专利名称：：一种糖皮质激素类9，11环氧物中间体制备方法
技术领域：
：本发明涉及生物医药领域，特别是一种糖皮质激素类9，ll环氧物中间体制备方法。
背景技术：
：糖皮质激素类药品具有抗炎、抗内毒素、抑制免疫、抗休克及增强应激反应等药理作用，广泛用于治疗多种疾病，如自身免疫性疾病，过敏，炎症，哮喘及皮肤科、眼科疾病。制备糖皮质激素类药品需经过十几步骤的化学合成和生物发酵，制备工艺复杂，生产周期长，技术要求高；由糖皮质激素类9一溴ll一羟基物中间体生产糖皮质激素类9，ll环氧物中间体，环氧物中间体是糖皮质激素类药物关键中间体，是生产糖皮质激素类药品(地塞米松、倍他米松)最后环节中间体，其质量对糖皮质激素类药品影响最大。现有糖皮质激素类9，ll环氧物中间体的制备方法，主要把糖皮质激素类9一溴ll一羟基物在碱的催化下脱溴化氢，生成糖皮质激素类9，ll环氧物中间体。具体操作为搅拌下把糖皮质激素类9一溴ll一羟基物加入到二氯甲烷和甲醇，溶解，通氮。冷却到-6。C-2。C，在约90分钟内加入1520g/100ml氢氧化钠溶液。保温2.53小时，取样分析合格后加入50%醋酸水溶液，调节pH值56。于温度〈5(TC，负压-0.08MPa下减压蒸馏浓縮，加入水，于温度〈70。C、-0.08MPa下继续减压蒸馏，，冷却至35。C40。C，加入水冷却到至(TC5°C，反应液在0'C5"C放置24小时。过滤，滤饼用水洗涤到滤出液的pH67，滤饼抽干，于506(TC干燥。得干燥品。使用15%20%(g/ml)氢氧化钠溶液作催化剂，在生产中加入氢氧化钠糖皮质激素类9一溴11-羟基物按摩尔比为1.0:2.03.5，如加入氢氧化钠过多，产生杂质多，加入氢氧化钠稍少，又有9一溴11一羟基物中间体未完全转化为9，ll环氧物中间体，氢氧化钠加入量很难控制准确，造成糖皮质激素类9，ll环氧物中间体质量不稳定。
发明内容本发明的目的是提供一种糖皮质激素类9，11环氧物中间体制备方法，该方法能够使9，ll环氧物中间体转化率和收率提高，杂质减少。本发明通过以下技术方案达到上述目的一种糖皮质激素类9，ll环氧物中间体制备方法，包括将有机溶剂二氯甲烷和甲醇、糖皮质激素类9—溴ll一羟基物分别加入到反应容器中，溶解，通氮，冷却到ot:5"c，加入固体碱催化剂，保温2.02.5小时，取样分析合格后，分离固体碱，于温度〈50。C，负压-0.08MPa下减压蒸馏浓縮，加入水，却到至(TC5'C，过滤，于506(TC干燥，得干燥品，所述催化剂为固体碱，加入固体碱催化剂是按固体碱:糖皮质激素类9，11环氧物中间体前=1.0:0.51.5(g:g)进行投料。生产工艺化学反应原理<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>Rl=CH3R2二CH3R3=…',ch，一ch3R4=CH20C00C2H5，CH2OH所述固体碱是将氢氧化钾配成1315%浓度，按三氧化铝:氢氧化钾溶液=1:1比例，加热回流，搅拌蒸干，在773"高温焙烧，即得到固体碱。本发明的突出优点在于-使用固体碱后，转化率和收率提高，9，ll环氧物中间体杂质减少，含量提高；由于糖皮质激素类(地塞米松、倍他米松)价值高，间接降低成本。具体实施例方式以下通过具体实施例对本发明的技术方案作进一歩描述。本发明分别做了探索性试验和工业试验。探索性试验方法步骤及条件为化学反应原理<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>倍他米松溴羟物倍他米松环氧物C25H33Br07(M=525.43)C22H2805(M=372.5)1、原辅材料种类及消耗配比物料名称方案编号12345现有工艺本发明工艺本发明工艺本发明工艺本发明工艺倍他米松溴羟物40g40g40g40g40g氢氧化钠6.7g一—一—固体碱—20g25g35g45g二氯甲烷250ml250ml250ml200ml250ml甲醇200ml200ml200ml150ml200ml冰醋酸15ml——一一2、方法步骤:本发明工艺搅拌下把倍他米松溴羟物加入到二氯甲垸、甲醇混合溶剂中，溶解，通氮，冷却到0"C5。C，加入固体碱，保温2.02.5小时，取样分析合格后，分离固体碱，减压蒸馏(温度〈50。C,负压-0.08MPa)至剩余体积约为200ml，加入水150ml，继续减压蒸馏(-0.08MPa，温度〈70。C)，剩余体积约为200ml。冷却至35。C40。C，加入水400ml冷却到至0。C5。C，过滤，于5060。C干燥。得干燥品。现有工艺方法搅拌下把倍他米松溴羟物加入到二氯甲垸、甲醇混合溶剂中，溶解，通氮，冷却到-6°C-2。C，在约90分钟内滴入由6.7g氢氧化钠和40ml水配成的溶液。保温2.53小时，取样分析，缓慢加入50%醋酸水溶液，使pH值56。减压蒸馏浓縮(温度〈5CTC,负压-0.08MPa)至剩余体积约为200ml，加入水150ml，继续减压蒸馏(-0.08MPa，温度〈70。C)，剩余体积约为200ml。冷却至35°C40°C，加入水400ml冷却到至(TC5。C，保温搅拌30分钟。反应液在(TC5。C放置24小时。过滤，滤饼用水洗涤到滤出液的pH67，滤饼抽干，于5060'C干燥。得干燥品。3、中间体质量检验方法(1)含量测定高效液相法(外标法)色谱条件色谱柱C18250mmX4.6mm5to检验波长254nm流速1.Oml/min流动相乙腈水=60:40(v/v)进样量20U1(2)有关杂质检査色谱条件-色谱柱C18250mmX4.6腿5刚检验波长254nm流速1.Oml/min流动相乙腈水二60:40(v/v)进样量20U14、实验结果力.^^^^倍他米松溴羟物倍他米松环氧收率(摩含量杂质含号投料量生产方法物收量尔收率)(%)量(％)140g现有工艺方法25.4g89.60%81,77.21240g本发明方法25.5g89.80%84,35.52340g本发明方法25.7g90.70%89.23,76440g本发明方法25.9g91.50%92.62.75540g本发明方法25.9g91.50%91.32,81工业试验方法步骤及条件为:实施例l1、原料配比倍他米松溴羟物60kg氢氧化钠9kg冰醋酸22L二氯甲烷375L甲醇300L2、制备方法步骤搅拌下把60kg倍他米松溴羟物加入到375L二氯甲垸、300L甲醇混合溶剂中，溶解，通氮，冷却到-6'C-2°C，在约90分钟内加入由9kg氢氧化钠和40L水配成的溶液。保温2.53小时，取样分析，缓慢加入50%醋酸水溶液约44L，调节pH值56。于温度〈50。C，负压-0.08MPa下减压蒸馏浓縮至剩余体积约为300L，加入水220L，继续于温度〈70'C-0.08MPa下减压蒸馏，至剩余体积约为300L。冷却至35r4(TC，加入水600L冷却到至0°C5°C，保温搅拌30分钟。反应液在0r5X:放置24小时。过滤，滤饼用水洗涤到滤出液的pH67，滤饼抽干，于506(TC干燥，得干燥品37.8kg。摩尔收率88.2%，含量81.1%，杂质含量7.95%实施例21、原料配比倍他米松溴羟物60kg固体碱30kg二氯甲烷360L甲醇300L2、制备方法步骤搅拌下把倍他米松溴羟物60kg加入到360L二氯甲烷、300L甲醇混合溶剂中，搅拌溶解，通氮，冷却到0'C5'C，加入固体碱30kg,保温2.02.5小时，取样分析合格后，分离固体碱，于温度〈5CTC，负压-O.08MPa下减压蒸馏至剩余体积约为300L，加入水230L，继续于-O.08MPa，温度〈7(TC下减压蒸馏至剩余体积约为250L，冷却至35'C4(TC，加入水500L，冷却到至0°C5°C，过滤，于506(TC干燥。得干燥品38.lkg。摩尔收率89.5%，含量89.6%，杂质含量5.51%实施例31、原料配比倍他米松溴羟物60kg固体碱38kg二氯甲垸380L甲醇300L2、制备方法步骤搅拌下把倍他米松溴羟物60kg加入到380L二氯甲烷、300L甲醇混合溶剂中，搅拌溶解，通氮，冷却到0。C5。C，加入固体碱38kg，保温2.02.5小时，取样分析合格后，分离固体碱，于温度〈50。C，负压-O.08MPa下减压蒸馏至剩余体积约为300L,加入水230L,继续于温度〈70。C，-0.08MPa，减压蒸馏至剩余体积约为250L。冷却至35。C4(TC，加入水500L，冷却到至0。C5。C,过滤，于506(TC干燥，得干燥品38.3kg。摩尔收率90.1%，含量90.5%，杂质含量3.58%实施例41、原料配比倍他米松溴羟物60kg固体碱50kg二氯甲垸360L甲醇300L2、制备方法步骤搅拌下把倍他米松溴羟物60kg加入到360L二氯甲烷、300L甲醇混合溶剂中，搅拌溶解，通氮，冷却到0t:5'C，加入固体碱50kg，保温2.02.5小时，取样分析合格后，分离固体碱，于温度〈5(TC,负压-O.08MPa下减压蒸馏至剩余体积约为300L，加入水230L，继续于温度〈7(TC，-0.08MPa下减压蒸馏至剩余体积约为250L，冷却至35°C40°C，加入水500L,冷却到至(TC5。C，过滤，于506(TC干燥，得干燥品38.8kg。摩尔收率91.2%含量91.1%杂质含量2.64%实施例51、原料配比倍他米松溴羟物60kg固体碱70kg二氯甲烷360L甲醇300L2、制备方法步骤搅拌下把倍他米松溴羟物60kg加入到360L二氯甲烷、300L甲醇混合溶剂中，搅拌溶解，通氮，冷却到0。C5X:，加入固体碱70kg，保温2.02.5小时，取样分析合格后，分离固体碱，于温度〈5(TC，负压-0.08MPa下减压蒸馏至剩余体积约为300L，加入水230L，继续于温度〈7(TC，-0.08MPa下减压蒸馏至剩余体积约为250L，冷却至35°C40°C，加入水500L，冷却到至0。C5。C，过滤，于506(TC干燥。得干燥品38.2kg。摩尔收率89.8%含量91.5%杂质含量2.73%实施例结果表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>实施例结果表明，采用本发明制备糖皮质激素类9，ll环氧物中间体，倍他米松环氧物中间体含量提高810%，转化率明显提高，摩尔收率稳定，杂质含量减少。权利要求1、一种糖皮质激素类9，11环氧物中间体制备方法，包括将有机溶剂二氯甲烷和甲醇、糖皮质激素类9-溴11-羟基物分别加入到反应容器中，溶解，通氮，冷却到0～5℃，加入催化剂，保温2.0～2.5小时，取样分析合格后，分离固体碱，于温度小于50℃，负压-0.08MPa下减压蒸馏浓缩，加入水，冷却至0～5℃，过滤，于50～60℃干燥，得干燥品，其特征在于，所述催化剂为固体碱，加入催化剂是按重量比为固体碱∶糖皮质激素类9，11环氧物中间体前＝1.0∶0.5～1.5进行投料。2、如权利要求1所述糖皮质激素类9，ll环氧物中间体制备方法，其特征在于，所述固体碱是将氢氧化钾配成1315%浓度，按三氧化铝:氢氧化钾溶液=1:1比例，加热回流，搅拌蒸干，在773。C高温焙烧，即得到固体碱。全文摘要一种糖皮质激素类9，11环氧物中间体制备方法，包括将有机溶剂二氯甲烷和甲醇、糖皮质激素类9-溴11-羟基物分别加入到反应容器中，溶解，通氮，冷却到0℃～5℃，加入催化剂是按重量比为固体碱∶糖皮质激素类9，11环氧物中间体前体＝1.0∶0.5～1.5进行投料，保温2.0～2.5小时，取样分析合格后，分离固体碱，于温度小于50℃，负压-0.08MPa下减压蒸馏浓缩，加入水，冷却至0℃～5℃，过滤，于50～60℃干燥，得干燥品，本发明以固体碱为催化剂的优点是固体碱可回收使用，反应条件简单，所述中间体含量提高8～10％，转化率明显提高，摩尔收率稳定，杂质含量减少。文档编号C07J71/00GK101555268SQ20091011408公开日2009年10月14日申请日期2009年5月21日优先权日2009年5月21日发明者荣朱,梁宇坚,王远秋,蒋惠明申请人:广西万德药业股份有限公司