗高血压性质的N6-苯并硫代吡喃基取代的腺苷)，PCTWO 88/03147和PCT WO 88/03148(公开了显示抗高血压性质的N6-[2-芳基-2-(噻吩-2-基)]乙基取代的腺苷类)，美国专利4,636,493和4,600,707(公开了显示抗高血压性质的N6-苯并噻吩基乙基取代的腺苷类)。
在美国专利3,914,415中公开了作为抗高血压和抗绞痛药物的腺苷-5’-羧酸酰胺，而美国专利4,783,954公开的N6-取代的芳基和芳基烷基-腺苷5’-乙基甲酰胺显示多种心脏和抗高血压性质。
在欧洲专利公开0,378,518和UK专利申请2,226,027中公开了具有抗高血压活性的N6-烷基-2’-O-烷基腺苷。美国专利4,834,066中也报导N6-烷基-2’,3’-二-O-烷基腺苷具有作为抗高血压药物的用途。
Stein等人在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.),1980,23,313-319和《药物化学杂志》(J.Med.Chem.),19(10),1180(1976)中报导了腺苷-5’-(N-取代的)甲酰胺和羧酸酯及其N1-氧化物是冠状血管舒张剂。美国专利4,167,565中也报导了腺苷-5’-甲酰胺及其N1-氧化物被用作小动物毒药。
Dole,V.P.,《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.),236(12),3125-3131(1961)中描述了腺苷的抗脂解活性。Westermann,E等人，《脂肪组织，调节和代谢功能》(Adipose Tissue,Regulation and MetabolicFunctions),Jeanrenaud,B.和Hepp,D.Eds.,George Thieme,Stuttgart,47-54(1970)公开了用(R)-N6苯基异丙基腺苷抑制脂解。美国专利3,787,391；3,817,981；3,838,147；3,840,521；3,835,035；3,851,056；3,880,829；3,929,763；3,929,764；3,988,317；和5,032,583中公开了具有抗脂解，抗血胆甾醇过多和抗高血脂活性的N6-一和二取代的腺苷类似物。
在欧洲专利申请公开0423776和0423777中报导了用于治疗胃肠道运动失调的N6-取代的腺苷和类似物。
美国专利申请号08/316,761(申请日1994年10月3日，作为专利申请受让给相同受让人，许可通知于1996年3月26日邮寄)公开了从腺苷及其类似物衍生的N6-杂环基化合物及其在治疗高血压和心肌缺血中的应用，以及作为缓解心肌缺血后缺血损伤或心肌梗塞面积的心脏保护剂，和降低血浆脂类，血清甘油三酯和血浆胆固醇水平的抗脂解剂的用途。美国专利5,364,862(申请日1992年10月2日，作为专利申请受让给相同受让人)公开了从腺苷及其类似物衍生的N6-杂环基化合物及其在治疗心肌缺血和高血压中的应用。
据信所报导的与腺苷类似物相关的毒性，CNS性质和心率升高已经阻碍了开发商用腺苷类似物抗高血压/抗缺血剂。本发明涉及一类具有意想不到的药理学性质，即具有唯一治疗谱的抗高血压，保护心脏，抗缺血和抗脂解的代谢稳定的腺苷类似物及其衍生物。
由式Ⅰ描述本发明化合物及其可药用盐
其中K是N,NAEO，或CH；Q是CH2或O；R6是氢，烷基，烯丙基，2-甲基烯丙基，2-丁烯基，或环烷基；X是
或
其中X环的氮被Y取代；E是O或S；Y是氢，烷基，芳烷基，取代的芳烷基，芳基，取代的芳基，杂环基，取代的杂环基，杂环基烷基，或取代的杂环基烷基；n和p分别是0,1,2，或3，条件是n+P至少为1；T是氢，烷基，酰基，硫代酰基，卤素，羧基，
或R3O-CH2；R1,R2，和R3分别是H，烷基，或环烷基；A是氢，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，或OR’；B是氢，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，或OR”；R’和R”分别是氢，烷基，芳烷基，氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基，酰基，烷氧羰基，芳烷氧羰基，芳氧羰基，或当A和B分别是OR’和OR”时，R’和R”一起形成
其中Rc是氢或烷基，
其中Rd和Re分别是氢，烷基，或与连接它们的碳原子一起可形成1,1-环烷基。
本发明还涉及用含有抗高血压有效量或抗缺血有效量的上述式Ⅰ化合物的药物组合物治疗以高血压或心肌缺血为特征的心血管疾病的方法，用含有保护心脏有效量的上述式Ⅰ化合物的药物组合物缓解缺血损伤或心肌梗塞面积的方法，用含有抗脂解有效量的式Ⅰ化合物的药物组合物治疗高血脂或血胆甾醇过多的方法及制备该化合物的方法和所用中间体。
上述所用及在本发明整个说明书中的下列术语除非另有说明应当理解具有以下含义“酰基”指直链或支链烷基-C=O基团。“硫代酰基”指直链或支链烷基-C=S基团。优选的酰基和硫代酰基是在烷基中具有1-约6个碳原子的低级链烷酰基和低级硫代链烷酰基。
“烷基”指在链中具有约1-20个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基。优选烷基可以是直链或支链并且链中含有约1-10个碳原子的烷基。支链指低级烷基如甲基，乙基或丙基连接在直链烷基上。
“低级烷基”指具有约1-6个碳原子的烷基。
“环烷基”指环中含有3-约10个碳原子的脂肪环。优选环烷基在环中含有4-约7个碳原子。
“氨基甲酰基”指
。烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲酰基指氨基甲酰基的氮分别被一个或两个烷基取代。
“羧基”指COOH基团。
“烷氧基”指其中烷基如上定义的烷基-O基团。低级烷氧基是优选的。举例基团包括甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异丙氧基和正丁氧基。
“烷氧基烷基”指被如上定义的烷氧基取代的如上定义的烷基。
“烷氧羰基”指烷氧基-C=O基团。
“芳烷基”指被芳基取代的烷基，其中“芳基”指苯基或萘基。“取代芳基”和“取代芳烷基”指芳基或芳烷基的芳基被一个或多个包括烷基，烷氧基，氨基，硝基，羧基，烷氧羰基，氰基，烷基氨基，卤素，羟基，羟基烷基，巯基，烷基巯基，三卤代烷基或氨基甲酰基在内的取代基取代。
“芳烷氧羰基”指芳烷基-O-C=O基团。
“芳氧羰基”指芳基-O-C=O基团。
“烷氧羰基”指用式CnH2n+1OH醇酯化的羧基取代基，其中n为1-约6。
“卤素”(或卤)指氯原子(氯)，氟原子(氟)，溴原子(溴)或碘原子(碘)。
“杂环基”指约4至约10员环结构，其中环中一个或多个原子是非碳原子，例如N,O或S。杂环基可以是芳香的或非芳香的，即饱和的，部分或全部不饱和的。
优选杂环基包括吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，异喹啉基，喹啉基，喹唑啉基，咪唑基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，苯并噻唑基，哌啶基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，及吗啉基。
“取代的杂环基”指被一个或多个取代基取代的杂环基，其中取代基包括烷氧基，烷基氨基，芳基，烷氧羰基，氨基甲酰基，氰基，卤素，杂环基，三卤代甲基，羟基，巯基，烷基巯基或硝基。
“羟基烷基”指被羟基取代的烷基。羟基低级烷基是优选的。实例优选基团包括羟基甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基和3-羟基丙基。
“前药”指其本身是或不是生物活性的化合物，但是其可以通过代谢，溶剂解，或其它生理方式被转化为有生物活性的化学整体。
“心脏保护”指心肌层不至于在心肌缺血后缺血损伤和心肌梗塞的作用。
“缓解缺血损伤”指防止或减少心肌缺血后心肌层的缺血损伤。
“缓解心肌梗塞面积”指减少心肌缺血后心肌梗塞面积，或防止心肌梗塞。
式Ⅰ化合物含有手性(不对称)中心。本发明包括单独的立体异构体及其混合物。单独的异构体可用本领域已知方法或这里所述方法制备或分离。
本发明化合物可以游离碱形式，酸加成盐形式或作为水合物使用。所有这些形式均在本发明范围之内。酸加成盐是简单方便的使用形式。实际上，使用盐形式实际是使用碱形式的量。用于制备酸加成盐的酸优选包括当与游离碱混合时，产生可药用盐，即其阴离子对于受者以盐的药物剂量是无毒的盐，以便通过游离碱产生的有利的抗高血压，心脏保护，抗缺血和抗脂解作用不由于阴离子的副作用而失效。尽管本发明可药用盐是优选的，但所有酸加成盐均可用作游离碱的来源，即使仅要求特定盐作为中间产物，例如，当盐仅用于纯化和鉴定目的形成时，或用作离子交换法制备可药用盐时的中间体。在本发明范围内的可药用盐是从以下酸衍生的无机酸如盐酸，硫酸，磷酸，和氨基磺酸；和有机酸如乙酸，柠檬酸，乳酸，酒石酸，丙二酸，甲磺酸，富马酸，乙磺酸，苯甲磺酸，对-甲苯磺酸，环己基氨基甲磺酸，奎尼酸等。相应的酸加成盐分别包括盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，氨基磺酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，富马酸盐，乙磺酸盐，苯甲磺酸盐，对-甲苯磺酸盐，环己基磺酸盐和奎尼酸盐。
本发明化合物的酸加成盐一般通过以下方法制备将游离碱溶解在含有适当酸的水或水性醇溶液，或其它含有适当酸的适宜溶剂中，通过蒸发溶液分离盐，或通过游离碱和酸在有机溶剂中反应，这时直接分离盐或通过浓缩溶液获得。
在式Ⅰ范围内包括以N6-取代腺苷类；N6-取代碳环腺苷类(或者二羟基[N6-取代-9-腺嘌呤基]环戊烷)及其N-氧化物；和N6-取代-N’-1-脱氮杂芒霉素(或者二羟基[N7-取代[4,5-b]咪唑并吡啶基]-环戊烷)为特征的一类化合物。式Ⅰ范围内还有腺苷的5’-烷基甲酰胺衍生物，碳环腺苷类和1-脱氮杂芒霉素，其中环戊烷环的一个或两个2-或3-羟基的上述化合物的衍生物，含有核糖环的2’-或3’-羟基被取代的核糖部分的一类化合物。这些衍生物本身包括用于治疗高血压和心肌缺血的生物活性的化学整体，并且作为心脏保护剂和抗脂解剂，或作为前药在生理条件下形成这种生物活性的化合物。
本发明代表性化合物包括(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3S,4R,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-(6-(1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基)-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-(5’-三氟甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]-联吡啶-3-基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-(苯基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-(1-吡啶-2-基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(4-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-噻吩-2-基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-甲基巯基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(6-氯哒嗪-3-基)-吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷羧酸乙酰胺，(1S,2R,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-((3S)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇二盐酸盐，(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-((3R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，4(R)-1-苄基-4-[9-(2,3-二羟基-4-羟基甲基环戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-2-酮盐酸盐，(1R,2S,3R,5S)-5-甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基］-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，4(S)-1-苄基-4-[9-(2,3-二羟基-4-羟基甲基环戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-2-酮盐酸盐，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(喹啉-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-S-(4-硝基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4,5-双三氟吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基-环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，4-[3(S)-[9-(2,3-二羟基-4-羟基甲基环戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-1-基]苄腈，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(异喹啉-1-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-溴喹啉-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基］-嘌呤-9-基］-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-异丙氧基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-异丙氧基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-苯基吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-苄基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-苄基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷羧酸(S)-仲丁酰胺和(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷羧酸(R)-仲丁酰胺。
由式Ⅰ表示本发明优选的一类化合物及其可药用盐，其中K是N,T是羟基甲基或甲氧基甲基，A和B是羟基，X是
n+p是3或4。
这类优选化合物的代表性化合物包括(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3S,4R,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-(6-(1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基)-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-(5’-三氟甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]-联吡啶-3-基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-(苯基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-(1-吡啶-2-基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(4-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-噻吩-2-基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-甲基巯基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基］-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(6-氯哒嗪-3-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-甲氧基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-((3S)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇二盐酸盐，(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-((3R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇,(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(喹啉-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-S-(4-硝基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4,5-双三氟吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，4-[3(S)-[9-(2,3-二羟基-4-羟基甲基环戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-1-基]苄腈，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(异喹啉-1-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-溴喹啉-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-]1-(3-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-苯基吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-苄基吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，和(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-苄基吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇。
由式Ⅰ表示本发明其它优选的一类化合物及其可药用盐，其中Q是CH2，K是N,T是
其中R1是H和R2是低级烷基，A和B是羟基，X是
n+p是3或4。
这种其它优选的一类化合物的代表性化合物包括(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷羧酸乙酰胺，(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷羧酸(S)仲丁酰胺和(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷羧酸(R)仲丁酰胺。
由式Ⅰ表示本发明更优选的一类化合物及其可药用盐，其中Q是CH2，K是N，T是羟基甲基或甲氧基甲基，A和B是羟基，X是
n+p是3或4。这类更优选的化合物的代表性化合物包括(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-((3S)吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇二盐酸盐，(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-((3R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(喹啉-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-S-(4-硝基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4,5-双三氟吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，4-[3(S)-[9-(2,3-二羟基-4-羟基甲基环戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-1-基]苄腈，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(异喹啉-1-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-溴喹啉-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-苯基吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-苄基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇和(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-苄基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇。
本发明最优选的化合物包括(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇和(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇。
本发明化合物可用已知方法或根据下述反应过程制备。用于本发明化合物制备的起始原料是已知的或是商品，或者可用已知方法或本发明所述具体反应路线制备。
其中K是N,Q是O及T是R3O-CH2的式Ⅰ化合物可通过商品6-氯嘌呤核苷与各种未取代的烷基，芳烷基，芳基，取代的芳基，杂环，或取代的杂环氮杂环烷基胺或下面例举的其保护的衍生物(这里称为“适当的起始胺”)反应来制备。
其中K是N,Q是O及T是R1R2N-C=O的式Ⅰ化合物可类似地从反应路线A的产物开始制备。在该反应中，6-氯嘌呤核苷，包括被保护的核糖环的2’-和3’-羟基，用氧化剂如Jones试剂处理，生成的酸用二环己基碳化二亚胺(DCC)或BOP-Cl在选择的胺存在下处理，得到5’-烷基甲酰胺衍生物。
反应路线A
(P=保护基)适合于K是N,Q是CH2及T是R1R2N-C=O的式Ⅰ化合物的起始原料可按照Chen等人，《四面体通讯》(Tetrahedron Letters),30:5543-46(1989)所述方法制备。或者用反应路线B制备这些原料。在进行反应路线B时，将按Chen等人所述方法制备的2,3-二羟基环戊胺的4-乙基甲酰胺衍生物与3-氨基-2,4-二氯嘧啶反应。然后将该初始反应的产物与乙酸醛基脒，例如，乙酸甲脒，在二噁烷和甲氧基乙醇中反应足以使环闭合的时间(约30分钟至4小时)，得到的产物可以用下述方法很方便地与适当原料反应，最后得到本发明化合物。对反应顺序没有限制。例如，在反应路线B中形成的中间体可以与适当的原料胺反应，然后闭环，得到所需的终产物。
反应路线B
用来制备本发明化合物的各种胺可以用现有技术中已知方法或本发明所述方法制备。
用来制备本发明化合物的化合物或中间体的非对映体混合物可以用现有技术中的已知方法分离成单个外消旋或光学活性对映体。例如，用色谱法，分馏法或d-或l-盐(酒石酸盐，二苯甲酰基酒石酸盐，扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)的分级结晶法。
本发明N6-取代的腺苷和碳环腺苷可以通过6-氯嘌呤核苷或反应路线A或B的产物与多种适当的原料胺，如反应路线C例举的化合物反应制成。
反应路线C
其中X’和Y’是上面定义的X和Y或它们的保护的衍生物。
本发明N6-取代的-N’烷基-脱氮杂芒霉素可以按照反应路线D制备。
反应路线D
可以作为前药的本发明化合物包括在核糖或环戊烷环上那些羟基被如式Ⅰ定义的R’和R”基团取代的化合物。这些化合物可以用已知方法或下面反应路线E制备。
反应路线E
在有机碱如三乙胺存在下用氯甲酸酯处理二羟基化合物将得到相应的双碳酸盐。烷氧基亚甲基乙缩醛可以通过在催化量的对甲苯磺酸存在下用相应的原酸酯处理制得。用1,1’-羰基二咪唑处理可以得到碳酸盐，用硫代羰基二咪唑处理可以得到硫代碳酸盐。烷基和二烷基氨基甲酰基衍生物可以分别通过在对应有机碱存在下用相应的异氰酸烷基酯或二烷基氨基甲酰氯处理制得。
其中K是NAEO，即N-氧化物的本发明化合物可以用已知方法，例如，用过氧化氢的乙酸处理的方法，通过将相应的腺苷或碳环腺苷氧化来制备。
2’-O-烷基衍生物可以用已知方法，例如，通过适当的原料胺与6-氯-9-(2’- O-甲基-b-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤反应制成。
用来制备本发明化合物的起始化合物和中间体的官能团可以用现有技术中已知的常用保护基保护。氨基和羟基官能团的常规保护基是需要的，例如，在T.W.Greene,“有机合成中的保护基”(Protective Groupsin Organic Synthesis),Wiley,New York(1984)中所述的保护基。
羟基可以作为酯保护，如酰基衍生物，或以醚的形式。在相邻碳原子上的羟基最好被保护成缩酮或乙缩醛形式。实际上，反应路线A和B中的起始化合物的相邻的2’和3’羟基通常通过形成2’,3’异亚丙基衍生物来保护。游离羟基可通过酸性水解，例如，通过通常用于有机化学的其它溶剂分解或氢解反应获得。
合成反应之后，本发明化合物一般可用中压液相色谱(MPLC)，在chromatotron上，径向加速的薄层色谱，快速色谱或柱色谱法，经硅胶或Florisil基质纯化，然后通过结晶进一步纯化。对于K是N，Q是O及T是R3O-CH2的式Ⅰ化合物，典型的溶剂体系包括氯仿∶甲醇，乙酸乙酯∶己烷和二氯甲烷∶甲醇。洗脱液从甲醇，乙醇，乙酸乙酯，己烷或氯仿等中结晶。
对于K是N，Q是O及T是R1R2N-C=O的式Ⅰ化合物，典型的溶剂体系包括氯仿∶甲醇。例如，洗脱液可以从50-100％乙醇(水溶液)中结晶。
对于Q是CH2，K是N或CH，及T是R1R2N-C=O的式Ⅰ化合物，典型的溶剂体系包括二氯甲烷∶甲醇。例如，洗脱液可以从含有或不含甲醇，乙醇或己烷的乙酸乙酯中结晶。
需要中和反应的化合物可以用柔性碱如碳酸氢钠中和，然后用二氯甲烷和盐水洗涤。可以纯化成油的产物在最后结晶之前有时要用己烷/乙醇研磨。
本发明方法将用下列实施例进一步加以说明和解释。
实施例15’-N-乙基-2’,3’-异亚丙基-N6-氯腺苷-5’-尿酰胺(尿酰胺)的制备步骤(1)N6-氯-2’,3’-异亚丙基腺苷室温(RT)下将6-氯嘌呤核苷(31.5g)，原甲酸三乙酯(73mL)和TsOH(19.8g)在600mL丙酮中搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，与乙酸乙酯合并，用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到N6-氯-2’,3’-异亚丙基腺苷为白色固体。步骤(2)N6-氯-2’,3’-异亚丙基腺苷-5’-羧酸将N6-氯-2’,3’-异亚丙基腺苷(4.5g,13.8mmol)和4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶基氧基苯甲酸酯(4-羟基-TEMPO苯甲酸酯)(0.0381g,0.14mmol)与乙腈合并，在反应混合物中加入5％NaHCO3(87％)，并在0-5℃分批加入亚溴酸钠水合物(sodium bromitehydrate)(10.41g,55.1mmol)。然后，允许将反应混合物暖至室温，并剧烈搅拌溶液约3小时。加入10％酒石酸溶液，分离水相，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机相用5％碳酸氢钠溶液洗涤(3x)。合并碱相，用浓盐酸重新酸化至pH3。水相用乙酸乙酯萃取(3x)。然后用盐水洗涤合并的有机相，硫酸镁干燥。滤液被浓缩成非晶形白色固体，与3份甲苯共蒸发，真空干燥后得到N6-氯-2’,3-异亚丙基腺苷-5’-羧酸。步骤(3)5’-N-乙基-2’,3’-异亚丙基-N6-氯腺苷-5’-尿酰胺将N6-氯-2’,3’-异亚丙基腺苷-5’-羧酸(4.4g,12.9mmol)，三乙胺(1.64mL,11.7mmol)，氯甲酸异丙烯酯(1.28mL,11.7mmol)和二氯甲烷(50mL)在-10℃氩气中合并，并搅拌约2分钟。在反应混合物中加入乙胺(0.77mL,11.7mmol)，并继续搅拌1分钟。将反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠之间分配，水相用二氯甲烷洗涤(3x)。合并的有机相用盐水洗涤(3x)，硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，剩余物在硅胶上经快速色谱纯化，用3％MeOH/CHCl3洗脱，得到5’-N-乙基2’,3’-异亚丙基-N6-氯腺苷-5’-尿酰胺。1HNMR(300MHz,(CDCl3)d8.75(s,1H),8.23(s,1H),6.20(d,1H),5.50(dd,2H),4.73(d,1H),3.01(m,2H),1.63(s,1H),1.41(s,3H),0.77(t,3H).
实施例2(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷羧酸异丙酰胺步骤(1)
将15.5g(54,6mmol)N-BOC-5,6-二亚甲基二氧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(ⅰ)(按下面实施例3步骤(6)所述制备)溶解于16mL异丙胺中，并将该混合物在室温下搅拌约2小时。真空蒸发混合物，剩余物与氯仿一起共沸，得到白色固体。将所得固体溶解于250mL乙酸乙酯，并将溶液冷却到0℃。冷却的同时在溶液中鼓入氯化氢气体15分钟。将溶液于室温搅拌约4小时。真空蒸发溶液，先后与甲醇和氯仿共沸，得到盐酸盐形式的胺产物。将该盐酸盐在氯仿和碳酸氢钠溶液之间分配，有机相用盐水洗涤，干燥，过滤，然后加入1当量苯甲酸。真空除去溶剂，剩余物在乙醚中研磨，得到所要的如上所示的苯甲酸盐形式的胺(ⅱ)，m.p.183-184℃。步骤(2)
的制备将54mmol上述实施例2步骤(1)所得产物(ⅱ)溶解于110mL正丁醇和9.7g5-氨基-4,6-二氯嘧啶，然后加入23mL三乙胺，并将混合物加热回流约18小时。冷却混合物，用氯仿和饱和氯化铵溶液稀释。水相用氯仿萃取三次，然后用10％异丙醇/氯仿萃取两次。合并有机相，硫酸钠干燥，过滤，浓缩成油(ⅲ)，无需进一步处理即可用于下步反应。步骤(3)
的制备将上述实施例2步骤(2)所得产物(ⅲ)溶于150mL乙酸正丁酯，并加入11.2g乙酸甲脒。将混合物在氩气氛中加热回流约9小时，分别在2,4和6小时时三次加入5.56g乙酸甲脒。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，先后用盐水，水，盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，剩余物经快速色谱纯化，用40-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所要的如上所示的氯嘌呤产物(ⅳ)。步骤(4)
的制备将400mg(1.05mmol)上述实施例2步骤(3)所得产物(ⅳ)，0.22mL(1.57mmol)三乙胺和270mg(1.16mmol)2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-4-三氟甲基吡啶(制备于下述实施例3步骤1-5)一起溶解于3mL乙醇，然后将溶液在氩气中加热回流约20小时。真空蒸发混合物，剩余物在氯仿和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。水相用氯仿萃取4次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发。剩余物经快速色谱纯化，将样品置于二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)，用0-3％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到如上所示产物(ⅴ)。步骤(5)将上述实施例2步骤(4)所得产物(ⅴ)溶解于2mL甲醇/四氢呋喃(1∶1)，并加入3.3mL1.5N盐酸水溶液，然后将溶液在室温搅拌约20小时。真空蒸发混合物，剩余物溶入10mL15％异丙醇/氯仿，1mL 1N氢氧化钠溶液和9mL饱和碳酸氢钠溶液。分离各相，水相用5mL15％异丙醇/氯仿萃取4次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发，得到(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷羧酸异丙酰胺，m.p.227-228℃。
实施例3(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇步骤(1)将20g(232mmol)(3S)-(-)-3-氨基吡咯烷和26mL(255mmol,1.1eq)苄醛在250mL甲苯中混合，用Dean-Stark阱除去水的同时回流约4.5小时。将混合物冷却至0℃，并加入55.7g(255.2mmol,1.1eq)二碳酸二叔丁酯，然后在室温搅拌。真空浓缩混合物，与KHSO4溶液一起搅拌，用乙醚萃取3次。碱化和用CH2Cl2萃取水相。有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空蒸发，得到N1-BOC-(3S)-(-)-3-氨基吡咯烷。步骤(2)将34.25g(183.9mmol)上述实施例3步骤(1)产物溶解于200mLCH2Cl2，并加入25mL(183.8mmol,1eq)三乙胺。氮气氛下滴加34.7mL(367.8mmol,2eq)乙酸酐。将混合物在室温搅拌，在NaHCO3溶液/CH2Cl2之间分配。有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空蒸发，产物经快速色谱纯化，用2-8％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到N1-BOC-(3S)-(-)-3-乙酰氨基吡咯烷。步骤(3)
将39.2g(171.7mmol)上述实施例3步骤(2)产物溶解于400mLCH2Cl2，并在0℃氮气氛下滴加26.46mL(343.4mmol,2eq)三氟乙酸(以下用“TFA”表示)。将混合物加热回流，加入26mL TFA后再加入10mL，再回流约3小时，然后高真空蒸发除去TFA。将剩余物与Amberlite IRA-400碱性树脂(以下称为“碱性树脂”)一起搅拌，过滤，滤液溶解于甲醇，经碱性树脂慢慢过滤，蒸发滤液，得到(3S)-(-)-3-乙酰氨基吡咯烷。步骤(4)将4g(31.2mmol)上述实施例3步骤(3)产物和5.19g(40.6mmol)2-氯-5-三氟甲基吡啶在50mL乙醇中混合，并加入13mL(93.6mmol,3eq)三乙胺。将混合物回流约18小时，然后真空浓缩。剩余物在二氯甲烷和碳酸氢钠溶液之间分配。有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空蒸发，产物经快速色谱纯化，用2-5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到2-[(3S)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基]-5-三氟甲基吡啶为固体。步骤(5)将7.52g(27.5mmol)上述实施例3步骤(4)产物与75mL 6N盐酸水溶液混合，并将混合物回流约18小时。将混合物冷却至室温，用固体碳酸氢钠中和，在稀氢氧化钠溶液和二氯甲烷之间分配。有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空蒸发，得到2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-三氟甲基吡啶。步骤(6)
将22.5g(0.123mol)(-)-5,6-二亚甲基二氧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(ⅵ),1.5g4-二甲基氨基吡啶(以下用“DMAP”表示)，12.4g三乙胺和37.5g二碳酸二叔丁酯在二氯甲烷中混合，并在室温搅拌约18小时。混合物先后用1N盐酸，5％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，剩余物从异丙醇重结晶，得到N-BOC-5,6-二亚甲基二氧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(ⅰ)。步骤(7)
将35.6g(0.125mol)上述实施例3步骤(6)产物(ⅰ)与400mL甲醇合并。快速搅拌和冷却的同时用氩气清洗，在约2小时内分三等份加入全部23.8g(0.63mol)硼氢化钠。混合物经真空浓缩，然后在200mL水和300mL乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯萃取两次以上，合并的有机溶液先后用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到N-BOC-1-氨基-2,3-二亚甲基二氧基-4-羟基甲基环戊烷(ⅶ)。步骤(8)
将50g上述实施例3步骤(7)产物(ⅶ)置于150mL苯中。加入8.8mL甲基碘和33g氧化银，并将混合物回流约18小时。在约6小时时间里分批加入25g氧化银和50mL甲基碘，并将混合物回流约18小时。用Celite(硅藻土)过滤混合物，滤饼用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩合并的滤液，剩余物从己烷结晶，得到如上所示所要的甲氧基甲基化合物(ⅷ)。步骤(9)
氩气下将31.6g上述实施例3步骤(8)产物(ⅷ)溶解于250mL乙酸乙酯温水溶液中。将溶液在冰浴中冷却，在溶液中鼓入氯化氢气体约6分钟。允许混合物升至室温，并搅拌约3小时，然后真空浓缩，得到如上所示所要的胺盐酸盐(ⅸ)。步骤(10)
氩气下将24.2g上述实施例3步骤(9)产物(ⅸ)和42.8g碳酸氢钠在100mL正丁醇中混合，并加入20.1g5-氨基-4,6-二氯嘧啶。将混合物加热回流约20小时，然后真空浓缩。剩余物在乙酸乙酯和水之间分配，乙酸乙酯相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将剩余物置于30％乙酸乙酯的己烷中，并经过大快速硅胶洗涤柱，该柱用50％乙酸乙酯/己烷洗涤，合并的滤液被真空浓缩后，得到如上所示所要的嘧啶基氨基环戊烷产物(ⅸ)。步骤(11)
氩气下将26.7g上述实施例3步骤(10)产物(ⅸ)与125mL乙酸正丁酯混合，并加入33.5g乙酸甲脒。将混合物加热回流约3小时，直到薄层色谱显示反应已经完成。将混合物冷却，在乙酸乙酯和盐水之间分配，乙酸乙酯相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。剩余物经快速色谱纯化，用30-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到如上所示氯嘌呤产物(ⅹⅱ)。步骤(12)
的制备将7.75g(22.9mmol)上述实施例3步骤(11)产物(ⅹⅱ)和6.35g(27.4mmol)2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基］5-三氟甲基吡啶在20mL乙醇中混合，并加入6.33mL三乙胺。将混合物在密封容器中于105℃加热约4小时。冷却混合物，并真空蒸发，在二氯甲烷和碳酸氢钠溶液之间分配。有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。剩余物经快速色谱纯化，用4％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到如上所示产物(ⅹⅲ)。步骤(13)将10.81g(20.3mmol)上述实施例3步骤(12)产物(ⅹⅲ)与90mL三氟乙酸盐和10mL水混合，并将混合物在室温搅拌约30分钟。高真空蒸发掉TFA，剩余物在二氯甲烷和碳酸氢钠溶液之间分配。二氯甲烷溶液先后用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。加入异丙醇，溶液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。剩余物经快速色谱纯化，用5-10％甲醇的二氯甲烷洗脱。收集适当馏分，浓缩，剩余物从乙腈结晶，得到(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，m.p.166-168℃。
实施例4(2R,3S,4R,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]嘌呤-9-基］四氢呋喃-3,4-二醇的制备将267mg 2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-三氟甲基吡啶，331mg 6-氯嘌呤核苷，233mg三乙胺和0.5mL乙醇混合，并在100℃密封容器中加热约5小时。将混合物冷却，在二氯甲烷(加入一些异丙醇)和碳酸氢钠之间分配。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。剩余物经快速色谱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到(2R,3S,4R,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇，为半水合物，m.p.166-167℃。
实施例5(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇的制备步骤(1)将1.00g(11.6mmol)3(S)-(-)-3-氨基吡咯烷，1.35mL(9.66mmol)4溴-苯并三氟化物，2.69g(29mmol)叔丁氧化钠和1.01g(1.16mmol)PdCl2(P[o-甲苯]3)2(按美国专利4,196,135所述制备，该文在此引作参考)在30mL甲苯中混合，并在100℃密封容器中加热约40小时。将混合物冷却，过滤并真空蒸发。剩余物经快速色谱纯化，用10∶1至7∶1的二氯甲烷/乙醇洗脱，得到1-(4-三氟甲基)苯基-3(S)-吡咯烷-3-基胺。步骤(2)
氩气中将24.7mL(0.61mol)甲醇的50mL乙酸乙酯溶液冷却到0℃。分批加入43.3mL(0.61mol)乙酰氯，并使溶液经过约45分钟时间恢复到室温。用冰再次将溶液冷却，用约45分钟时间加入50.0gN-BOC-1-氨基-2,3-二亚甲基二氧基-4-羟基甲基环戊烷(ⅶ)的100mL乙酸乙酯溶液。再让溶液升至室温，然后真空蒸发，得到如上所示所要的胺盐酸盐(ⅹⅳ)。步骤(3)
的制备氩气下将38.9g上述实施例5步骤(2)产物(ⅹⅳ)和73g碳酸氢钠在150mL正丁醇中混合。将混合物在室温搅拌约30分钟，加入34.2g5-氨基4,6-二氯嘧啶，并将混合物回流搅拌约19小时。真空浓缩混合物，将剩余物放入乙酸乙酯水溶液。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用盐水洗涤，过滤并真空浓缩。剩余物经快速色谱纯化，用30-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到如上所示所要的取代的环嘧啶(ⅹⅴ)。步骤(4)
的制备氩气下将37.9g上述实施例5步骤(3)产物(ⅹⅴ)和25.1g乙酸甲脒在250mL乙酸正丁酯中混合，并将混合物加热回流约2小时，约1小时后加入12.5g乙酸甲脒，约1.5小时后再加10g。冷却混合物，在乙酸乙酯和盐水之间分配，盐水用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。剩余物经从乙酸乙酯/己烷中结晶纯化，得到如上所示氯嘌呤(ⅹⅵ)。通过浓缩母液得到的剩余物经快速色谱纯化，用80-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，以提高回收率。步骤(5)
的制备将0.225g(0.693mmol)上述实施例5步骤(4)产物(ⅹⅵ)，0.239g(1.04mmol)得自上面步骤(1)的1-(4-三氟甲基)苯基-(3S)-吡咯烷-3-基胺和0.582g(6.93mmol)碳酸氢钠在20mL乙醇中混合，并将混合物加热回流约60小时。过滤混合物并真空浓缩。剩余物经快速色谱纯化，用30∶1至10∶1二氯甲烷/乙醇梯度洗脱，得到如上所示吡咯烷基胺(ⅹⅶ)。步骤(6)将0.234g上述实施例5步骤(5)产物(ⅹⅶ)溶解于10mL三氟乙酸，并将溶液在室温搅拌过夜。真空蒸发溶液，剩余物经快速色谱纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，m.p.111-114℃。
实施例64(S)-1-苄基-4-[9-(2,3-二羟基-4-羟基甲基环戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-2-酮
步骤(1)
的制备将7.1g(24.5mmol)N-t-BOC-L-天冬氨酸β-叔丁酯溶解于120mL四氢呋喃中。将溶液冷却到0℃，先后加入2.73g(27mmol)三乙胺和2.66g(24.5mmol)氯甲酸乙酯。搅拌溶液约30分钟后加入3.71g(98.2mmol)硼氢化钠水溶液。将混合物在室温搅拌约17小时，真空浓缩，剩余物用乙酸乙酯稀释。有机相先后用1N盐酸，10％碳酸钠和盐水洗涤，然后硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。剩余物经快速色谱纯化，用30-50％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到3(S)-叔丁基-3-BOC-氨基-4-羟基-正丁酸酯(ⅹⅸ)。步骤(2)
的制备将0.73g二甲亚砜的9mL二氯甲烷溶液冷却到-70℃，并滴加31mL 2M草酰氯的二氯甲烷溶液。将溶液搅拌约15分钟，再加入0.85g3(S)-叔丁基-3-BOC-氨基-4-羟基-正丁酸酯(ⅹⅸ)的5mL二氯甲烷溶液。搅拌约45分钟后加入1.88g三乙胺。允许让溶液暖至室温，搅拌约30分钟后用乙酸乙酯稀释。溶液先后用1N盐酸，10％碳酸钠和盐水洗涤，然后硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到3(S)-叔丁基-3-BOC-氨基-4-氧代-正丁酸酯(ⅹⅹ)。步骤(3)
的制备将上述实施例6步骤(2)产物(ⅹⅹ)溶解于9mL甲醇，先后加入1.34g苄胺盐酸盐，0.94g三乙胺和200mg 3分子筛。将溶液搅拌约45分钟，再加入0.23g氯化锌和0.22g氰基硼氢化钠的5mL甲醇溶液。将溶液搅拌约4小时，先后加入2mL 1N氢氧化钠和10mL水。将混合物浓缩至一半体积，乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液先后用10％碳酸钠溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。剩余物经快速色谱纯化，30-40％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到如上所示苄胺(ⅹⅹⅰ)。步骤(4)将0.90g上述实施例6步骤(3)产物溶解于12mL甲苯/乙酸(10∶1)，并将溶液回流约1.5小时。真空浓缩混合物，剩余物经快速色谱纯化，用25-35％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱，得到1-苄基-4(S)-BOC-氨基-2-吡咯烷酮。步骤(5)将0.64g上述实施例6步骤(4)产物溶解于20mL乙酸乙酯，并将溶液冷却到0℃。在溶液中鼓入氯化氢气体约5分钟，然后在室温搅拌约18小时。在混合物中加入乙醚，过滤收集固体，得到1-苄基-4(S)-氨基-2-吡咯烷酮盐酸盐。步骤(6)将0.33g上述实施例5步骤(4)保护的氯嘌呤，0.26g1-苄基-4(S)-氨基-2-吡咯烷酮盐酸盐和0.29g三乙胺在10mL乙醇中混合，并将混合物回流约50小时。真空浓缩混合物，将剩余物溶解于20mL 1N盐酸，并在室温搅拌约1小时。真空浓缩混合物，剩余物经制备性HPLC纯化，用10-60％乙腈水溶液(其中含有0.1％三氟乙酸)梯度洗脱。合并适当的馏分，浓缩，剩余物溶解于20mL 1N盐酸，真空蒸发溶剂，并将此过程重复两次以上。将剩余物溶解于甲醇，真空蒸发溶剂，剩余物在乙醚中研磨，得到4(S)-1-苄基-4-[9-(2,3-二羟基-4-羟基甲基环戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-2-酮为盐酸盐三水合物，m.p.100℃(分解)。
实施例7(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇的制备步骤(1)
将4-硝基苯酚(1.0g,7.19mmol)和三乙胺(3mL,21.6mmol)一起溶解于无水二氯甲烷(10mL)，并将溶液冷却到-15℃。加入三氟甲磺酸酐(1.81mL,10.8mmol)，然后将混合物在-15℃搅拌约30分钟。用二氯甲烷稀释混合物，碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。剩余物经快速色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到三氟甲磺酸4-硝基苯酯为浅黄色固体。步骤(2)氮气氛下将3(S)-氨基-1-苄基吡咯烷(3.0g,17.0mmol)和三乙胺(2.50mL,17.9mmol)一起溶解于无水甲醇(17mL)，并滴加三氟乙酸乙酯(2.53mL,21.3mmol)。搅拌溶液约18小时，真空蒸发，将剩余物溶于二氯甲烷。溶液先后用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到1-苄基-3(S)-三氟乙酰氨基吡咯烷。步骤(3)氮气氛下将1-苄基-3(S)-三氟乙酰氨基吡咯烷(4.59g,16.7mmol)溶解于无水甲醇(50mL)，并加入二碳酸二叔丁酯(3.68g,16.7mmol)和10％钯炭(0.90g)。将混合物在大气压的氢气下搅拌约5小时。用Celite过滤混合物，甲醇漂洗，然后真空蒸发滤液。剩余物经快速色谱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到1-BOC-3(S)-三氟乙酰氨基吡咯烷。步骤(4)将1-BOC-3(S)-三氟乙酰氨基吡咯烷(4g)溶解于二氯甲烷(130mL)，并加入三氟乙酸(19mL)。将溶液在室温下搅拌约1小时，然后真空浓缩。剩余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分离各相，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到3(S)-三氟乙酰氨基吡咯烷。步骤(5)将三氟甲磺酸4-硝基苯酯(0.423g,1.56mmol)和三乙胺(0.217mL,1.56mmol)一起溶解于无水乙腈(50mL)，并加入3(S)-三氟乙酰氨基吡咯烷(0.852g,4.68mmoD。将混合物加热回流约18小时。冷却混合物并真空浓缩，剩余物经快速色谱纯化，用25-50％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到1-(4-硝基)苯基-3(S)-三氟乙酰氨基吡咯烷。步骤(6)将1-(4-硝基)苯基-3(S)-三氟乙酰氨基吡咯烷(0.334g,1.10mmol)与碳酸钾饱和溶液在甲醇/水(2∶3)(20mL)中混合，并将混合物在55℃加热约2小时，然后在室温放置18小时。真空浓缩混合物，将剩余物溶入水(10mL)中。该水相用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到3(S)-氨基-1-(4-硝基)苯基吡咯烷。步骤(7)基本上采用实施例3步骤12和13及实施例5步骤5和6的方法，由3(S)-氨基-1-(4-硝基)苯基吡咯烷制备(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，m.p.119-120℃。
基本上采用上述反应路线和实施例的方法，由适当起始原料制备下列化合物(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇，m.p.154-156℃；(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇，m.p.153-156℃；(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇，m.p.187-190℃；(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇，m.p.153-154℃；(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇，m.p.230-232℃；(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-(5’-三氟甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]-联吡啶-3-基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇，m.p.113-116℃；(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-(苯基吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-(1-吡啶-2-基吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇，m.p.193-195℃；(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇，m.p.121-124℃；(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇，m.p.164-166℃；(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-噻吩-2-基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇，m.p.190-192℃；(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-甲基巯基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇，m.p.231-233℃；(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇，m.p.251-253℃；(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇，m.p.154-156℃；(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇，m.p.130℃(分解)；(2R,3R,4S,5R)-2-甲氧基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇，m.p.198-200℃；(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]嘌呤-9-基]环戊烷羧酸乙酰胺，m.p.135-138℃；(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，m.p.126-128℃；(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-((3S)-吡咯烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇二盐酸盐，m.p.160℃(分解)；(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，m.p.175-177℃；(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-((3R)-吡咯烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，m.p.166℃(分解)；(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，m.p.110-111℃；4(R)-1-苄基-4-[9-(2,3-二羟基-4-羟基甲基环戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]环戊烷-2-酮盐酸盐，m.p.110℃(分解)；(1R,2S,3R,5S)-5-甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，m.p.114-116℃；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，m.p.169-171℃；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，m.p.118-121℃；(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，m.p.135-137℃；(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，m.p.110-112℃；(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(喹啉-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，m.p.135-138℃；(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-S-(4-硝基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4,5-双三氟吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，m.p.123-126℃；(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，m.p.97-99℃；4-[3(S)-[9-(2,3-二羟基-4-羟基甲基环戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]环戊烷-1-基]苄腈，m.p.140℃；(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(异喹啉-1-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，m.p.119-122℃；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-溴喹啉-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇；(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，m.p.140-143℃；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，m.p.180-182℃；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，m.p.125-127℃；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇；(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，m.p.118-120℃；(1R,2S,3R,5R)-3-异丙氧基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，m.p.157-158℃；(1R,2S,3R,5R)-3-异丙氧基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，m.p.160-161℃；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，m.p.122-124℃；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，m.p.110-111℃；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，m.p.110-112℃；(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，m.p.128℃；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，m.p.122-125℃；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，m.p.127-130℃；(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，m.p.131-133℃；(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-苯基吡咯烷-3(S)-基氨基]嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，m.p.106℃；(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-苄基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，m.p.100-102℃；(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-苄基-吡咯烷-3(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，m.p.95-96℃；(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]嘌呤-9-基]环戊烷羧酸(S)-仲丁酰胺，m.p.215℃(分解)；及(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]嘌呤-9-基]环戊烷羧酸(R)-仲丁酰胺，m.p.206-212℃(分解)。
本发明化合物被用作治疗高血压的抗高血压药；它们还增加冠状血流，因此被用于治疗心肌缺血；它们还作为心脏保护剂用于保护或减少心肌缺血后心肌损伤；并且还可作为抗脂解剂用于治疗高血脂症和血胆甾醇过多。
本发明范围内的化合物在用来测定腺苷受体对哺乳动物的激动活性的标准A1/A2受体结合测定中显示活性。用于测定本发明化合物受体结合亲和力的示例性试验方法如下所述。
A．体外测定腺苷受体结合亲和力根据R.F.Bruns等人，《分子药理学》(Mol.Pharmacol.),29:331(1986)的方法，在用整大鼠脑膜制备的受体3H-CHA(环己基腺苷)[Research Biochemicals Inc.,Natick,Mass]的配体替代的基础上进行竞争试验，测定A1受体结合亲和力。非特定结合在1mM茶碱存在下评价。
用类似测定技术，在用大鼠脑纹状体得到的膜制备的受体3H-CGS21680(已知的特定A2受体腺苷激动剂)的配体替代的基础上测定A2受体结合亲和力。非特定结合在20μM 2-氯腺苷存在下评价。
该测定在玻璃试管中及25℃下一式二份地进行。一旦加入膜，将试管涡旋并在25℃及旋转振荡器上温育60分钟(A1测定)或90分钟(A2测定)。将该测定试管在温育过程中涡旋半程并再涡旋至接近终点。通过用冷2.4cmGF/B过滤器用Brandel Cell Harvestor快速过滤终止该测定。用50mM冷tris-HCl(pH7.7或7.4)洗涤试验试管3次，在15秒内完成过滤。将湿滤饼放在装有10mL AquasolⅡ(New England Nuclear)的玻璃闪烁小瓶中。将小瓶在旋转振荡器上振荡过夜并且放在液体闪烁分析仪上进行2分钟计数。用曲线拟合计算机程序(RS/1,Bolt,Beranekand Newman,Boston,MA)获得受体结合IC50值，即本发明化合物替代放射性标记标准的浓度。
也可用大鼠附睾颊脂垫膜制剂测定A1受体结合亲和力。
膜制备将大鼠附睾颊脂垫在含有0.25M蔗糖，10mM Tris,2mMEDTA,0.1M苯基甲基磺酰氟，和1μg/mL亮肽素(Leupeptin)(200mg湿组织/mL缓冲液)的缓冲液中均化。将均化液放在50mL离心试管中并以1000g(3000RPM)离心1分钟，除去中间上清液并以38,000g离心15分钟。将粒状沉淀再悬浮在测定缓冲液中(50mM Tris和1mMEDTA)(300mg原组织/mL测定缓冲液)，将2μl/mL腺苷脱氨酶溶液(10mg/mL)加到悬浮液中并将悬浮液在37℃培养30分钟。将悬浮液以38,000g离心10分钟，用20mL测定缓冲液洗涤粒状沉淀一次，再悬浮在测定缓冲液中(1.2g湿原组织/mL缓冲液)。
测定和计数试管制备如下总(总计数结合)试管，100μL膜悬浮液(如上制备)，50μL 3H-环己基腺苷溶液(由活性约为1mCi/mL的溶液稀释而得，同时有约29.9Ci/mmol的特定活性及测定缓冲液稀释至100nM，此后称为“CHA溶液”)，350μL测定缓冲液；非特定结合试管，100μL膜悬浮液，50μL CHA溶液，50μL 100μM 2-氯腺苷的测定缓冲液，300μL测定缓冲液；样品试管，100μL膜悬浮液，50μLCHA溶液，50μL试验化合物溶液(其可用DMSO的测定缓冲液的系列稀释制备)，300μL测定缓冲液；空白试管，50μL CHA，450μL测定缓冲液。将每个试管涡旋10秒，在23℃温育2小时，并用BrandelFiltration Unit及Whatman GF/B Filter Paper过滤，用5mL50mM Tris洗涤两次。将过滤盘放在7mL闪烁小瓶中，然后装入约5mL Ready SafeScintillation Cocktail并计数。
B．体外测定剥离的猪冠状动脉的血管舒张从当地屠宰场获得猪冠状动脉，仔细解剖并清除脂肪，血液和粘性组织。切成宽约2-3mm的环并转移到含有温的(37℃)，充氧的(O2/CO2:95％/5％)Krebs-Henseleit缓冲液的水夹套组织浴(10mL)中，并在不锈钢杆和力传感器之间安上L型钩子。Krebs缓冲液的组分如下(mM):NaCl,118；KCl,4.7；CaCL2,2.5；MgSO4,1.2；KH2PO4,1.2；NaHCO3,25.0；和葡萄糖，10.0。将环在静止张力5g及频繁改变的缓冲液中平衡90分钟。为了保证形成最佳张力，在暴露于3μM PGF2a之前将动脉环用36mM KCl灌注2次，用10μmPGF2a灌注1次。当等张力达到稳定状态时，将累积剂量的本发明腺苷类似物(通常1mM至100μM，半对数)加到上述浴中。用3μM PGF2a获得的张力被认为等价于100％；所有其它值用其最大百分比表达。用上述线性曲线拟合计算机程序测定舒张IC50值，即引起张力50％减少的本发明化合物的浓度。
C．体内测定麻醉的正常血压和自发高血压大鼠的平均动脉血压(MAP)和心率(HR)1．麻醉大鼠用戊巴比妥钠(50mg/kg，腹膜注射)麻醉正常血压大鼠并放在热手术台上。将套管插入股骨动脉和静脉以测量动脉压和利于试验化合物的静脉给药。手术后将动物平衡10分钟。连续测量平均动脉压并记录，用动脉压脉冲触发心率计来监测心率。建立和记录基线参数后，增加静脉给药试验化合物的剂量(1,3,10,30,100,300和1000μg/kg)。每种腺苷类似物剂量给药后观察心血管参数的最大改变。每个大鼠只给予1种化合物。通过测定降低心率或动脉压25％(ED25)需要的剂量评价化合物降低心率和平均动脉压的效力。
2．自发高血压大鼠(SHR)检测有意识的自发高血压大鼠中的本发明化合物的口服抗高血压药活性。用戊巴比妥钠麻醉(50mg/kg，腹膜注射)大鼠。将遥测传感器经过中线切口植入大鼠腹内。将传感器套管插入腹主动脉以直接测量有意识的SHR的动脉压力。将传感器固定在腹壁上，手术恢复后(最少7天)，将SHR放在接收板中，并打开传感器/传递装置。对未恢复意识的大鼠记录心脏收缩期，舒张期和平均动脉压1.5小时以建立稳定的基线。然后给每只大鼠使用单一剂量的本发明试验化合物或载体，并且监测和记录动脉压和心率20小时。
当心脏血流被短时间(2-5分钟)中断，接着恢复血流(再灌注)时，心脏成为被保护的，而不同于血流被较长时间中断(例如30分钟)时损伤加重的情况。
D．体外心率测定剥离大鼠心房用氧胺酮/甲苯噻嗪麻醉雄性Sprague-Dawley大鼠，快速切除心脏并放在温和的，充氧的(95％O2/5％CO2)具有以下组分[mM]的KrebsHenseleit缓冲液中NaCl,118；KCl,4.7；CaCL2,2.5；MgSO4,1.2；KH2PO4,1.2；NaHCO3,25.0；和葡萄糖，10.0(pH7.4)。解剖自发搏动的右心房并用不锈钢丝悬浮在水夹套组织浴中。将心房在静止张力为2g平衡60分钟，前15分钟每5分钟换一次缓冲液，然后每间隔15分钟换一次缓冲液。将本发明试验化合物递增地加到上述浴中并用GrassModel 7D多笔记录仪测定心率。
在测定模拟心肌预处理的心脏保护活性的化合物能力的试验中本发明化合物显示活性。用于测定本发明化合物心脏保护活性的示例性试验方法如下所述。
E．对大鼠心脏保护活性的测定1．一般手术准备用仲丁硫巴比妥(100mg/kg，腹膜注射)麻醉成年Sprague-Dawley大鼠。插入气管插管并经过小动物呼吸器提供正压力换气。将导管放在股骨静脉和动脉中用于本发明试验化合物的给药，并且分别测量血压。在胸左侧胸肌肉上切口，回缩肌肉以暴露第4肋间空间。打开胸腔并暴露心脏。将长4-0的脯氨酸缝线通过心房(ventricular)壁放在接近左主冠状动脉处，并用它作成活结，勒紧后可中断经过冠状动脉血流。将脉冲-Doppler流量探头(一种测量血流的装置)放在心脏表面以确认冠状动脉已经确认无误。将导管也放在左心室中以监测实验期间左心室的功能。
2．预处理和试验方法为了进行心脏预处理，将冠状动脉闭合(血流中断)2分钟。然后解开活结以恢复(再灌注)血流3分钟。将该闭合/再灌注方法重复2次。完成最后预处理5分钟后，将动脉再闭合30分钟，接着再灌注3小时。当试验本发明化合物时，不用闭合/再灌注方法，而是将化合物在30分钟闭合期前灌注30分钟。在3小时再灌注期结束时再次将动脉闭合，1mL专利蓝(Patent Blue)染料被给药至左心房导管并通过静脉注射氯化钾使心脏停止跳动。该方法使得染料灌注至心脏正常区域而心脏缺血部分没有吸收染料(这是危险区域，“危险区”)。快速切除心脏用于梗塞面积分析。通过将心脏从尖端至底部切成1-2mm厚的4-5片测定梗塞面积。将这些片在1％三苯基四唑鎓溶液中温育15分钟。该染剂与能成活的组织反应并使其发展为砖红色。梗塞组织不与染剂反应而且表面苍白。将组织片放在电视图像分析系统中并通过面积计测定梗塞面积。评价试验的本发明化合物的效果并用于定量心脏保护活性的程度。结果以梗塞的危险区域的百分比给出。
在测定化合物抑制脂解能力的试验中本发明化合物显示活性。用于测定本发明化合物抗脂解活性的示例性方法如下所述。
F．对大鼠脂细胞的抗脂解活性的测定1．从附睾颊脂垫分离脂细胞从麻醉的大鼠除去脂肪组织然后在培养基(2.09g碳酸氢钠和0.04gEDTA，二钠盐，1L Krebs缓冲液)中冲洗2次。每只大鼠(300-350g)约产生4mL脂肪组织。用剪刀将脂肪组织(35mL)切成小片并用培养基(50mL)洗涤。将混合物倒入50mL注射器管中，其与一个代替针头的短带夹管连接。将水相排掉。第二次用培养基洗涤注射器管内。将组织加到盛有50mL胶原酶溶液(胶原酶(90mg)，牛血清白蛋白(BSA)(500mg)和0.1M氯化钙溶液(1mL)的培养基(50mL))的1L瓶中。将混合物在环境中，37℃及95％氧/5％二氧化碳气氛中振荡约60分钟以使组织充分消化。将分散的细胞通过2层干酪织物倒入100mL塑料烧杯。将织物中未消化的凝块用培养基(20mL)冲洗一次。室温下将烧杯中的细胞在塑料试管中以300rpm速度离心30秒。从浮动脂肪细胞的松填充层下面抽吸水相并弃去。将脂细胞轻轻倒入盛有100mL冲洗液(每100mL培养基中1gBSA)的250mL塑料烧杯中。轻轻搅拌后重复离心步骤。用冲洗溶液再洗涤。收集细胞液并用量杯估测体积。用二倍体积的测定缓冲液((120mL)，BSA(1.2g)，丙酮酸(13mg))稀释脂细胞。
2．体外脂解测定该测定在20mL塑料闪烁小瓶中进行，总测定体积是4.2mL。将测定缓冲液(2.5mL)，稀释的脂细胞(1.5mL)，试验化合物溶液(12.3μL)，腺苷激动剂(12.3μL；改变浓度)在环境振动器中温育15分钟，然后用去甲肾上腺素溶液(41.2μL)(10nM，含有水(100mL)，BSA(4mg)，和0.1M EDTA(20μL)载体溶液)和腺苷脱氨酶(1μLg/mL,41.2μL)开始反应。在振动器中60分钟后通过把小瓶放在冰上终止反应。将每个小瓶中的物质转移至12×75mm玻璃管中并在8-10℃以3600rpm离心20分钟。通过抽吸除去硬脂层并用甘油测定水相(400μl样品)。在没有任何腺苷激动剂存在下进行阳性对照，用水代替试验溶液。
通过活化A1受体亚型介导腺苷的抗脂解活性。A2受体亚型如CGS21680的选择性激动剂没有显示抗脂解活性。因此，当某些A1选择性激动剂可能没有所需的抗脂解活性，而A2激动剂可能不是有效的抗脂解剂时，唯有身为混合激动剂的本发明化合物适于有效治疗上面讨论的危险因子，即高血压和高血脂。
本发明化合物通常可口服或非肠道给药治疗患有高血压，心肌缺血的患者，或治疗需要心脏保护治疗或抗脂解治疗的患者。这里所用术语“患者”包括人和其它哺乳动物。
可将本发明化合物，优选盐形式制成制剂用于以任何方便方式给药，并且本发明范围内包括适宜用于人和兽药的至少含有一种本发明化合物的药物组合物。可用常规方法，用一种或多种可药用载体或赋形剂将这种组合物制成制剂。适宜的载体包括稀释剂或填充剂，无菌液体介质和各种无毒有机溶剂。可将这种组合物制成片剂，胶囊，锭剂，糖锭剂，硬糖剂，粉剂，水性悬浮剂，或溶液，可注射溶液，酏剂，糖浆等，而且为了得到可药用制剂，组合物中可以含有一种或多种选自包括甜味剂，矫味剂，着色剂和防腐剂在内的添加剂。
具体的载体和腺苷类似物与载体的比例根据化合物的溶解性和化学性质，具体给药方式和标准药物实践确定。例如，可以在生产片剂中使用赋形剂如乳糖，柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸氢钙及各种崩解剂如淀粉，藻酸和某些复合硅酸盐，以及润滑剂如硬脂酸镁，月桂基硫酸钠。对于胶囊形式，乳糖和高分子量聚乙二醇是优选的可药用载体。当制备用于口服水性悬浮剂时，载体可以是乳化剂或悬浮剂。可以使用稀释剂如乙醇，丙二醇，甘油和氯仿及其混合物以及其它物质。
对于非肠道给药，可以使用这些化合物的芝麻油或花生油的溶液或悬浮液，或水性丙二醇溶液，以及这里所述可溶性可药用盐的水溶液。这些化合物的盐溶液特别适宜肌内和皮下注射给药。包括溶解在纯蒸馏水中的这些化合物的盐的水溶液适宜静脉注射给药，条件是适当调节其pH，并且其是适当缓冲的，用足够的盐水或葡萄糖使其等渗并且用加热或微过滤灭菌。
在进行本发明方法中所用剂量方案是保证最大治疗响应直到获得改进并且此后给出最小有效水平的方案。因此，一般地，这种剂量是在治疗高血压中降低血压，在治疗心肌缺血中增加冠状血流，产生心脏保护，即缓解心肌缺血后缺血损伤或心肌梗塞面积，或产生抗脂解效果的治疗有效剂量。一般地，口服剂量可以在约0.1至约100mg/kg(优选1至10mg/kg)，静脉注射剂量约0.01至约10mg/kg(优选0.1至5mg/kg)，当然，应该记住，在任何特定情况下选择适当的剂量必须考虑患者的体重，健康状况，年龄和可能影响药物响应的其它因素。
因为需要获得和维持所需的治疗响应，可以频繁地进行本发明化合物给药。某些患者可能快速响应相对大剂量或小剂量并且需要少或没有维持剂量。另一方面，其它患者可能需要根据特定患者的生理需要维持剂量每天约1-4次。通常可以每天口服给药约1-4次。预期许多患者将需要不超过约1-2次日剂量。
还预期本发明将被用作可注射剂型，其可在紧急情况下给药患有急性高血压或心肌缺血，或需要心脏保护或抗脂解治疗的患者。这种治疗后可以静脉灌输活性化合物并且灌输这种化合物的量将有效获得和维持希望的治疗响应。
权利要求
1．式Ⅰ化合物及其可药用盐，
其中K是N,NAEO，或CH；Q是CH2或O；R6是氢，烷基，烯丙基，2-甲基烯丙基，2-丁烯基或环烷基；X是
其中X环的氮被Y取代；E是O或S；Y是氢，烷基，芳烷基，取代的芳烷基，芳基，取代的芳基，杂环基，取代的杂环基，杂环基烷基或取代的杂环基烷基；n和p分别是0,1,2，或3，条件是n+P至少为1；T是氢，烷基，酰基，硫代酰基，卤素，羧基，
或R3O-CH2；R1,R2和R3分别是H，烷基或环烷基；A是氢，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，或OR’；B是氢，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，或OR”；R’和R”分别是氢，烷基，芳烷基，氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基，酰基，烷氧羰基，芳烷氧羰基，芳氧羰基，或当A和B分别是OR’和OR”时，R’和R”一起形成
其中Rc是氢或烷基，
其中Rd和Re分别是氢，烷基，或与连接它们的碳原子一起可形成1,1-环烷基。
2．权利要求1的化合物及其可药用盐，其中K是N；T是羟基甲基或甲氧基甲基；A和B是羟基；X是
n+P是3或4。
3．权利要求2的化合物或其可药用盐，化合物是(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3S,4R,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-(6-(1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基)-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-(5’-三氟甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]-联吡啶-3-基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-(苯基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-(1-吡啶-2-基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(4-氯苯基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-噻吩-2-基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-甲基巯基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(6-氯哒嗪-3-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(2R,3R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-四氢呋喃-3,4-二醇，(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷羧酸乙酰胺，(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-((3S)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇二盐酸盐，(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-((3R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，4(R)-1-苄基-4-[9-(2,3-二羟基-4-羟基甲基环戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-2-酮盐酸盐，(1R,2S,3R,5S)-5-甲基-3-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，4(S)-1-苄基-4-[9-(2,3-二羟基-4-羟基甲基环戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-2-酮盐酸盐，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(喹啉-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-S-(4-硝基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4，5-双三氟吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基-环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，4-[3(S)-[9-(2,3-二羟基-4-羟基甲基环戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-1-基]苄腈，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(异喹啉-1-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-溴喹啉-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-氯-5-氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-异丙氧基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-异丙氧基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-苯基吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-苄基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，或(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-苄基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇。
4．权利要求1的化合物及其可药用盐,其中Q是CH2；K是N；T是
其中R1是H,R2是低级烷基；A和B是羟基；X是
n+P是3或4。
5．权利要求4的化合物或其可药用盐，化合物是(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷羧酸乙酰胺，(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷羧酸(S)-仲丁酰胺和(1S,2R,3S,4R)-2,3-二羟基-4-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷羧酸(R)-仲丁酰胺。
6．权利要求1的化合物及其可药用盐，其中Q是CH2；K是N；T是羟基甲基或甲氧基甲基；A和B是羟基；X是
n+P是3或4。
7．权利要求6的化合物或其可药用盐，化合物是(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-((3S)吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇二盐酸盐，(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(R)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1S,2R,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-((3R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(喹啉-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-S-(4-硝基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4,5-双三氟吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基］-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，4-[3(S)-[9-(2,3-二羟基-4-羟基甲基环戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]吡咯烷-1-基]苄腈，(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(异喹啉-1-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-溴喹啉-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇,(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基］-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇；(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(3-氯苯基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]-3-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-苯基吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇，(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-苄基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-羟基甲基环戊烷-1,2-二醇和(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-苄基-吡咯烷-3(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-甲氧基甲基环戊烷-1,2-二醇。
8．权利要求6的化合物或其可药用盐，化合物是(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇或(1R,2S,3R,5R)-3-羟基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇。
9．权利要求6的化合物或其可药用盐，化合物是(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇或(1R,2S,3R,5R)-3-甲氧基甲基-5-[6-[1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3(S)-基氨基]-嘌呤-9-基]环戊烷-1,2-二醇。
10．下式化合物，
其中Z是4-三氟甲基吡啶-2-基或5-三氟甲基吡啶-2-基。
11．权利要求10的化合物，其是2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-三氟甲基吡啶或2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-4-三氟甲基吡啶。
12．治疗以高血压或心肌缺血为特征的心血管病的组合物，该组合物含有抗高血压有效量或抗缺血有效量的权利要求1化合物及其可药用载体。
13．缓解缺血损伤或减小心肌缺血造成的心肌梗塞面积的组合物，该组合物含有保护心脏有效量的权利要求1化合物及其可药用载体。
14．降低哺乳动物脂肪，甘油三酯或胆固醇水平的组合物，该组合物含有抗脂解量的权利要求1化合物及其可药用载体。
15．治疗患有高血压症患者的方法，包括给所说患者施用降低血压有效量的权利要求1化合物。
16．治疗患有心肌缺血症患者的方法，包括给所说患者施用抗缺血有效量的权利要求1化合物。
17．治疗患有高血脂或胆固醇过多症患者的方法，包括给所说患者施用抗脂解有效量的权利要求1化合物。
全文摘要
本发明涉及腺苷衍生物和类似物,这些化合物具有生物活性并被用作抗高血压,保护心脏,抗缺血和抗脂解药物,涉及含有这些化合物的药物组合物,以及它们在治疗高血压和心肌缺血,缓解由心肌缺血引起的缺血损伤和心肌梗塞面积,治疗高血脂和血胆固醇过多方面的用途,并涉及制备这些化合物的方法和中间体。
文档编号C07D471/04GK1228770SQ97197444
公开日1999年9月15日 申请日期1997年7月1日 优先权日1996年7月8日
发明者M·R·麦伊斯, M·P·马古里, A·P·斯帕达, W·R·艾温格, H·W·保尔斯, Y－M·朔-瑟里德斯基 申请人:罗纳·布朗克罗尔药制品有限公司