萘基化合物、中间体、组合物和使用方法

专利名称：萘基化合物、中间体、组合物和使用方法
骨质疏松为由各种病因引起的一组疾病，但是其特征在于每单位体积的骨量净丢失。这种骨质丢失的后果和导致的骨折为骨骼不能再为机体提供足够的支持。最普通的骨质疏松之一与绝经有关。在月经停止后3-6年内，大多数妇女骨小梁隔(trabecular compartment)中骨量的丢失为约20％-约60％。这种快速的丢失一般与骨再吸收增加和形成有关。然而，再吸收循环是更主要的，其结果为骨量的净丢失。骨质疏松是绝经后妇女中最普通和严重的疾病。
据估计仅仅在美国就有二千五百万妇女患有这种疾病。骨质疏松的结果对个人是有害的，而且由于其慢性以及该种疾病后果需要广泛和长期的帮助(住院和家庭护理)，因而引起巨大的经济损失。对于年龄较大的病人，情况尤是如此，尽管骨质疏松通常不认为是威胁生命的原因，但是有20％-30％的死亡率与老年妇女的髋部骨折有关。这种死亡率的大的比例与绝经后的骨质疏松直接有关。
绝经后骨质疏松的作用在骨中最易受损的组织为小梁骨。这种组织通常指海绵状骨或松质骨，并且特别集中于所述骨的末端(关节附近)和脊柱的椎骨。小梁组织的特征为相互交联的小骨样结构以及构成骨外表面和中心轴的更坚硬和致密的皮层组织。这种小梁的交联网络为外侧皮层结构提供了外侧支持，并且对于总体结构的生物机械强度也是很关键的。在绝经后的骨质疏松中，主要是小梁的再吸收和丢失导致骨损坏和骨折。至于绝经后妇女的小梁丢失，认为最普通的骨折为那些与高度依赖小梁支持，例如椎骨、颈承重骨例如股骨和前臂有关的那些骨折是不令人吃惊的。的确，髋部骨折、collies骨折和椎骨粉碎性骨折是绝经骨质疏松的标志。
治疗绝经后骨质疏松的最普遍接受的方法为雌激素替代疗法。尽管该疗法一般是成功的，但是病人对该疗法的依从性很低，这主要是由于雌激素治疗常常产生不需要的副作用。另外的治疗方法为给予双膦酸酯化合物，例如Fosamx(Merck & Co.,Inc.)。
在绝经前期，大多数妇女比同年龄的男性心血管疾病的发病率低。然而，在绝经后妇女心血管疾病的发病率缓慢上升至与男性中观察到的水平相当。这种保护作用的丧失与雌激素的丢失有关，具体讲与雌激素调节血清脂质水平的能力的丧失有关。人们对于雌激素调节血清脂质的能力的性质还没有很好理解，但是到目前为止的证据表明雌激素可以在肝脏向上调节低密度脂质(LDL)受体，以去除过量的胆固醇。另外，雌激素似乎对胆固醇的生物合成具有部分作用，并且对于心血管的健康具有有利作用。
人们在文献中报道在雌激素替代疗法的绝经后妇女中血清脂质水平可以恢复至绝经前的浓度状态。因此，雌激素似乎为该种疾病的合理的治疗。然而，对于大多数妇女而言，雌激素替代疗法的副作用是不可接受的，因此限制了这种疗法的应用。故而对于该疾病的理想疗法为可以以与雌激素类似的方式调节血清脂质水平，但是避免所述的副作用，并且无雌激素治疗相关的危险的药物。
为满足人们的能够缓解绝经综合征的症状的新的药物的明确的需要，本发明提供萘基化合物、其药用制剂以及使用此类化合物治疗绝经综合征和其它的雌激素相关的病理性疾病例如下述所提到的疾病的方法。
因此，提供用于例如抑制、治疗或预防在此所述的疾病状态的新的取代的萘基化合物将是对本领域的一个重要的贡献。
本发明提供式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
其中R1为-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar为苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar为苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R2为-H、-F、-Cl、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar为苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar为苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R3和R4独立为-H、-F、-Cl、-CH3、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar为苯基或取代的苯基的-OCOAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，前提为R3和R4不能都为氢；n为2或3；且R5为1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲氨基、二乙氨基或1-六亚甲基亚氨基。
本发明也提供用于制备本发明的药用活性化合物的中间体化合物。
本发明还提供含有式Ⅰ化合物的药用制剂，任选含有有效量的选自下列的另外的治疗药物雌激素、孕激素、双膦酸酯、甲状旁腺素激素(PTH)以及它们的亚组合物。本发明也提供式Ⅰ化合物的使用方法。
也提供式Ⅰ化合物合成中使用的中间体，也包括式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
其中R4a为-H或-OR6，其中R6为羟基保护基团；R2a为-H、-F、-Cl、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar为苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar为苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R3a为-H、-F、-Cl或-OR7，其中R7为羟基保护基团；R4a为-H、-F、-Cl、-CH3、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar为苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar为苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，前提为R3a和R4a不能都为氢；R5为-OH、-COW或-O(CO)W；且W为-H或C1-C6烷基。
本发明还提供用于制备本发明的药用活性化合物的式Ⅲ中间体化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
其中R1a为-H或-OR5，其中R5为羟基保护基团；R2a为-H、-F、-Cl、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar为苯基或取代的苯基的-OCOAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R3a和R4a独立为-H、-F、-Cl、-CH3、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar为苯基或取代的苯基的-OCOAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，前提为R3a和R4a不能都为氢。
本发明另外提供用于合成本发明的药用活性化合物的式Ⅳ中间体化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
其中R1a为-H或-OR6，其中R6为羟基保护基团；R2a为-H、-F、-Cl、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar为苯基或取代的苯基的-OCOAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R3a为-H、-F、-Cl或-OR7，其中R7为羟基保护基团；R4a为-H、-F、-Cl、-CH3、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar为苯基或取代的苯基的-OCOAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，前提为R3a和R4a不能都为氢；R8为-OH或-OCO(C1-C6烷基)；其中点线代表任选未饱和。
本发明还提供用于制备本发明的药用活性化合物的式Ⅵ中间体化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
其中R1a为-H或-OR6，其中R6为羟基保护基团；R2a为-H、-F、-Cl、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar为苯基或取代的苯基的-OCOAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R3a为-H、-F、-Cl或-OR7，其中R7为羟基保护基团；R4a为-H、-F、-Cl、-CH3、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar为苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar为苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，前提为R3a和R4a不能都为氢；且Q为离去基团。
在此化合物描述中使用的术语具有它们通常的意义。例如“C1-4烷基”指具有1-4个碳原子的直链或支链脂肪链，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基等；“C1-6烷基”包括“C1-4烷基”定义的基团且还包括戊基、异戊基、己基等。
术语“取代的苯基”指具有一个或多个选自下列取代基的苯基C1-4烷基、C1-3烷氧基、羟基、硝基、氯代、氟代、三(氯或氟)甲基等。“C1-4烷氧基”指通过一个氧桥相连的C1-4烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基、丁氧基等。当然，在C1-4烷氧基中特别优选甲氧基。
术语“抑制”包括其通常接受的意义，这包括阻止、预防、限制和减缓、停止或反转恶化、严重程度或改善症状或作用。
本发明优选的实施方案为l-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-羟基苯基)-6-羟基萘盐酸盐，例如其中R1和R3为羟基，R5为哌啶基以及其盐酸盐；1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)-6-羟基萘盐酸盐，其中R1为羟基，R3为甲氧基，R5为哌啶基以及其盐酸盐。本发明的说明性化合物包括(但不限于)1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘盐酸盐，1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)萘盐酸盐，1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-羟基苯基)-6-羟基萘盐酸盐，1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-羟基苯基)萘盐酸盐，1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-羟基苯基)-6-甲氧基萘盐酸盐，和
1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)-6-羟基萘盐酸盐。制备本发明的化合物的原料为式Ⅲ化合物
其中R1a为-H或-OR5，其中R5为羟基保护基团；R2a为-H、-F、-Cl、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar为苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar为苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R3a和R4a独立为-H、-F、-Cl、-CH3、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar为苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar为苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，前提为R3a和R4a不能都为氢。
其中至少R2a、R3a和R4a取代基中的两个为氢的式Ⅲ化合物是本领域已知的，并可以用Boyle等在美国专利4910211(在此引入作参考)中所述基本相同的方法制备，亦见Collins,D.J.等的Aust.J.Chem.,41:745-756(1988)和Collins,D.J.等的Aust.J.Chem.,37:2279-2294(1984)。
在制备本发明的化合物时，一般使式Ⅲ酮芳香化，得到式Ⅳc的酚化合物，然后使其与4-卤代苯甲醛反应得到式Ⅱa的二芳基醚，然后再将其转化为式Ⅱb的酚化合物。该合成途径如下面流程Ⅰ所示，R1a、R2a、R3a和R4a如上述定义。
在该方法的第一步，通过三个步骤的基本与Wang,G.等在M.Syn.Commun.,21:989(1991)中所述相同的方法将式Ⅲ化合物转化为式Ⅳc酚化合物。简言之，在酸催化剂存在下，通过回流乙酰基烯醇酯溶剂使式Ⅲ酮溶液烯醇化。将产生的烯醇乙酸酯转化为萘酚乙酸酯，然后使其水解为式Ⅳc的酚化合物。
在将式Ⅲ酮转化为其烯醇乙酸酯时，可以使用各种已知的酸催化剂。优选非水溶性酸，特别是对-甲苯磺酸。优选的乙酰基烯醇酯溶剂为乙酸异丙烯酯。
在回流下进行时，该反应进行约6-约48小时完成。从该反应中未分离烯醇产物，但是反应完成后，用适当的氧化剂处理产生的溶液并加热至回流(最好)约1-约3小时。
流程Ⅰ中所示的第一反应步骤第二阶段的适当的氧化剂为本领域已知的那些可以导致氢从饱和系统中去除得到芳构化体系的氧化剂。此类氧化剂包括脱氢催化剂，例如铂、钯和镍、元素硫和硒以及醌。在本发明中优选醌氧化剂，特别是2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)。每当量的底物用约1-2当量的DDQ可使本发明反应进行。
然后使本发明阶段生成的产物，即1-萘酚酯经历水解反应得到式Ⅳc化合物，因此完成流程Ⅰ所示的第一反应步骤。通过在极性质子溶剂例如水或一种或多种含有醇如甲醇或乙醇的溶剂中，经作用物的酸或碱水解反应完成本发明的水解阶段。也可以向溶液中加入助溶剂例如四氢呋喃(THF)或二氧六环，以提高溶解性。本阶段反应的适当的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。适当的酸包括例如盐酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等。优选的酸为盐酸。
流程Ⅰ，如上所示的第一步骤的最后阶段反应可以在室温下进行，并进行很短的时间，一般为1-约12小时。该反应的完成可以通过标准层析技术例如薄层层析测定。
在流程Ⅰ的第二步反应中，在极性非质子惰性溶剂中、在惰性环境例如氮气环境下，使式Ⅳc的酚首先与碱反应，然后加入4-卤代苯甲醛或4-halobenzoketone得到式Ⅱa二芳基醚。该反应是本领域已知的，并基本按Yeager,G.W.等在Synthesis,63(1991)所述方法进行。
更具体的讲，在适当的溶剂中，首先用至少1当量的碱金属氢化物或碳酸盐处理1当量的式Ⅳc化合物，接着滴加4-卤代苯甲醛的在与作用物相同的溶剂中的溶液。该反应的适当溶剂是那些在整个反应中为惰性的溶剂或溶剂混合物。优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，特别是无水形式的。优选氢化钠用作所需的碱，4-氟代苯甲醛用作优选的4-卤代苯甲醛。
在该方法中的此步骤所使用的温度应该足以使该反应进行而不形成不需要的副产物。该反应优选的温度范围为约30℃-约100℃。在优选的反应条件下，通过优选的方法在约24-约48小时内制备式Ⅱa化合物。
在流程Ⅰ中所示的最后的反应中，将式Ⅱa化合物的醛部分转化为酚基团，因此形成式Ⅱb化合物是本领域已知为Bayer-Villiger氧化反应的反应(如见Fiesers,L.等的Reagents for Oranic Synthesis,1:467,Wiley(New York,1967)；Hassall,C.H.,Organic Reactions,9:73-106(Wiley,New York,1967))。
一般而言，本发明的反应包括苯甲醛与过酸如过乙酸或间-氯代过苯甲酸在惰性溶剂如氯仿或二氯甲烷中的化合。然后将该反应的产物即甲酸酯很容易地水解为所需的酚。见例如Yeager等，supra；Godfrey,I.M.等，J.Chem.Soc.Perkins.Trans.I:1353(1974)；和Rue,R等Bull.Soc.Shim.Fr.,3617(1970)。
对于该反应，优选的改变如Matsumoto,M.等在J.Org.Chem.,49:4741(1984)中所述。该方法包括将至少1-约2当量的30％过氧化氢在醇溶剂中并在催化量的酸存在下与式Ⅱa苯甲醛化合。在这些条件下，直接形成酚，因此去除了另外所需的水解步骤。该反应优选的溶剂和酸催化剂分别为甲醇和浓硫酸。在优选的反应条件下，式Ⅱa化合物转化为式Ⅱb化合物的反应在室温下搅拌约12-约48小时后完成。
式Ⅱ、Ⅱa和Ⅱb化合物可以用作制备本发明的式Ⅰ药用活性化合物的中间体化合物。制备式Ⅱb化合物后，可以使其与式Ⅴ化合物，即R5-(CH2)n-Q反应，其中R5和n与上述定义相同，Q为离去基团，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、氯代或溴代(优选溴代)形成式Ⅰa化合物。然后当其中存在R5和/或R6羟基保护基团时，使式Ⅰa化合物去保护形成式Ⅰb化合物或其药学上可接受的盐。这些方法的步骤列于下面流程Ⅱ。流程Ⅱ
其中R1a、R2a、R3a、R4a、R5和n与上述定义相同；R1b为-H或-OH；R3b为-H、-OH或卤代。
在流程Ⅱ所示的反应的第一步，通过标准方法进行烷基化。式Ⅴ化合物是商业可得的，或可以通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。优选使用式Ⅴ化合物的盐酸盐，特别是2-氯代乙基哌啶盐酸盐。
一般而言，在至少约4当量的碱金属碳酸盐(优选碳酸铯)存在下，在适当的溶剂中，使至少约1当量的式Ⅱb作用物与2当量的式Ⅴ化合物反应。该反应的溶剂为那些在整个反应中为惰性的溶剂或溶剂混合物。优选N,N-二甲基甲酰胺，特别是无水形式的。该步骤使用的溶剂为足以使该烷基化反应完成的温度。一般而言，室温足以并优选。该反应优选在惰性环境特别是氮气下进行。
在优选的反应条件下，该反应进行约16-约20小时完成。该反应的进程可以用标准的层析技术监测。
制备式Ⅰa化合物的另一途径为，在碱性溶液中使式Ⅱb化合物如以下流程Ⅲ所示与过量的式Ⅶ,Q’-(CH2)n-Q”的烷基化试剂反应，其中n为2或3,Q’和Q”为分别相同或不同的离去基团。流程Ⅲ
其中R1a、R2a、R3a、R4a、R5和n与上述定义相同。
适当的离去基团包括磺酸酯例如甲磺酸酯、4-溴代苯磺酸酯、甲苯磺酸酯、乙磺酸酯、异丙基磺酸酯、4-甲氧基苯磺酸酯、4-硝基苯磺酸酯、2-氯代苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等，卤素如溴代、氯代和碘代以及其它相关的离去基团。卤素是优选的离去基团，特别优选溴代。
该烷基化反应优选的碱性溶液包括惰性溶剂例如甲基乙基酮(MEK)或DMF中的碳酸钾。在该溶液中，式Ⅱb化合物中的苯甲酰基部分的4-羟基基团以酚盐离子存在，该离子取代了烷基化试剂中的一个离去基团。
当使含有反应物和试剂的碱性溶液回流并使其进行完成时，该反应是最优选的。当用MEK作为优选的溶剂时，反应时间一般进行约6小时-约20小时。然后该步骤的反应产物与等量或过量的1-哌啶、1-吡咯烷、甲基-1-吡咯烷、二甲基-1-吡咯烷、4-吗啉、二甲胺、二乙胺或1-六甲基亚胺经标准技术反应形成式Ⅰa的化合物。该反应加入强碱例如叔胺、或无机碱例如碳酸钾、碳酸铯等比较有利。优选在惰性溶剂例如无水DMF中，使哌啶盐酸盐与烷基化的化合物(包括碳酸铯)反应，并在约60℃-约100℃温度范围内加热。当将该混合物加热至约90℃的优选温度时，该反应仅需要约30分钟-约1小时。然而，反应条件的变化会影响该反应进行至完成的时间。当然，该反应步骤的进行可以通过步骤的标准层析技术监测。
当存在式Ⅰa的R6和R7羟基保护基团时，可以通过已知的方法通过裂解获得式Ⅰ羟基化合物。形成和去除此类保护基团的许多反应在常用著作，例如Protective Groups in Organic Chemistry,Plenum Press(London and New York,1973)；Green,T.W.,Protective Groups inOrganic Synthesis,Wiley,(New York,1981)；和The Peptides，第Ⅰ卷，Schrooder and Lubke,Academic Press(London and New York,1965)中有描述。去除优选的R6和/或R7羟基保护基团，特别是甲基的非特定选择的方法基本如实施例2和4中所述。
其中R1和R3分别为甲氧基和羟基的式Ⅰ化合物可以通过选择裂解3’-甲氧基(见以下实施例5)获得。一般而言，裂解3’位甲氧基的方法包括将6-、3’-二甲氧基作用物与选自三溴化硼、三氯化硼和三碘化硼的脱甲基化试剂，或与三氯化铝和各种硫羟基试剂例如EtSH化合。该反应在惰性环境例如氮气环境下与1摩尔或数摩尔的试剂(对每摩尔的裂解的甲氧基)反应。该反应适当的溶剂为那些在整个脱甲基反应中保持惰性的溶剂或溶剂混合物。卤化溶剂例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯仿或芳香溶剂例如苯或甲苯是优选的。本方法中反应使用的温度应该足以使脱甲基反应完成。然而，保持温度低于0℃以最大程度地选择性裂解3’-甲氧基，并避免形成不需要的副产物特别是由过量的脱甲基产生的6,3’-二羟基类似物。在优选的反应条件下，将所述反应物搅拌约1-24小时后形成选择性脱甲基化的产物。优选的变化条件包括在氮气环境、-20℃温度下，用约1.5摩尔的三溴化硼与1摩尔的6-,3’-二甲氧基作用物在二氯甲烷中反应1-4小时。
其中R1和R3分别为羟基和甲氧基的式Ⅰ化合物可以通过特定选择的裂解6-甲氧基来制备(见以下实施例6)。特定选择裂解6-位甲氧基的方法包括使6-,3’-二甲氧基作用物与选自碱金属硫代烷基化合物例如硫代甲基钠、硫代甲基锂、硫代乙基钠、硫代乙基锂、2-丙烷硫醇钠、2-甲基丙烷-2-硫醇锂等的脱甲基试剂化合。该反应在惰性环境例如氮气环境下，对于每摩尔的待裂解甲氧基基团用1摩尔或数摩尔的试剂进行反应。该反应适当的溶剂为那些在整个脱甲基反应中保持惰性的溶剂或溶剂混合物。优选有助于双分子亲核替代反应进行的溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，特别是它们的无水形式。特别优选无水N,N-二甲基甲酰胺。需要约80-120℃的温度使脱甲基化反应完成。然而，必须使温度尽量低，以最大选择性的裂解6-甲氧基而避免形成不需要的副产物，特别是过量的脱甲基化产生6-,3’-二羟基化合物。在优选的反应条件下，搅拌反应物约2-8小时后选择性的脱烷基化产物形成。优选的变化条件包括在氮气环境、107℃温度下，用约15摩尔的硫代乙基锂与1摩尔的6-,3’-二甲氧基作用物在无水DMF中反应5小时。
可以经熟知的方法用式-O-CO-(C1-C6烷基)或-O-SO2-(C4-C6烷基)的部分取代(当存在6-和/或3’-位羟基部分时)制备其它优选的式Ⅰ化合物。例如见美国专利4358593。当需要-O-CO(C1-C6烷基)时，使式Ⅰ的一-或二羟基化合物与试剂例如酰氯、溴化物、氰化物或叠氮化物或与适当的酸酐或混合的酸酐反应。该反应方便在碱性溶剂例如吡啶、二甲基吡啶、喹啉或异喹林中或在叔胺溶剂如三乙胺、三丁胺、甲基哌啶等进行。该反应也可以在惰性溶剂例如乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、二甲氧基乙烷、乙腈、丙酮、甲基乙基酮等中进行，加入至少1当量的酸清除剂(除以下特别注明外)，例如叔胺。如果需要，可以使用酰基化催化剂例如4-二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶。例如见Haslam等的Tetrahedron,36:2409-2433(1980)。
该反应可以在中等温度下、在约-25℃-约100℃下、并常常在惰性环境例如氮气环境下进行。然而，通常室温足以使该反应进行。通过在惰性有机溶剂中，用适当的羧酸的酸催化反应也可以进行6-位和/或3’-位羟基的酰化反应。使用酸催化剂例如硫酸、多磷酸、甲磺酸等。
通过形成适当的酸的活化酯，例如用已知的试剂像二环己基碳二亚胺、酰基咪唑、硝基苯酚、五氯苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺和1-羟基苯并三唑形成的酯也可以得到前述的R1和/或R3基团的式Ⅰ化合物。例如见Bull.Chem.Soc.Japan,38:1979(1965)和Chem.Ber.,788 and2024(1970)。
在如上所述溶剂中，进行可以提供-O-CO-(C1-C6烷基)部分的上述技术方法。在该反应中不产生酸产物的那些技术不需要在所述反应混合物中使用酸清除剂。当需要将其中式Ⅰ化合物的6-和/或3’-位羟基转化为式-O-SO2-(C4-C6烷基)基团的式Ⅰ化合物时，可以使一或二羟基化合物与例如磺酸酐或适当的磺酸衍生物例如磺酰氯、磺酰溴或磺酰基铵盐根据King和Monoir等在J.Am.Chem.Soc.,97:2566-2567(1975)中所述进行反应。此类反应可以在上述酰卤等反应的讨论中所提供的条件下进行。
术语“溶剂化物”代表包括一个或多个溶质分子例如式Ⅰ化合物与一个或多个溶剂分子的聚集物。尽管式Ⅰ化合物的游离碱形式可以用于本发明的方法中，优选制备和使用药学上可接受的盐形式。术语“药学上可接受的盐”指已知为非-毒性且是通常用于药学文献中的酸或碱加成盐。与衍生它们的化合物相比，药学上可接受的盐具有增加的溶解性的特征，因此更易为液体或乳液的制剂接受。在本发明的方法中使用的化合物主要与多种有机酸和无机酸形成药学上可接受的酸加成盐，包括常常用于制药化学中的生理上可接受的盐。此类盐也是本发明的一部分。用于形成此类盐的常用无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。由有机酸例如脂肪一和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳香酸、脂肪和芳香磺酸衍生的盐也可以使用。因此此类药学上可接受的盐包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、氢溴酸盐、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,4-二酸盐、己酸盐、辛酸盐、盐酸盐、桂皮酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、羟乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对-溴代苯基磺酸盐、氯代苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐为盐酸盐。
药学上可接受的酸加成盐一般为由式Ⅰ化合物与等摩尔或过量的酸反应形成。一般将反应物与互溶剂例如乙醚或乙酸乙酯混合。所述盐一般在约1小时-10天沉淀出来，并可以通过过滤分离或可以通过常规方法去除溶剂。本发明进一步提供给予需要此治疗的哺乳动物包括人类药学上可接受的制剂，该制剂包括治疗有效量的式Ⅰ化合物和药学上可接受的稀释剂或载体。
如在此所用术语“有效量”指能够抑制、缓解、改善、治疗或预防患雌激素缺乏如绝经期或卵巢切除或不适当的雌激素刺激如子宫纤维化、或患主动脉平滑肌细胞增生或再狭窄的哺乳动物(包括人类)的症状的本发明化合物的量。为雌激素依赖性癌症时，术语“有效量”指能够在哺乳动物(包括人类)中缓解、改善、抑制癌症生长、治疗或预防癌症和/或其症状的本发明化合物的量。
“药学上可接受的制剂”指所述制剂的载体、稀释剂、赋形剂和盐必须能与活性成分(式Ⅰ化合物)配伍并且不对其接受者产生有害的影响。通过本领域已知的方法可以制备药用制剂。例如，可以将本发明的化合物与普通的赋形剂、稀释剂或载体一起配制，并制成片剂、胶囊剂等。适合此类制剂的赋形剂、稀释剂和载体的实例包括下列填充剂和膨胀剂例如淀粉、糖、山梨醇和硅胶衍生物；粘合剂例如羧甲基纤维素和其它的纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂例如甘油；崩解剂例如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；延缓释放的物质例如石蜡；吸收加速剂例如季铵化合物；表面活性剂例如十六醇、甘油一硬脂酸酯；吸附载体例如高岭土和膨润土；润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁以及固体聚乙二醇。根据使用的赋形剂的类型，最终的药用形式可以为小丸剂、片剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、气雾剂、小香囊(saches)、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、膏剂、栓剂、无菌注射溶液或无菌包装粉剂等。
另外，本发明的化合物也适合制成缓释剂型。也可以将制剂制成这样的制剂，即它们仅仅并优选在肠道的特定部分、在一段时间内释放活性成分。此类制剂包括由聚合物质或蜡制成的包衣物、包裹物或保护性基质。
根据本发明治疗、抑制或预防患有上述疾病的哺乳动物(包括人类)症状和/或疾病的所需的式Ⅰ化合物的特定的剂量将根据特定的疾病、症状和严重程度决定。剂量、给药途径和给药频率最好由医生决定。一般而言，接受的有效剂量为15mg-1000mg、更通常为15mg-80mg。此剂量可以每天分一至三次或根据需要给予需要此治疗的病人以获得疗效，并维持至少两个月，更通常维持至少六个月或长期治疗。
作为本发明的另外一个实施方案，可以将式Ⅰ化合物与治疗有效量的另外的治疗药物共同给药，这些药物包括(但不限于)雌激素、孕激素、raloxifene的苯并噻吩化合物、具有抗雌激素活性的萘基化合物、双膦酸化合物例如阿仑特罗和tiludronate、甲状旁腺素激素(PTH)，PTH包括修饰(truncated)和/或重组的PTH形式，例如PTH(1-34)、降钙素、骨成形蛋白(BMPs)或它们的组合。这些可获得另外的治疗药物的不同形式以及各种可应用性和使用的剂量方案是本领域技术人员熟知的。
雌激素和孕激素的各种形式是商业可获得的。如在此所用术语“雌激素”包括具有雌激素活性d化合物和雌激素基的药物。用于本发明中的雌激素化合物包括例如雌二醇、雌酮、雌三醇、马烯雌酮、马萘雌酮、雌二醇环戊丙酸盐、雌二醇戊酸酯、乙炔基雌二醇、聚雌二醇磷酸酯、estropipate、己烯雌酚、双烯雌酚、氯烯雌酚以及它们的混合物。雌激素基的药物包括例如17-a-乙炔基雌二醇(0.01-0.03mg/天)、美雌醇(0.05-0.15mg/天)和共轭的雌性激素如妊马雌酮(Premarin)(Wyeth-Ayerst；0.2-2.5mg/天)。如在此所用术语“孕激素”包括具有促孕活性的化合物，例如黄体酮、异炔诺酮、炔诺孕酮、甲地孕酮乙酸盐、炔诺酮、孕激素基的药物等。孕激素基的药物包括例如甲羟孕酮例如甲孕酮(Provera,Upjohn；2.5-10mg/天),norethynodrel(1.0-10.0mg/天)和炔诺酮(0.5-2.0mg/天)。优选的雌激素基的化合物为妊马雌酮、norethylnodrel和炔诺酮为优选的孕激素基的药物。每种雌激素和孕激素基药物的给药方法分别与本领域已知的一致。
给出下列制剂以说明但不以任何方式限制本发明。制剂中活性成分的总量为制剂总量的0.1％-99.9％。术语“活性成分”指式Ⅰ化合物。
制剂1明胶胶囊剂成分用量(mg/胶囊)活性成分0.1-1000淀粉NF 0-500淀粉的可流动粉末0-500硅酮流体350厘沲 0-15将所述成分混合、过美国第45目筛并装填入硬明胶胶囊中。
制剂2片剂成分用量(mg/片)活性成分2.5-1000淀粉10-50微晶纤维素 10-20聚乙烯吡咯烷酮(10％水 5溶液)羧甲基纤维素钠 5硬脂酸镁1滑石粉 1-5将活性成分、淀粉和纤维素过美国第45目筛并完全混合。将产生的粉末过美国第14目筛，与聚乙烯吡咯烷酮溶液混合。于50-60℃干燥如此产生的颗粒过美国第18目筛。将羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石粉预先过美国第60目筛，然后加至上述颗粒中并完全混合。产生的物质在压片机上压制形成片剂。
制剂3气雾剂成分重量％活性成分0.25乙醇29.75抛射剂(氯代二氟甲烷)70.00总量100.00将活性成分与乙醇混合，并将该混合物加至部分抛射剂22中，冷却至-30℃并转移至填充设备中。然后将所需量送入不锈钢容器内并用剩余的抛射剂稀释。然后在该容器上装上活塞。
制剂4栓剂成分 重量活性成分 150mg饱和脂肪酸甘油酯 3000mg将所述活性成分过美国第60目筛并悬浮于预先加热至其熔点的脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倾至栓剂模中并使其冷却。
制剂5悬浮剂每5ml剂量的悬浮液含有0.1-1000mg的式Ⅰ化合物成分 重量活性成分 0.1-1000mg羧甲基纤维素钠 50mg糖浆 1.25ml苯甲酸溶液(0.1M) 0.10ml矫味剂 适量着色剂 适量纯净水加至总量 5ml将式Ⅰ化合物过美国第45目筛，与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成均匀的糊状。加入用水稀释的苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂并将该混合物搅拌完全。加入其余的水使制剂至终体积。
提供下列实施例和制备方法可以更好地说明本发明的实施，但不以任何方式解释为对本发明范围的限制。本领域技术人员可以认识到在不违背本发明宗旨和范围的情况下可以进行各种修改。在说明书中提到的所有的发表物和专利申请为本发明相关的本领域技术人员水平的象征。
实施例下列实施例化合物的NMR数据在GE 300 MHz NMR仪器上产生，除特别指明外，用无水d-6 DMSO作溶剂。
制备12,4-二-(3-甲氧基苯基)丁酸制备50.68g(305mmol)3-甲氧基苯基乙酸的1.4L无水THF溶液，并将其于氮气环境下冷却至-70℃。缓慢加入400ml 1.6M(640mmol)正丁基锂，于-70℃，将该溶液搅拌2小时。加入72.1g(335mmol)2-(3-甲氧基苯基)乙基溴的100ml THF溶液，使该反应进行16小时，同时缓慢加热至室温。真空蒸发去除溶剂。将残留物溶于50ml5N NaOH和450ml水溶液中，搅拌1小时。用乙醚萃取该水溶液三次。加入150ml 5N HCl酸化该溶液，用氯仿萃取产物三次。合并有机萃取物，用盐水洗涤，通过无水硫酸钠过滤干燥。蒸发去除溶剂。得到90g澄清油状的目标化合物。
制备22-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基-1-四氢萘酮制备90g(300mmol)2,4-二-(3-甲氧基苯基)丁酸的1.5L二氯甲烷溶液，并缓慢加入62.4g(300mmol)五氯化磷。于氮气环境下，将该反应混合物回流4小时。蒸发去除溶剂。将残留物在100ml碳酸氢钠水溶液中制成淤浆，用氯仿萃取该淤浆三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥并蒸发至干。于-70℃使产物在2-丙醇中结晶，然后于-70℃从甲醇中结晶两次。得到65g为褐色固体的目标化合物，mp81-82℃。
制备31-乙酰氧基-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢化萘制备47g(167mmol)2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基-1-四氢萘酮和4.7g对-甲苯磺酸一水合物的470ml乙酸异丙烯酯悬浮液。于氮气环境下，将该反应混合物回流48小时。冷却该反应物，加入10g碳酸氢钠，将该溶液倾至500ml碳酸氢钠水溶液中。用200ml(每份)乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，蒸发为深色油状物。得到52.7g目标化合物。
制备41-乙酰氧基-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘制备52.7g(162mmol)1-乙酰氧基-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢化萘和36.9g(162mmol)DDQ的500ml对-二氧六环溶液。于氮气环境下，将该溶液加热至回流2小时。冷却该反应物，蒸发去除溶剂。残留物用搅拌的氯仿萃取16小时，然后过滤去除不溶性物质。进一步经硅胶柱层析纯化氯仿萃取物，用氯仿洗脱。得到红色油状物，将其悬浮于甲醇中，于-70℃结晶。得到为低熔点固体的目标化合物46.5g。
制备51-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘制备46.5g 1-乙酰氧基-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘和40ml 5NHCl的400ml甲醇的悬浮液。将该反应混合物加热至回流11小时。将该反应混合物蒸发为澄清油状物。得到38.6g目标化合物。
PMR:(CDCl3)8.19ppm(d,J=9.1Hz,1H)；7.51-6.94ppm(m,8H)；5.91ppm(s,1H)；3.94ppm(s,3H)MS:m/e=280(M)FDEA:C18H16O3计算值C,77.12；H,5.75实测值C,76.91；H,5.81。
制备61-羟基-2-(3-甲氧基苯基)萘以与制备1-5相似的方法，制备目标化合物PMR:8.30ppm(m,1H)；7.80ppm(m,1H)；7.57-7.45ppm(m,4H)；7.40ppm(d,J=7.1Hz,1H)；7.35ppm(d,J=6,0Hz,1H)；7.06ppm(s,1HO；6.97ppm(dd,J=6.0Hz,1H)；6.00ppm(s,1H)；3.90ppm(s,1H)MS:m/e=250(M)FDEA:C17H14O2-0.21摩尔乙酸乙酯计算值C,79.52；H,5.93实测值C,79.72；H,5.63。
制备71-(4-甲酰基苯氧基)-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘于氮气环境下，制备9.8g(35mmol)1-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘的490ml DMF溶液，并向该溶液中缓慢加入1.47g(36.8mmol)60％氢化钠的矿物油液。10分钟后，加入7.5ml(70mmol)4-氟代苯甲醛，将该反应混合物加热至70℃64小时。将该反应混合物蒸发至干，使残留物分配于水和乙酸乙酯中。经硫酸钠干燥乙酸乙酯层，经硅胶柱层析，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)(v/v)洗脱。使其从甲醇中结晶进一步纯化终产物。得到为褐色固体的目标化合物2.49,mp145-146℃。
PMR:(CDCl3)9.80ppm(s,1H)；7.79ppm(d,J=9.2Hz,1H)；7.75ppm(d,J=8.8Hz,1H)；7.67ppm(d,J=8.9Hz,2H)；7.58ppm(d,J=8.4Hz,1H)；7.31-7.05ppm(m,5H)；6.86-6.75ppm(m,3H)；3.95ppm(s,3H)；3.72ppm(s,3H)MS:m/e=384(M)FDEA:C25H20O4计算值C,78.11；H,5.24实测值C,78.26；H,5.33制备81-(4-甲酰基苯氧基)-2-(3-甲氧基苯基)萘以与制备7相似的方法制备该目标化合物。
PMR:(CDCl3)9.90ppm(s,1H)；7.90-7.83ppm(m,2H)；7.70ppm(d,J=8.0Hz,1H)；7.35-7.20ppm(m,4H)；7.58-7.43ppm(m,2H)；7.58ppm(d,J=8.4Hz,1H)；7.10ppm(m,2H)；6.80ppm(d,J=8.0Hz,2H)；3.80ppm(s,3H)MS:m/e=354(M)FDEA:C24H18O3-0.2摩尔乙酸乙酯计算值C,86.06；H,5.31实测值C,80.17；H,5.28。
制备91-(4-羟基苯氧基)-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘将2.3g(6mmol)1-(4-甲酰基苯氧基)-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘悬浮于15ml甲醇中，加入1.7ml(9mmol)30％过氧化氢。向该搅拌溶液中缓慢加入0.76ml浓硫酸。加入30ml甲醇，使该反应进行48小时。用碳酸氢钠溶液中和该反应物，用氯仿萃取。用盐水洗涤氯仿层，经硫酸钠干燥，经硅胶柱层析，用氯仿洗脱。得到褐色无定形粉末的目标化合物1.6g,mp125-126℃。
PMR:8.9ppm(s,1H)；7.78ppm(d,J=8.1Hz,1H)；7.70ppm(d,J=9.0Hz,1H)；7.57ppm(d,J=8.4Hz,1H)；7.39ppm(t,J=9.0Hz,1H)；7.19-7.05(m,3H)；6.80ppm(d,J=8.9Hz,1H)；6.50ppm(q,J=8.9Hz,4H)；3.85ppm(s,3H)；3.64ppm(s,3H)MS:m/e=372(M)FDEA:C24H20O4计算值C,77.40；H,5.41实测值C,77.69；H,5.30。
制备101-(4-羟基苯氧基)-2-(3-甲氧基苯基)萘以与制备9相似的方法，制备并分离为澄清油状物的目标化合物。
PMR:(CDCl3)7.90ppm(d,J=8.0Hz,1H)；7.87ppm(d,J=7.0Hz,1H)；7.80ppm(d,J=8.0Hz,1H)；7.60ppm(d,J=8.0Hz,1H)；7.50-7.40ppm(m,3H)；7.10ppm(m,2H)；6.80ppm(d,J=8.0Hz,1H)；6.60ppm(s,4H)；4.40ppm(s,1H)；3.70ppm(s,3H)MS:m/e=342(M)FDEA:C23H18O3-0.5摩尔乙酸乙酯计算值C,77.70；H,5.74实测值C,77.93；H,5.82。
实施例11-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘盐酸盐制备1.5g(4mmol)1-(4-羟基苯氧基)-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘的40ml DMF溶液。向该溶液中加入920mg(5mmol)2-氯代乙基哌啶盐酸盐和5.2g(16mmol)碳酸铯，于室温、氮气环境下，将该反应物搅拌16小时。蒸发去除溶剂，使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用水然后用盐水洗涤乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥，蒸发至干。将残留物溶于10ml甲醇中，加入1ml 5N HCl。蒸发去除溶剂，使产物从乙酸乙酯中结晶。得到1.8g目标化合物，为白色固体，mp161-162℃。
PMR:10.43ppm(bs,1H)；7.81ppm(d,J=8.3Hz,1H)；7.67ppm(d,J=9.0Hz,1H)；7.59ppm(dd,J=8.8,1.1Hz,1H)；7.41ppm(d,s,1H)；7.24ppm(t,J=7.8Hz,1H)；7.18-7.06ppm(m,3H)；6.88-6.75ppm(m,3H)；6.59ppm(dd,J=8.8,1.1Hz,2H)；4.22ppm(t,J=4.3Hz,2H)；3.85ppm(s,3H)；3.65ppm(s,3H)；3.47-3.22ppm(m,4H)；2.98-2.79ppm(M,2H)；1.83-1.57ppm(m,5H)；1.39-1.22ppm(m,1H)MS:m/e=483(M-HCl)FDEA:C31H33NO4-HCl计算值C,71.60；H,6.59；N,2.69实测值C,71.87；H,6.43；N,2.76。
实施例21-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)萘盐酸盐以与实施例1相似的方法，制备并分离为白色结晶粉末的目标化合物，mp145℃。
PMR:(CDCl3)7.90ppm(dd,J=8.0Hz,1H)；7.80ppm(d,J=9.0Hz,1H)；7.60ppm(d,J=8.0Hz,2H)；7.48-7.44ppm(m,3H)；7.20ppm(d,J=7.0Hz,2H)；7.10ppm(d,J=7.0Hz,2H)；6.80ppm(d,J=9.0Hz,1H)；6.60ppm(s,3H)；4.40-4.30ppm(m,2H)；3.70ppm(s,3H),3.60-3.50ppm(m,1H)；3.20ppm(m,2H)；2.80-2.60ppm(m,2H)；2.30-2.10ppm(m,2H)；1.90-1.80ppm(m,3H)；1.70-1.60ppm(m,2H)；1.50-1.30ppm(m,1H)MS:m/e=453(M-HCl)FDEA:C30H31NO3-HCl计算值C,73.53；H,6.58；N,2.86实测值C,73.31；H,6.73；N,3.05。
实施例31-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-羟基苯基)-6-羟基萘盐酸盐制备1.5g(2.9mmol)1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)-6-羟基萘盐酸盐的30ml二氯甲烷溶液，于氮气环境下将该溶液冷却至0℃。向该溶液中加入1.09ml(2.89g,11.5mmol)三溴化硼，使该反应于0℃进行2小时。加入碳酸氢钠溶液(50ml)骤冷该反应物。用氯仿萃取该反应混合物。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并蒸发至干。将残留物悬浮于THF中并过滤。向滤液中加入1ml 5N HCl，蒸发去除溶剂。得到0.99g目标化合物，为褐色无定形粉末。
PMR:9.90ppm(s,1H0；9.88ppm(bs,1H)；9.3ppm(s,1H)；7.65ppm(d,J=8.4Hz,1HO；7.60ppm(d,J=8.8Hz,1H)；7.45ppm(d,J=8.7Hz,1H)；7.17ppm(s,1H)；7.14-7.01ppm(m,2H)；6.99-6.92ppm(m,2H)；6.77ppm(d,J=8.9Hz,2H)；6.68-6.54ppm(m,3H)；4.18ppm(t,J=4.7Hz,2H)；3.47-3.18ppm(m,4H)；2.98-2.81ppm(m,2H)；1.81-1.58ppm(M,5H)；1.38-1.22ppm(m,1H)MS:m/e=455(M-HCl)FD
EA:C29H29NO4-HCl计算值C,70.80；H,6.15；N,2.85实测值C,70.68；H,6.29；N,2.65。
实施例41-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-羟基苯基)萘盐酸盐以与实施例3相似的方法，制备并分离为白色结晶固体的目标化合物，mp 194-195℃。
PMR:(MeOD-d4)7.96-7.84ppm(m,2H)；7.80ppm(d,J=8.0Hz,1H)；7.50ppm(d,J=8.0Hz,1H)；7.50-7.40ppm(m,3H)；7.12-7.09ppm(dd,J=8.0Hz,1H)；7.00-6.90ppm(m,2H)；4.70ppm(s,1H)；4.20-4.10ppm(m,1H)；3.50-3.40ppm(m,2H)；3.40-3.20ppm(m,4H)；1.90-1.70ppm(m,4H)；1.80-1.60ppm(m,2H)MS:m/e=439(M-HCl)FDEA:C29H29NO3-HCl计算值C,73.17；H,6.35；N,2.94实测值C,72.88；H,6.31；N,2.90。
实施例51-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-羟基苯基)-6-甲氧基萘于氮气环境下，将1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘盐酸盐(0.500g,0.96mmol)的20ml无水二氯甲烷溶液于乙腈-干冰浴冷却至-20℃。用3分钟通过注射器滴加三溴化硼(1.44mmol)的1M二氯甲烷溶液(1.44ml)。使产生的混合物温热至0℃，并搅拌2小时。然后将该反应物倾至冷的饱和的碳酸氢钠搅拌溶液(100ml)中，用乙酸乙酯(4×25ml)萃取粗品产物。合并有机萃取物，干燥(硫酸镁)，浓缩为油性泡沫状物。经辐射层析纯化粗品游离碱，用5/95甲醇/二氯甲烷洗脱。合并适当的组分，真空浓缩得到220mg(49％)1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-羟基苯基)-6-甲氧基萘，为白色结晶固体，mp 170-171℃。
PNMR d 9.36(s,1H),7.77(d,J=8.6Hz,1H),7.68(d,J=9.2Hz,1H),7.53(d,J=8.6Hz,1H),7.39(d,J=2.4Hz,1H),7.09(m,2H),6.93(m,2H),6.69(d,J=9.1Hz,2H),6.61(m,1H),6.52(d,J=9.1Hz,2H),3.84(t,J=6.0Hz,2H),3.83(s,3H),2.51(t,J=6.0Hz,2H),2.25-2.40(m,4H),1.35-1.45(m,4H),1.25-1.35(m,2H)MS(FD)m/e 470(MH+)C30H31NO4计算值C,76.73；H,6.65；N,2.98。实测值C,76.94；H.6.83；N,3.26。
为用PMR分析测定脱甲基位点，用几个当量的NaOD在DMSO中处理所述产物的DMSO溶液产生下列化学位移变化相应于邻位的两个芳香质子和在2-芳基部分与羟基对位的一个质子的三个信号分别在高场位移了0.59、0.57和0.75ppm。相反，在5位和7位萘基部分的质子信号仅受轻微影响(位移＜0.2ppm)。产物在DMSO中的其余质谱信号在加入NaOD后基本未改变。上述位移证明OH基团位于2-芳基环，其余的甲氧基位于萘环(即在2-(3-甲氧基苯基)部分发生特定选择性脱甲基化)。
实施例61-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)-6-羟基萘于氮气环境下，将乙硫醇(2.85ml)的无水DMF(125ml)溶液于冰浴上冷却，并滴加在己烷中的20.1ml 1.6M正丁基锂处理。在用前，将产生的溶液(约为0.22M硫代乙酸锂(LiSEt)溶液)加热至室温。于氮气环境下，向1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘盐酸盐(0.550g,1.05mmol)中加入70ml(15.4mmol)LiSEt溶液，将产生的反应混合物在107℃油浴上加热5小时。减压浓缩产生的黄色溶液，以去除大部分的溶剂，使黄色油状浓缩物分配于300ml乙酸乙酯和1N HCl(100ml)之间，向其中加入50g冰。用4×25ml份的盐水洗涤乙酸乙酯层萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩为恶臭的黄色油状物。将粗品物质经辐射层析纯化，用5％甲醇的氯仿溶液作为洗脱溶剂。合并适当的组分，浓缩并真空干燥，得到265mg(53％)1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)-6-羟基萘，为灰色泡沫状物。
PMR(DMSO-d6)d 9.90(s,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=8.6Hz,1H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.25-7.16(m,2H),7.10-6.95(m,3H),6.79(m,1H),6.70(d,J=9.0Hz,2H),6.54(d,J=9.0Hz,2H),3.86(t,J=6.0Hz,2H),3.64(s,3H),2.52(t,J=6.0Hz,2H),2.25-2.40(m,4H),1.35-1.45(m,4H),1.25-1.35(m,2H)MS(FD)m/e 470(m+)C30H31NO4分析计算值C,76.73；H,6.65；N,2.98。实测值C,75.89；H,6.81；N,3.01。
在与实施例5所述类似的试验中，用PNMR分析测定脱甲基位点在DMSO溶液中用DMSO中的数当量的NaOD处理产物产生下列化学位移变化萘环5位和7位(以及萘部分的其它质子)的两个芳香质子急剧向高场移动。相反，2-芳基部分的质子信号仅受轻微影响(位移＜0.2ppm)。产物在DMSO中的其余质谱信号加入NaOD后基本未改变。上述位移证明OH基团位于萘环，其余的甲氧基位于2-芳基部分(即在7-甲氧基产生特定选择性脱甲基化)。
下列讨论说明式Ⅰ化合物在试验模型或临床研究中的使用方法。这些实施例仅仅为了说明，而不以任何方式进行限制。
A．骨质疏松绝经后骨质疏松的试验模型是本领域已知的。在本发明中最恰当的是在美国5393763中提供的大鼠卵巢切除模型。式Ⅰ化合物对于该模型有效，因此证明其可以有效治疗或预防由于雌激素缺乏导致的骨丢失。
另外证明治疗或预防由于雌激素缺乏导致的骨质疏松的方法如下选择100个患者，她们为健康的绝经后妇女，年龄为45-60，并被认为是雌激素替代疗法的候选者。这些患者包括具有完整的子宫的妇女，她们有最后一次月经已超过6个月，但是不到6年。将在进行该研究前6个月服用过雌激素、孕激素或皮质类固醇的患者或曾经服用过双-膦酸酯药物的患者排除在该研究外。
将50名妇女(试验组)每天给予式Ⅰ化合物15-80mg，例如制剂1(上述)。另外50名妇女(对照组)每天接受安慰剂治疗。两组均每天接受碳酸钙片剂(648mg)。该研究为双盲设计。研究者和患者均不知道每个患者属于哪一组。
对每位患者的基础检查包括尿钙、肌酸酐、羟基脯氨酸和吡啶啉交联物的定量检测。测定血样的血清骨钙素和骨特异性碱性磷酸酯酶的水平。基础测定也包括尿检查和骨无机物密度测定(用光子吸收仪)。
该研究持续6个月，检查每个患者的上述参数的变化。在治疗过程中，与对照组相比，治疗组患者骨再吸收的生化指标改变降低。而且，与对照组相比，治疗组骨无机物密度显示很小的降低或无降低。两组具有相似的子宫组织学，该结果表明式Ⅰ化合物很少或无utrotrophic作用。
B．高脂血症绝经后高脂血症的试验模型是本领域已知的。在本发明中最恰当的为在U.S.5464845中详述的大鼠卵巢切除模型。表1所示数据表明在卵巢切除大鼠中，用17-a-乙炔基雌二醇(EE2)治疗的大鼠和用本发明的化合物治疗的大鼠的对比结果。尽管以0.1mg/kg/天的剂量口服给药时，EE2可以引起血清胆固醇的降低，但是它也对子宫显示刺激作用，因此EE2子宫的重量显著大于卵巢切除动物的子宫的重量。该子宫对雌激素的反应是本领域充分认识的。
与卵巢切除的动物相比，本发明的化合物不仅可以降低血清胆固醇，而且子宫重量的增加程度也比EE2产生的轻。与本领域已知的雌激素化合物相比，在减轻对子宫重量作用的同时降低血清胆固醇的优点是不常见的且是需要的。
如下列数据所示，也可以通过评价嗜酸性粒细胞渗入子宫的反应测定雌激素活性。本发明的化合物不会引起在卵巢切除的大鼠子宫基质层的大量增加。EE2引起嗜酸性粒细胞浸润的显著的、预期的增加。
表1中所示的数据反映每个治疗组的反应。
表1化合物号剂量mg/kga 子宫重量％ 子宫嗜酸性 血清胆固醇％Incb粒细胞 Dec.d(Vmax)cEE2e0.1 138.8*174.3*88.1*实施例1 0.01 9.6 2.112.10.1 21.9 4.855.6*1.0 35.8*4.860.5*实施例2(游 0.1 42.7*4.559.6*离碱)1.0 43.8*7.8 66.2*10.0 37.2*4.5 59.0*实施例3 0.1 10.4 4.8 26.3*1.0 15.3 3.0 45.7*10.0 3.9 1.2 22.9Raloxifenef0.1 23.5 5.4 49.3*a mg/kg POb 与卵巢切除对照相比子宫重量增加％c 嗜酸性粒细胞过氧化酶，Vmaxd 与卵巢切除对照相比血清胆固醇降低e 17-a-乙炔基-雌二醇f Raloxifene[2-(4-羟基苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基甲烷酮(methanone)盐酸盐(见Jones,ibid.)●p＜.05
●另外的证明治疗由于雌激素缺乏引起的高脂血症的方法如下选择100个患者，她们为健康的绝经后妇女，年龄为45-60岁，并被认为是雌激素替代疗法的候选者。这些患者包括具有完整的子宫的妇女，她们有最后一次月经已超过6个月，但是不到6年。将在进行该研究前服用过雌激素、孕激素或皮质类固醇的患者排除在该研究外。
将50名妇女(试验组)每天给予式Ⅰ化合物15-80mg，例如制剂1(上述)。另外50名妇女(对照组)每天接受安慰剂治疗。该研究为双盲设计。研究者和患者均不知道每个患者属于哪一组。
对每位患者的基础检查包括血清胆固醇和甘油三酯水平的测定。在该研究结束后(6个月)，取每个患者的血清脂质。分析数据证明血清脂质降低，例如与对照组相比，试验组的胆固醇和/或甘油三酯降低。
从前述中可以看出，本发明为实现所有上述目标的最佳方案，并具有本发明所固有的优点。可以理解其部分特征和组合是可以利用的，并且不需要参照其它的特征和组合使用。这也包括在本权利要求的范围内。因为可以作出多种可能的实施方案而不偏离本发明的范围，因此可以理解在此所述的全部仅仅是为了解释说明而不是用于限制任何意义。
权利要求
1．式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
其中R1为-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar为苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar为苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R2为-H、-F、-Cl、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar为苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar为苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R3和R4独立为-H、-F、-Cl、-CH3、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar为苯基或取代的苯基的-OCOAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，前提为R3和R4不能都为氢；n为2或3；且R5为1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲氨基、二乙氨基或1-六亚甲基亚胺基。
2．权利要求1的化合物，其中R1和R3各自为-OH。
3．权利要求1的化合物，其中R1为羟基和R3为甲氧基。
4．权利要求1的化合物，其中R1为甲氧基和R3为羟基。
5．权利要求1的化合物，其中n为2和R5为1-哌啶基。
6．权利要求1的化合物，其中所述盐为盐酸盐。
7．权利要求1的化合物，其中R1和R3各自为-OH,R5为1-哌啶基，n为2，其所述盐为盐酸盐。
8．权利要求1的化合物，其中R1为羟基，R3为甲氧基，R3为哌啶基，n为2，其所述盐为盐酸盐。
9．权利要求1的化合物，其中R1为甲氧基，R3为羟基，R5为哌啶基，n为2，所述盐为盐酸盐。
10．权利要求1的化合物选自下列化合物1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘盐酸盐，1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)萘盐酸盐，1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-羟基苯基)-6-羟基萘盐酸盐，1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-羟基苯基)萘盐酸盐，1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-羟基苯基)-6-甲氧基萘盐酸盐，和1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(3-甲氧基苯基)-6-羟基萘盐酸盐。
11．含有权利要求1的化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用制剂。
12．抑制骨丢失或骨再吸收的方法，该方法包括给予需要的病人治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
13．权利要求12的方法，其中所述骨丢失或骨再吸收是由绝经或卵巢切除术引起。
14．权利要求12的方法，其中所述病人为绝经后妇女。
15．降低血清胆固醇的方法，该方法包括给予需要的病人治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
16．式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
其中R1a为-H或-OR6，其中R6为羟基保护基团；R2a为-H、-F、-Cl、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar为苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar为苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R3a为-H、-F、-Cl或-OR7，其中R7为羟基保护基团；R4a为-H、-F、-Cl、-CH3、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar为苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar为苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，前提为R3a和R4a不能都为氢；R5为-OH、-COW或-O(CO)W；且W为-H或C1-C6烷基。
17．权利要求16的化合物，其中R1a为-OR6,R2a为-OR7。
18．式Ⅲ的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
其中R1a为-H或-OR5，其中R5为羟基保护基团；R2a为-H、-F、-Cl、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar为苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar为苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R3a和R4a独立为-H、-F、-Cl、-CH3、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar为苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar为苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，前提为R3a和R4a不能都为氢。
19．式Ⅳ的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
其中R1a为-H或-OR6，其中R6为羟基保护基团；R2a为-H、-F、-Cl、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar为苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar为苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R3a为-H、-F、-Cl或-OR7，其中R7为羟基保护基团；R4a为-H、-F、-Cl、-CH3、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar为苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar为苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，前提为R3a和R4a不能都为氢；R8为-OH或-OCO(C1-C6烷基)。
20．式Ⅵ的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
其中R1a为-H或-OR6，其中R6为羟基保护基团；R2a为-H、-F、-Cl、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar为苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar为苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R3a为-H、-F、-Cl或-OR7，其中R7为羟基保护基团；R4a为-H、-F、-Cl、-CH3、-OH、-O(C1-C4烷基)、其中Ar为苯基或取代的苯基的-OCOAr、其中Ar为苯基或取代的苯基的-O(CO)OAr、-OCO(C1-C6烷基)、-O(CO)O(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)，前提为R3a和R4a不能都为氢；且Q为离去基团。
全文摘要
本发明为式(Ⅰ)的萘基化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、它们的中间体、组合物以及使用方法,其中R
文档编号C07C41/26GK1228758SQ97197433
公开日1999年9月15日 申请日期1997年8月22日 优先权日1996年8月29日
发明者H·U·布赖恩特, T·A·克罗韦尔, C·D·琼斯, A·D·帕尔科维茨 申请人:伊莱利利公司