专利名称：尼扎替丁的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备尼扎替丁，即N-[2-[[[2-(二甲基氨基)甲基-4-噻唑基]甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1,1-乙二胺和其药学上可接受的盐的新方法。
EP49618提出通过使4-氯代甲基-2-二甲基氨基-甲基噻唑与N-(2-巯基乙基)-N’-甲基-2-硝基-1,1-乙二胺结合(fusing)制备尼扎替丁的通用方法。然而，我们发现不能分离和储存N-(2-巯基乙基)-N’-甲基-2-硝基-1,1-乙二胺。我们试图制备该化合物，但是总是产生二硫化物，即N-甲基-[N’-[2-(N”-甲基-2-硝基-1,1-乙二胺)乙基二硫烷基]乙基]-2-硝基-1,1-乙二胺和3-甲氨基-5,6-二氢-[1,4]-噻嗪-2-酮肟。
本发明提供制备尼扎替丁Ⅰ和其药学上可接受的盐的新方法
该方法包括在甲胺和惰性稀释剂存在下，使式(Ⅱ)化合物
与式(Ⅲ)化合物或其盐反应
其中X代表离去基团。
本发明的方法相对于尼扎替丁的已知制备方法而言有相当大的改进，即该方法使得可以采用以高产率、低生产成本、快速操作时间的一罐方法，并且避免了已知方法的问题。此外，本发明的方法使得极低成本-高效的连续过程成为可能。
在该方法中使用的反应物，Ⅱ、Ⅲ和甲胺可以以多种不同的方法混合。在本发明的一个实施方案中，将Ⅱ和Ⅲ或其盐混合得到混合物，并将甲胺加至该混合物中。
在第二个实施方案中，将Ⅱ与甲胺混合得到混合物，然后将Ⅲ或其盐加至该混合物中。任选在加入Ⅲ或其盐时再加入甲胺。
在第三个实施方案中，将Ⅱ、Ⅲ和甲胺一起同时混合。任选再加入甲胺。
优选第二个实施方案。
在本发明最优选的实施方案中，所述过程连续进行，将Ⅲ或其盐与甲胺一起同时加至包含Ⅱ和甲胺的反应混合物中，经过适当的时间后，转移出产物，向所述容器内再加入反应物，并继续进行该过程。
在此所用术语惰性稀释剂指对在该过程所用条件下的该过程中的反应物和产物为惰性的液体。可以使用任何此类液体。优选惰性稀释剂为水或选自腈、C1-8醇、氯代烷、醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和它们的混合物的有机溶剂。更优选所述惰性稀释剂为水、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷或四氢呋喃或它们的混合物。最优选所述惰性稀释剂为乙腈或水或它们的混合物。
我们吃惊地发现该过程可以在水存在下进行。这意味着该过程可以不必在严格干燥的惰性稀释剂中进行。此外，可以使用甲胺的水溶液，这在生产规模上比气体甲胺更容易操作从而节省成本。
该过程对水的耐受性也导致该过程中原料的物理处理得到相当的改进。水的使用意味着Ⅲ的盐可以在室温下以溶液形式加入，因此免除了在加入过程中加热以保持Ⅲ在溶液中的必要性或使用可能腐蚀反应容器的酸性辅助剂的必要性。
可以以非固定时间间隔分批加入原料(降低成本)进行本过程。而代之以一次性连续加入反应物(方便使用、容易控制)，并可以增加规模，以得到容易操作和降低成本的生产过程。
X适合代表本领域技术人员熟知的离去基团，例如卤素或式OR1基团，其中R1代表a)任选取代的C1-6烷基或任选取代的苯基或b)式SO2R2基团或c)式COR2基团或d)式CO2R2基团，其中R2代表任选取代的C1-6烷基或任选取代的苯基。优选X代表卤素、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。更优选X代表氯或溴。
本领域的技术人员可以理解根据本领域技术人员已知的方法，不经分离，从已知的化合物例如从式Ⅲ化合物(其中X代表羟基)可以就地制备式Ⅲ化合物。
式Ⅲ化合物的适当的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、硫酸盐、硝酸盐、乙酸盐、磷酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐或酒石酸盐。所述盐可以是一盐，如盐酸盐或二盐如二盐酸盐或非化学计算量的盐。所述盐可以为溶剂化物的形式例如为水化物。优选的盐为氢卤酸盐，特别是盐酸盐和氢溴酸盐。最优选所述盐为二盐酸盐。
可以适当地通过向所述惰性稀释剂中通入甲胺气体加入甲胺或者可以滴加甲胺在所述惰性稀释剂中的溶液。
式Ⅲ化合物或其盐可以以在所述惰性稀释剂中的淤浆形式、以在所述惰性稀释剂中的溶液形式或以干燥的固体形式加入。
所述过程适合在-30℃至100℃温度范围内，优选在-10℃至50℃温度范围内进行。
优选在基本不含氧的环境下例如在氮气环境下或在氩气环境下进行该过程。所述过程可以在1至5个大气压下进行。优选该反应在常压下进行。
化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比适合在0.5∶1至1∶1.5的范围内。优选所述摩尔比大约在0.8∶1至1∶1.2。更优选该摩尔比约为0.9∶1。甲胺适合过量。对于式Ⅲ化合物而言，优选使用1至20摩尔量的甲胺。更优选当使用式Ⅲ化合物的盐时，使用至少3摩尔量的甲胺。最优选使用3至12摩尔量的甲胺。
任选通过另外的步骤将式Ⅰ化合物转化为其药学上可接受的盐，在所述另外的步骤中根据本领域技术人员已知的方法使式Ⅰ化合物与酸相接触。优选使尼扎替丁与盐酸反应得到盐酸盐。
用下列非限定性实施例说明本发明。用元素分析和一种或多种下列光谱技术鉴定新的化合物核磁共振、红外和质谱。除特别指明外，在实施例中所用的原料是商业可得到的并可以参照Fine ChemicalsDirectory得到。2-硝基亚甲基噻唑烷可以由Fine Organics,Seal Sands,Teeside获得。
实施例1于氮气环境下搅拌2-硝基亚甲基噻唑烷(25.7g)和乙腈(50ml)的混合物，并于40℃加热。用45分钟向搅拌的混合物中通入甲胺气体(16.0g)得到溶液。用4.5小时向该溶液中加入4-氯代甲基-2-二甲氨基甲基噻唑盐酸盐(40.0g)(根据EP49618所述制备)的乙腈(50ml)淤浆，并同时向该反应混合物中通入甲胺气体使在此过程中加入甲胺(38.3g)(共加入甲胺54.3g)。在加入过程中该反应混合物的温度在24至35℃之间变化。加入完毕后，用乙腈(50ml)稀释该混合物，于室温下搅拌17小时。过滤去除固体，将滤液分为两等份。
部分1将该溶液蒸发得到黑色油状物，使其分配于水(200ml)和氯仿(200ml)之间。用饱和的盐水洗涤分离的氯仿层，然后用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到红色油状物，使其溶于丙酮(200ml)中，于回流下沸腾，冷却至40℃，然后加入尼扎替丁种晶。将该混合物于0至5℃放置64小时。过滤该混合物得到尼扎替丁(10.4g,37％)m.p.118-122℃。用1H nmr确证结构。经HPLC测定产物纯度为95.4％。
部分2将该混合物蒸发得到油状物，将其溶于氯仿(200ml)中，然后用水(100ml)洗涤。用盐水(100ml)洗涤氯仿溶液，经硫酸镁干燥，然后于45℃减压浓缩得到棕色油状物。将该油状物溶于丙酮(200ml)中，向溶液中加入活性炭(0.5g)。于回流下将该混合物沸腾10分钟，然后冷却至45℃，在该温度下过滤去除活性炭。将滤液冷却至20℃，加入尼扎替丁种晶(0.05g)，然后于0至5℃冷却45分钟，此时产生结晶。过滤该混合物得到尼扎替丁(9.4g,32.2％)。实测值C,43.5；H,6.25；N,20.8；S,19.3％。C12H21N5O2S2理论值C,43.5；H,6.4；N,21.1；S,19.3％。
实施例2于氩气环境下搅拌2-硝基亚甲基噻唑烷(12.6g)和乙腈(21.5ml)的混合物，并于40℃加热。于40℃，用30分钟缓慢向该反应混合物中加入甲胺(20.0g,40％(w/w)水溶液)。于室温下冷却该混合物，用2.5小时再加入甲胺(23.6g,40％(w/w)水溶液)，用5.5小时加入4-氯代甲基-2-二甲氨基甲基噻唑二盐酸盐(25.0g)的水(30ml)溶液，并同时加入噻唑和甲胺。将该反应混合物再搅拌15分钟，然后减压浓缩。将获得的固体溶于甲基乙基酮(130ml)和碳酸钾水溶液(43ml,10％w/w)中。再加入甲基乙基酮和水(50ml)以帮助溶解。将该混合物微微加热以得到溶液。分离该混合物，用甲基乙基酮(2×130ml，然后1×50ml)洗涤水层。干燥合并的有机层并减压蒸发得到粗品尼扎替丁(约25g,88％产率)，经HPLC显示纯度为93.7％。将粗品固体溶于二氯甲烷(300ml)中。用水(3×75ml)洗涤该溶液。用二氯甲烷回萃取合并的水层和洗涤液，减压浓缩合并的有机层得到尼扎替丁(21.8g,76.8％产率)，经HPLC显示纯度为98.3％。通过在蒸汽浴上加热将该固体溶于乙醇(45ml)中。从蒸汽浴上取下该溶液，用活性炭(2.3g)处理，将该混合物再沸腾8分钟。趁热过滤该混合物。冷却滤液并过滤得到尼扎替丁(15.6g,55％产率)，经HPLC显示纯度为99.7％。
实施例3于氩气环境下搅拌2-硝基亚甲基噻唑烷(12.6g)和水(30.0ml)的混合物，并于40℃加热。于40℃，用30分钟缓慢向该反应混合物中加入甲胺(20.0g,40％(w/w)水溶液)。于室温下冷却该混合物，用2.5小时再加入甲胺(23.6g,40％(w/w)水溶液)，用5.5小时加入4-氯代甲基-2-二甲氨基甲基噻唑二盐酸盐(25.0g)的水(30ml)溶液，并同时加入噻唑和甲胺。将该反应混合物再搅拌15分钟，然后减压浓缩。将获得的固体溶于甲基乙基酮(200ml)和碳酸钾水溶液(43ml,10％w/w)的混合液中。将该混合物微微加热以得到溶液。分离该混合物，用甲基乙基酮(2×130ml，然后1×100ml)洗涤水层。减压蒸发合并的有机层得到粗品尼扎替丁(约25.2g)，经HPLC显示纯度为89.4％。将该粗品固体溶于二氯甲烷(300ml)中。用水(3×75ml)洗涤该溶液。用二氯甲烷回萃取合并的水层和洗涤液，干燥合并的有机层并减压浓缩得到尼扎替丁(21.1g,74.3％产率)。通过在蒸汽浴上加热将该固体溶于乙醇(45ml)中。从蒸汽浴上取下该溶液，用活性炭(2.3g)处理，将该混合物再沸腾8分钟。趁热过滤该混合物。冷却滤液并过滤得到尼扎替丁(13.8g,48％产率)，经HPLC显示纯度为99.8％。
实施例4搅拌2-硝基亚甲基噻唑烷(11.95g)和乙腈(154ml)的混合物，并于40℃下加热，然后一次性加入甲胺(31.7ml,40％(w/w)水溶液)。用50分钟向该反应混合物中滴加4-氯代甲基-2-二甲氨基甲基噻唑二盐酸盐(21.5g)的水(21.5ml)溶液。然后将该混合物搅拌2.5小时，减压去除溶剂得到油状物。将该油状物溶于水(150ml)中，用二氯甲烷(3×150ml)萃取。干燥合并的萃取物，蒸发得到尼扎替丁(19.2g,70.6％产率)。经HPLC显示粗品物质纯度为86.8％。
权利要求
1．制备尼扎替丁Ⅰ和其药学上可接受的盐的方法
该方法包括在甲胺和惰性稀释剂存在下，使式(Ⅱ)化合物
与式(Ⅲ)化合物或其盐反应
其中X代表离去基团。
2．权利要求1的方法，其中将Ⅱ与甲胺混合得到混合物并将Ⅲ或其盐加至该混合物中。
3．权利要求2的方法，其中在将Ⅲ或其盐加至该混合物中时再加入甲胺。
4．前述权利要求中任何一项的方法，其中所述惰性稀释剂为乙腈或水或它们的混合物。
5．前述权利要求中任何一项的方法，其中X代表卤素、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
6．前述权利要求中任何一项的方法，其中所述过程在-10℃至50℃温度范围内进行。
7．前述权利要求中任何一项的方法，其中化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比为0.5∶1至1∶1.5。
8．前述权利要求中任何一项的方法，其中对于式Ⅲ化合物而言，使用1至20摩尔量的甲胺。
全文摘要
本发明涉及制备尼扎替丁,即N－[2－[[[2－(二甲基氨基)甲基－4－噻唑基]甲基]硫代]乙基]－N’－甲基－2－硝基－1,1－乙二胺和其药学上可接受的盐的新方法,该方法包括在甲胺和惰性稀释剂的存在下,使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物或其盐反应,其中X代表离去基团。
文档编号C07D277/28GK1230183SQ97197721
公开日1999年9月29日 申请日期1997年8月29日 优先权日1996年9月11日
发明者P·科恩瓦尔 申请人:克诺尔有限公司