专利名称：辛伐他汀和/或其衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及辛伐他汀和／或其衍生物的制备方法和该化合物中间体的制备方法及其各种中间体。
某些六氢化萘衍生物作为酶HMG-CoA还原酶--在人体内形成胆固醇的生物合成路径中的速度控制酶--的有效的抑制剂是已知的。这类化合物公知的例子是美伐他汀(USP3983140)、洛伐他汀(USP4231938)、普伐他汀(USP4346227)或辛伐他汀(ISP4444784)。所有这些化合物都是重要的药物，并且广泛用于治疗血胆甾醇过多(hyperchotesterolaemic)。
美伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀是天然的发酵产物，在它们的六氢化萘环状系统的8-位上具有2-甲基丁酸酯支链；已经证实在同一位置上有2，2二甲基丁酸酯支链的产物(例如辛伐他汀式(A))甚至更有效。但辛伐他汀是非天然存在的。
将另外的α--甲基加到洛伐他汀(式(B))或其类似物的8-酰基支链上的一种路线公开于美国专利US4，444，784中。这个方法涉及通过几个化学步骤间接甲基化上述支链整个2-甲基丁酸酯支链的去酯化，用叔丁基二甲基甲硅烷基保护基保护在吡喃酮环上的4-羟基，用2，2二甲基丁酸再酯化被保护的内酯以及吡喃酮环的羟基的去保护。这种方法涉及具有低总收率的多个化学反应。
美国专利US4，582，915描述了基于洛伐他汀和其类似物的8-酰基支链直接甲基化的另一条路线。在一种强碱(金属烷基氨化物)存在下使用一种甲基卤化物，在转变为其碱金属盐之后，获得了洛伐他汀的2-甲基丁酸酯支链的直接甲基化。这种方法表现出的缺点包括低转化率、由于相当高浓度的未转化原料和较高浓度副产物对产品产生污染。
在美国专利US4，820，850公开的方法中已经说明了最终产物的低产率和质量差的问题。该方法包括a)用丁基胺处理洛伐他汀以达到内酯的开环，然后用叔丁基二甲基甲硅烷基氯保护其中的羟基；b)用碱金属氨化物处理得到的中间体，然后与烷基卤化物接触以向丁酸酯支链的2-位加入烷基；c)用一种酸除去甲硅烷基保护基团，优选氢氟酸；d)用稀碱处理以水解烷基酰胺；和e)加热在烃溶剂中生成的羧酸盐以形成内酯。
另一种直接甲基化方法描述于美国专利US5，393，893中。此文中，制备了洛伐他汀-C3-C7-烷基酰胺、环烷基酰胺或芳烷基酰胺，其羟基用苯基硼酸保护并将生成的中间体在碱存在下再与一种烷基卤化物反应以向丁酸酯支链引入烷基部分。随后形成辛伐他汀的步骤，与前述专利相似，包括保护基的去除，烷基酰胺的水解和再内酯化以形成辛伐他汀。
显然，涉及直接甲基化步骤的上述各种合成路线彼此间的区别在于反应中间体中的OH-保护基的性质。这些被保护的中间体的特征可以是其分子中存在C-O-Si-或C-O-B-键。
然而，在这些已知的路线中，中间体对于环境的水解作用很不稳定，并且对于在甲基化期间的强碱条件也不稳定。结果是，在合成期间形成不需要的大量的副产物。为了得到具有所要求的药物质量的产品，这些副产物不得不通过另外的纯化方法去除，这就降低了总产率并增加了成本。此外，所使用的保护剂从经济上看也是不希望的。
本发明的目的是提供另一个可供选择的、改进的、经济的辛伐他汀及其类似物的合成方法。
本发明的第一方面涉及基于醚的羟基保护基在合成辛伐他汀及其类似物中的应用。本发明的一个实施方案是这样一种方法，该方法包括使式(Ⅱ)的化合物 其中，R1表示氢或甲基而R2表示具有1～8个碳原子的直链或支链烷基，具有3～7个碳原子的环烷基，或烷基链中具有1～6个碳原子的芳烷基；与保护剂反应以形成式(Ⅲ)或(Ⅶ)的化合物 其中R1和R2如上面式(Ⅱ)中定义，R3和R4各自独立地表示烷基、醚基、硫醚基、芳基、芳烷基、链烯基、环醚基、或环硫醚基，并且R5和R6各自独立地表示氢、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基或醚基。
可以对式(Ⅲ)和(Ⅶ)的化合物进行直接烷基化以分别产生式(Ⅳ)和(Ⅷ)的化合物。
R7是甲基或乙基，而R3-R6如上述定义。式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅷ)的化合物是本发明的第二个实施方案。
随后，辛伐他汀可通过这样产生式(Ⅳ)或(Ⅷ)化合物的脱保护、烷基酰胺的水解，以及将内酯环重整以产生式(Ⅵ)的化合物。 通过使用碳封端(即基于醚的)保护基，本发明可提供制备高纯度的式(Ⅵ)化合物的经济、便捷、有效的方法。下面的反应图示总结了本发明的各个方面和实施方案。 式(Ⅰ)化合物是已知的天然存在的化合物。R1是氢或甲基。通过与式R2NH2的胺进行开环反应形成式(Ⅱ)化合物。R2表示1～8个碳原子的直链或支链烷基，3～7个碳原子的环烷基，或者在烷基链中具有1～6个碳原子的芳烷基。典型的是，该芳烷基在烷基部分含有1～4个碳原子(尽管这不是必需的)，而芳基部分是苯基或萘基。合适的R2基团的实例包括甲基、乙基、丙基(异-和正-型)、丁基(叔-、异-和正-型)、环己基、环戊基、苄基、苯乙基和3-苯基丙基。
当使用低沸点胺(例如甲胺或乙胺)来形成式(Ⅱ)的烷基酰胺时，优选使反应在惰性溶剂(例如四氢呋喃或甲苯)中进行。当采用高沸点胺(例如丁胺)时，胺本身可以作为溶剂使用。在蒸发掉溶剂和／或除去未反应的胺后，得到化合物(Ⅱ)。尽管USP4820850和5393893中已经描述了使用少至3个碳原子的烷基胺，但本发明进一步具体探讨了在上述的酰胺化反应中使用C1和C2胺(甲胺、乙胺)。这一实施方案使式(Ⅱ)的产物化合物得以从胺反应物中轻易提纯，因为任何未使用过的胺反应物可容易地挥发掉。这提供了一种脱除任何过量胺杂质的简便而有效的方法，如果式(Ⅱ)化合物在下一反应步骤之前不被分离的话情况更是这样。
然后，式(Ⅱ)酰胺的羟基被碳封端的保护基保护，以形成如式(Ⅲ)和(Ⅶ)中所示的醚。R3和R4独立地表示烷基、醚基、硫醚基、芳基、芳烷基、链烯基、环醚基或环硫醚基。该烷基通常含1～8个碳原子并且可以是直链或支链或环状(3～8个碳原子)。“醚基”表示其中具有至少一个C-O-C键的无环链。
典型地，醚基中含有2～18个碳原子和一个或两个氧键。除了C-O-C键被相应的C-S-C键替代以外，“硫醚基”与醚基的含义相同。“芳基”是指芳烃基，例如苯基。“芳烷基”表示具有一个烷基键(典型的是1～4碳键)的芳基。“链烯基”是指具有2～8个碳原子的不饱和无环链。“环醚基”是指含有至少一个环上氧的5至7元环，优选5或6元环。该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的。优选地，环醚是吡喃类、呋喃类和二噁烷类，包括它们的部分和全部水合的形式。该环可以被各自具有1～4个碳的烷基、烷氧基或醚取代。实例包括四氢吡喃基、烷氧基四氢吡喃基、四氢噻喃基、二噁烷基和四氢呋喃基。类似地，“环硫醚基”是指环上氧已被环上硫替代的环醚。R3和R4基团的具体实例是甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、四氢吡喃-2-基、四氢噻喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-2-基、1，4-二噁烷-2-基或四氢呋喃-2-基。
R3和R4基团可以用公知方法通过式(Ⅱ)酰胺与碳封端的保护基的适当供体反应而形成。例如，通过在碱存在下与适当的烷基或苄基卤化物或硫酸酯进行取代反应，或者通过在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，在酸(例如对甲苯磺酸)的催化作用下，与合适的不饱和化合物(例如与3，4-二氢2H-吡喃)进行加成反应。通常只使用一种类型的供体化合物，因此R3和R4通常彼此相同。
在式Ⅴ(Ⅱ)中，R5和R6各自独立表示氢、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、或醚基。这些基团具有与R3和R4相同的定义，其中“烷氧基”是通过氧原子与环上碳相连的“烷基”。R5和R6的实例包括氢、低级烷基(甲基、乙基、丙基、丁基等)、苯基、苄基、甲氧基、乙氧基或甲氧基甲基。
式(Ⅶ)的“环醚”可用公知方法通过式(Ⅱ)酰胺与适当的供体或者碳封端的保护基反应而制备。典型的是，如果R5和R6基团中至少一个是氢，该反应使用一种具有适当醛(例如苯甲醛)的活性C=O基团的供体。当R5和R6都不是氢时，例如当二者都是烷基(例如甲基)时，该化合物可通过与活化的酮反应而形成。例如，在强酸(优选对甲苯磺酸)和脱水剂(优选硅胶、分子筛、硫酸钠或硫酸酮(Ⅱ))存在下，优选在室温下，可使用丙酮或其α取代的衍生物。
或者，在强酸(优选对甲苯磺酸)存在下，优选在室温下，可以使用的供体化合物的另一个例子是2，2-二甲氧基丙烷。
因此，式Ⅴ(Ⅱ)的“环醚”也可被视为环醛缩醇或酮缩醇。
与保护基的供体的反应通常是以几乎100％的转化率(例如在丙酮化合物的情况下是99．7％)和在适度的反应条件下进行的。
下面的式(Ⅲ)和(Ⅶ)的化合物是本发明有用的化合物的例子
洛伐他汀乙基酰胺双-四氢吡喃-2-基醚(化合物(Ⅲ)，式中R1=甲基，R2=乙基，R3=R4=四氢吡喃-2-基)洛伐他汀正丁基酰胺双-四氢吡喃-2-基醚(化合物(Ⅲ)，式中R1=甲基，R2=正丁基，R3=R4=四氢吡喃-2-基)洛伐他汀乙基酰胺丙酮化合物(化合物(Ⅶ)，式中R1=甲基，R2=乙基，R5=R6=甲基)洛伐他汀丁基酰胺丙酮化合物(化合物(Ⅶ)，式中R1=甲基，R2=正丁基，R5=R6=甲基)随后，通过烷基化从化合物(Ⅲ)或(Ⅶ)制备式(Ⅳ)或(Ⅷ)的化合物。被保护的酰胺(Ⅲ)或(Ⅶ)的烷基化反应可以按照已知的方法进行，例如通过在碱存在下添加烷基化剂。例如酰胺可以首先用一种氨基化碱金属(它采用已知的方法通过正丁基锂与低级的仲胺，例如吡咯烷或哌啶，在一种醚溶剂，例如四氢呋喃中的结合来制备)在低温下(-30℃～-40℃)处理，然后可以将烷基化剂优选在相同温度下加入，所述烷基化剂通常是通式R7-X的烷基卤化物，式中R7优选表示甲基或乙基而X表示离去基团如氯、溴或碘(例如，甲基碘)。这个烷基化反应优选在惰性气氛中，例如在氮气氛中实施。然后，反应混合物可以用冷水处理并将所要求的化合物(Ⅳ)或(Ⅷ)分离。如果所要求的产物是一种油，它可以通过在一种有机溶剂(优选乙酸乙酯)里萃取，然后蒸发该溶剂来分离。如果它是一种固体，它可以在萃取和蒸发步骤之后以固态分离，即通过产物在其中不溶解的适当的溶剂(例如己烷)蒸发后的残留物的研制作用分离。
下面的式(Ⅳ)和(Ⅷ)的化合物是本发明的化合物的例子辛伐他汀乙基酰胺双-四氢吡喃-2-基醚(化合物(Ⅳ)，式中R1=甲基，R2=乙基，R3=R4=四氢吡喃-2-基，R7=甲基)辛伐他汀正丁基酰胺双-四氢吡喃-2-基醚(化合物(Ⅳ)，式中R1=甲基，R2=正丁基，R3=R4=四氢吡喃-2-基，R7=甲基)辛伐他汀乙基酰胺丙酮化合物(化合物(Ⅷ)，式中R1=甲基，R2=乙基，R5=R6=R7=甲基)
辛伐他汀丁基酰胺丙酮化合物(化合物(Ⅷ)，式中R1=甲基，R2=正丁基，R5=R6=R7=甲基)下一步骤达到了化合物(Ⅳ)或(Ⅷ)中羟基的去保护，以形成式(Ⅴ)的化合物。为此目的，将化合物(Ⅳ)或(Ⅷ)中的醚键进行水解，优选进行酸解，优选使用强有机酸的含水溶液，例如甲磺酸在与水可溶的醇如甲醇中的混合物。去保护的烷基化的酰胺(Ⅴ)既可以由化合物(Ⅳ)制取也可以由化合物(Ⅷ)制取。
同样地，也可以使用强酸性树脂用于同一目的，或者可以使用特定的已知的裂解方法。
在最后的步骤中，化合物(Ⅴ)中酰胺基的水解能够不必分离就进行而优选通过在连续除去醇的条件下加热带有过量强无机碱(例如氢氧化钠)水溶液的反应混合物来完成。反应混合物用一种水不混溶的溶剂，例如乙酸乙酯萃取，蒸发掉有机层，生成化合物(Ⅵ)的最终的内酯化反应采用传统方法进行，即采用在连续除去水的条件下煮沸蒸馏剩余物和甲苯。
在全部这些步骤中，任何中间体的溶液都可以通过活性炭、硅胶、硅藻土或其它合适的材料处理来纯化；纯化的另一种合适的方法是从合适的溶剂中结晶。不过这些纯化方法必须仅仅为了鉴定的目的才采用。由于高转化率和副产物的低产率，本发明的全部反应步骤在实际生产中基本上不需要纯化。所有这些反应步骤优选在氮气氛中进行。
这个方法涉及作为反应中间体的洛伐他汀或美伐他汀的OH-保护的衍生物，所说的衍生物具有良好的稳定性、易于合成并且能够以好的产率和好的纯度制备所要求的化合物，其中，用于羟基保护的贵的和不稳定的反应剂的使用基本上被避免了。
如在实施例中所示范的那样，本发明的化合物通过红外光谱、NMR谱和质谱来鉴定，见下文。
在一些情形中，导入了两个新的手性中心(例如在四氢吡喃环碳2’上)，因此本发明的某些化合物作为对映体混合物存在。如果需要，不能排除本领域的技术人员可以容易地找到将它们拆分为旋光纯的异构体的方法。
本发明的化合物可以以非溶剂化以及溶剂化的形式存在，包括水合形式。对于本发明的目的来说，溶剂化形式大体上与非溶剂化形式等效。
除非特别规定相反的地方之外，术语烷基包括具有相同碳原子数的直链的、支链的和／或环链的形式。
以下的实施例具体说明本发明。
实施例实施例1a洛伐他汀乙基酰胺的制备N-乙基-7-[1(S)，2(S)，6(R)，7，8(S)，8a(R)-六氢-2，6-二甲基-8-[[2(S)-甲基丁酰基]氧]-1-萘基]-3(R)，5(R)-二羟基庚酰胺，式(Ⅱ)的化合物(式中R1是甲基而R2是乙基)。
将洛伐他汀(5．0g，0．012mol)与在四氢呋喃(37ml，0．074mol)中的2N乙胺溶液的混合物在70℃加热平缓回流10小时。溶液被冷却到室温并加入乙酸乙酯(100ml)；混合物用2N盐酸(3×50ml)洗涤。合并的含水层用乙酸乙酯(100ml)洗涤而合并的有机层用水(2×100ml)洗涤。有机层在硫酸钠上干燥、过滤并减压蒸发以产生出桔黄色油。
NMR(CDCl3，δ标)6．22(NH)，5．98(C4′-H)，5．78(C3′-H)，5．51(C5′-H)，5．41(C8′-H)，4．81(OH)，4．21(C3-H)，3，79(C5-H和OH)和3．29(C1″-H)。
质谱m／e449(M+)主碎片(major fragment)在m／e431，347，224，198，172和159。
红外光谱(NaCl)主峰波数(cm-1)3200～3500(OH和NH)，2900～3015(C-H)，1753(酯C=O)，1664(酰胺C=O)，1559(酰胺C=O)，1208(酯C-O-C)。
实施例1b洛伐他汀乙基酰胺双-四氢吡喃-2-基醚的制备N-乙基-7-[1(S)，2(S)，6(R)，7，8(S)，8a(R)-六氢-2，6-二甲基-8-[[2(S)-甲基丁酰基]氧]-1-萘基]-3(R)，5(R)-双[(四氢吡喃基)氧]庚酰胺，式(Ⅲ)的化合物(式中R1是甲基，R2是乙基，R3和R4是四氢吡喃-2-基)。
将3，4-二氢-2H-吡喃(1．1ml，12．1mmol)和24mg对-甲苯磺酸一水合物(24mg，0．13mmol)，加入到在二氯甲烷(10ml)里的实施例1a的洛伐他汀乙基酰胺溶液中(1．1g，2．5mmol)。溶液在20℃～15℃搅拌1．5小时。然后加入环己烷(20ml)和5％m／V碳酸氢钠水溶液(20ml)。强烈搅拌混合物并使各层分离。有机层用5％m／V碳酸氢钠水溶液(20ml)和蒸馏水(20ml)依次洗涤。有机层用硫酸钠干燥、过滤并在减压下蒸发至干以得到橘黄色油。
NMR(CDCl3，δ标)6．92，6．77，6．39，6．22(NH)，5．98(C4′-H)，5．79(C3′-H)，5．5l(C5′-H)，5．35(C8′-H)。
质谱m／e617(M+)主碎片在m／e516，449，347，198，172，159和85。
红外光谱(NaCl)主峰波数(cm-1)3324(NH)，2880～3025(C-H)，1730(酯C=O)，1660(酰胺C=O)，1540(酰胺C=O)，1190(酯COC)。
实施例1c辛伐他汀乙基酰胺双-四氢吡喃-2-基醚的制备N-乙基-7-[1(S)，2(S)，6(R)，7，8(S)，8a(R)-六氢-2，6-二甲基-8-[[2，2-二甲基丁酰基]氧]-1-萘基]-3(R)，5(R)-双[(四氢吡喃基)氧]庚酰胺，式(Ⅳ)的化合物(式中R1是甲基，R2是乙基，R3是四氢吡喃-2-基而R7是甲基)。
在-20℃氮气惰性气氛下，将在己烷中的正-丁基锂(26ml，0．041mol)加入到搅拌的在无水四氢吡喃(12ml)中的吡咯烷溶液(3．5ml，0．042mol)中。混合物在-20℃搅拌30分钟，然后以保持温度在-30℃和-35℃之间的速度，滴加到搅拌的预冷至-35℃、在四氢呋喃(48ml)中的实施例1b的洛伐他汀乙基酰胺四氢吡喃基醚(11．0g，0．018mol)溶液中。(见注释)加入完成后将混合物在-35℃搅拌2小时。然后一次性加入甲基碘(1．7ml，0．027mol)。当开始的15℃温升后，将溶液再冷却至-30℃并再保持温度30分钟。然后通过加入水(80ml)淬冷混合物，允许混合物升温至约5℃，同时搅拌。分离各相并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取含水层。
合并的有机层用1N盐酸水溶液(100ml)萃取。所得有机相在减压下浓缩以得到橘黄色油。
NMR(CDCl3，δ标)6．92，6．78，6．42，6．25(NH)，5．98(C4′-H)，5．78(C3′-H)，5．49(C5′-H)，5．33(C8′-H)。
红外光谱(NaCl)主峰波数(cm-1)3338(NH)，2865～3000(C-H)，1716(酯C=O)，1649(酰胺C=O)，1540(酰胺C=O)，1162(酯C-OC)。
注加入顺序也可以颠倒，对结果没有任何影响。
实施例1d式(Ⅵ)的化合物辛伐他汀的制备(式中R1是甲基，R7是甲基)。步骤i辛伐他汀乙基酰胺的制备N-乙基-7-[1(S)，2(S)，6(R)，7，8(S)，8a(R)-六氢-2，6-二甲基-8-[[2，2-二甲基丁酰基]氧]-1-萘基]-3(R)，5(R)-二羟基庚酰胺，式(V)的化合物(式中R1是甲基，R2是乙基而R7是甲基)。
将甲醇(50ml)加到实施例1c的粗辛伐他汀乙基酰胺双四氢吡喃-2-基醚(11．2g)中。然后加入水(4ml)和甲磺酸(125μl)并将生成的溶液在30℃搅拌6小时。
为了表征特性的目的，将等分试样蒸发、溶于乙酸乙酯中并用碳酸氢钠水溶液、水萃取，经硫酸钠干燥、过滤并蒸干以得到橘黄色油。
NMR(CDCl3，δ标)6．29(NH)，5．98(C4′-H)，5．78(C3′-H)，5．49(C5′-H)，5．40(C8′-H)，4．86(OH)，4．21(C3-H)，3．86(OH)，3．79(C5-H)， 和3．29(C1″-H)。
红外光谱(NaCl)主峰波数(cm-1)3297-3608(OH和NH)，2878～3040(C-H)，1716(酯C=O)，1635(酰胺C=O)。
步骤ⅱ辛伐他汀的制备往前一步骤形成的清澈甲醇溶液里加入2N NaOH水溶液(60ml)并将溶液加热回流5小时同时在大气压下收集馏出物(70ml)。混合物被冷却至室温、用水(15ml)稀释并冷却至10℃，同时用5N HCl(35ml)调整pH值至3。
加入乙酸乙酯(100ml)，搅拌后将各相沉淀和分离。含水层用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤并在减压下蒸发。
然后加入甲苯(60ml)，并将溶液回流连续分离水6小时。
蒸发掉甲苯、用环己烷结晶并用甲醇／水重结晶，产生分析纯的辛伐他汀。
熔点131℃～133℃。D(5mg／ml乙腈)+286°NMR(CDCl3，δ标)5．99(C5-H)，5．79(C6-H)，5．51(C4-H)，5．37(C1-H)，4．63(C2′-H)和4．36(C4′-H)。
质谱m／e418(M+)主碎片在m／e 302，284，199，173和159。
红外光谱(KBr)主峰波数(cm-1)3545(OH)，2850～3050(C-H)，1715(酯C=O)，1700(酰胺C=O)，1275(内酯C-O-C)和1170(酯C-O-C)。
实施例2～5基本上按照在实施例1a～1d(ⅰ)中描述的方法制备下面的化合物(Ⅱ)～(Ⅴ)实施例分子式R1R2R3=R4R72 Ⅱ甲基 正丁基 --3 Ⅲ甲基 正丁基 THP -4 Ⅳ甲基 正丁基 THP 甲基5 Ⅴ甲基 正丁基 - 甲基(THP=四氢吡喃-2-基)实施例2实施例2=N-丁基-7-[1(S)，2(S)，6(R)，7，8(S)，8a(R)-六氢-2，6-二甲基-8-[[2(S)-甲基丁酰基]氧]-1-萘基]-3(R)，5(R)-二羟基庚酰胺，式(Ⅱ)的化合物熔点76℃NMR(CDCl3，δ标)6．10(NH)，5．98(C4′-H)，5．79(C3′-H)，5．2(C5′-H)，5．42(C8′-H)，4．76(OH)，4．20(C3-H)，3．80(C5-H)，3．62(OH)和3．25(C1″-H)。
质谱m／e477(M+)主碎片在m／e459，441，375，360，339，342，251，199，173和159。
红外光谱(KBr)主峰波数(cm-1)3200-3520(OH和NH)，2885-3030(C-H)，1730(酯C=O)，1635(酰胺C=O)，1605(酰胺C=O)和1185(酯C-O-C)。
实施例3实施例3=N-丁基-7-[1(S)，2(S)，6(R)，7，8(S)，8a(R)-六氢-2，6-二甲基-8-[[2(S)-甲基丁酰基]氧]-1-萘基]-3(R)，5(R)-双[(四氢吡喃基)氧]庚酰胺，式(Ⅲ)的化合物熔点131～133℃[α]D(5mg／ml乙腈)+286°NMR(CDCl3，δ标)5．99(C5-H)，5．79(C6-H)，5．51(C4-H)，5．37(C1-H)，4．63(C2′-H)和4．36(C4′-H)。
质谱m／e418(M+)主碎片在m／e302，284，199，173和159。
红外光谱(KBr)主峰在波数(cm-1)3545(OH)，2850-3050(C-H)，1715(酯C=O)，1700(酰胺C=O)，1275(内酯C-O-C)和1170(酯C-O-C)。
实施例4
实施例4=N-丁基-7-[1(S)，2(S)，6(R)，7，8(S)，8a(R)-六氢-2，6-二甲基-8-[[2，2-二甲基丁酰基]氧]-1-萘基]-3(R)，5(R)-双[(四氢吡喃基)氧]庚酰胺，式(Ⅳ)的化合物NMR(CDCl3，δ标)6．95，6．81，6．42，6．26(NH)，5．98(C4′-H)，5．78(C3′-H)，5．49(C5′-H)，和5．33(C8′-H)。
红外光谱(NaCl)主峰在波数(cm-1)3365(NH)，2878-3030(C-H)，1730(酯C=O)和1662(酰胺C=O)。
实施例5实施例5=N-丁基-7-[1(S)，2(S)，6(R)，7，8(S)，8a(R)-六氢-2，6-二甲基-8-[[2，2-二甲基丁酰基]氧]-1-萘基]-3(R)，5(R)-二羟基庚酰胺，实施例1d式(Ⅴ)的化合物；NMR(CDCl3，δ标)6．42(NH)，5．98(C4′-H)，5．78(C3′-H)，5．50(C5′-H)，5．42(C8′-H)，4．81(OH)，4．19(C3-H)，3．79(C5-H)，3．74(OH)和3．25(C1″-H)。
质谱m／e477(M+)主碎片在m／e459，441，375，360，339，342，251，199，173和159。
红外光谱(NaCl)主峰波数(cm-1)3220-3520(OH和NH)，2885-3030(C-H)，1720(酯C=O)，1645(酰胺C=O)，1560(酰胺C=O)和1160(酯C-O-C)。
实施例6洛伐他汀乙基酰胺丙酮化合物的制备N-乙基-7-[1(S)，2(S)，6(R)，7，8(S)，8a(R)-六氢-2，6-二甲基-8-[[2(S)-甲基丁酰基]氧]-1-萘基]-3(R)，5(R)-O-异亚丙基]庚酰胺，式(Ⅶ)的化合物(式中R1是甲基，R2是乙基，R5=R6是甲基)。
将210mg对-甲苯磺酸一水合物(210mg，1．1mmol)加入到在2，2-二甲氧基丙烷(20ml)中的实施例1a的洛伐他汀乙基酰胺溶液(3．0g，6．7mmol)中。溶液在20℃～25℃搅拌30分钟。然后加入乙酸乙酯(10ml)和5％m／V碳酸氢钠水溶液(20ml)。强烈搅拌混合物并使各层分离。有机层用5％m／V碳酸氢钠水溶液(20ml)和盐水(20ml)依次洗涤。有机层用硫酸钠干燥、过滤并在减压下蒸发至干以得到黄色的油。为了定性的目的，将等分试样用正-己烷结晶以得到近于纯白色的固体。
NMR(CDCl3，δ标)6．26(NH)，5．99(C4′-H)，5．78(C3′-H)，5．51(C5′-H)，5．34(C8′-H)，1．44，1．38(O-C(CH3)-CH3)。
红外光谱(KBr)主峰波数(cm-1)3300(NH)，2870～3010(C-H)，1728(酯C=O)，1657(酰胺C=O)，1542(酰胺C=O)。
熔点90～91℃。
实施例7辛伐他汀乙基酰胺丙酮化合物的制备N-乙基-7-[1(S)，2(S)，6(R)，7，8(S)，8a(R)-六氢-2，6-二甲基-8-[[2，2-二甲基丁酰基]氧]-1-萘基]-3(R)，5(R)-O-异亚丙基]庚酰胺，式(Ⅷ)的化合物(式中R1是甲基，R2是乙基，R4是甲基，R5=R6=R7是甲基)。
在-20℃氮气惰性气氛下，将在己烷中的正-丁基锂(30ml，0．048mol)加入到搅拌的在无水四氢呋喃(15ml)中的吡咯烷溶液(4．0ml，0．048mol)中。混合物在-20℃搅拌30分钟，然后以保持温度在-30℃和-35℃之间的速度，滴加到搅拌的冷却至-35℃、在四氢呋喃(50ml)中的实施例的洛伐他汀乙基酰胺丙酮化合物(10．0g，0．021mol)溶液中。加入完成后将混合物在-35℃搅拌2小时。然后一次性加入甲基碘(2．0ml，0．032mol)。在开始的15℃温升之后，将溶液再冷却至-30℃并再保持温度30分钟。然后通过加入水(80ml)淬冷混合物，允许混合物升温至约5℃，同时搅拌。分离各相并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取含水层。合并的有机层用1N盐酸水溶液(100ml)萃取。所得有机相在减压下浓缩以得到橘黄色油。
NMR(CDCl3，δ标)6．28(NH)，5．98(C4′-H)，5．77(C3＇-H)，5．50(C5′-H)，5．32(C8′-H)，1．44，1．38(O-C(CH3)-CH3)。
红外光谱(NaCl)主峰波数(cm-1)3310(NH)，2894～3017(C-H)，1718(酯C=O)，1651(酰胺C=O)，1547(酰胺C=O)。
实施例8辛伐他汀乙基酰胺的制备N-乙基-7-[1(S)，2(S)，6(R)，7，8(S)，8a(R)-六氢-2，6-二甲基-8-[[2，2-二甲基丁酰基]氧]-1-萘基]-3(R)，5(R)-二羟基庚酰胺，式(Ⅴ)的化合物(式中R1是甲基，R2是乙基，R7是甲基)。
将甲醇(50ml)加到粗制的辛伐他汀乙基酰胺丙酮化合物(10．3g)中。然后加入水(4ml)和甲磺酸(125μl)并将生成的溶液在30℃搅拌6小时。为了定性的目的，将等分试样蒸发、溶于乙酸乙酯中并用碳酸氢钠水溶液、水萃取，用硫酸钠干燥、过滤并蒸干以得到橘黄色油。
这个化合物的鉴别参数与实施例1d，步骤i的那些鉴别参数相同。
本发明不受上面说明书的限制，所要求的权利是由下文的权利要求书决定的。
权利要求
1．式Ⅵ的化合物的制备方法 包括以下步骤-使通式Ⅰ的化合物 与一种开环剂反应，以生成具有通式Ⅱ的化合物 并且-用一种预定的保护剂保护这样形成的化合物II的羟基以便基本上阻滞其反应性并生成具有通式Ⅲ或Ⅶ的化合物 其中，保护剂通过用碳封端基团置换至少一个羟基的氢原子来阻滞化合物Ⅱ的反应性，从而，优选对于化合物Ⅲ来说，R3和R4中至少一个不是氢；-使化合物(Ⅲ)和／或(Ⅶ)与一种优选为式R7X的烷基化剂反应以分别得到具有式(Ⅳ)或(Ⅷ)的化合物， 式中R7优选表示甲基或乙基而X表示一种离去基团，优选是卤化物，最优选氯、溴或碘；-分别水解化合物(Ⅳ)和(Ⅷ)的保护基团R3、R4和R5、R6以得到式(Ⅴ)的化合物 和-水解化合物(Ⅴ)的酰胺部分并且再内酯化以得到化合物(Ⅵ)。
2．根据权利要求1的方法，其中-R1表示氢或甲基。
3．根据权利要求1或2的方法，其中开环剂包括通式R2NH2的胺，式中R2包括具有1～8个碳原子的直链或支链的烷基链，具有3～7个原子的环烷基或者在烷基链中具有1～6个碳原子的芳烷基，并且优选表示甲基、乙基、丙基或丁基。
4．根据权利要求3的方法，其中R3和R4各自独立地表示烷基、醚基、硫醚基、芳基、芳烷基、链烯基、环醚基、或环硫醚基，其中R3和R4优选选自基本上由下列组成的组氢、甲基、苯基、苄基、甲氧基、乙氧基和甲氧基甲基，最优选地，其中R3和R4相同并且各自表示四氢呋喃基或二噁烷基，并且R5和R6各自独立地表示氢、烷基、芳基、芳烷基、芳氧基或醚基。
5．根据前述任一权利要求的方法，其中对于化合物Ⅲ来说，保护剂包括吡喃，优选包括二氢吡喃；对于化合物Ⅶ来说，保护剂包括丙酮，优选2，2-二甲氧基丙烷。
6．式(Ⅲ)或式(Ⅶ)化合物的制备方法 包括如下步骤-将通式(Ⅱ)的化合物 与一种保护剂反应以形成一种式(Ⅲ)或(Ⅶ)的化合物，方法是用该保护剂保护这样形成的化合物(Ⅱ)的羟基以基本上阻滞其反应性而提供化合物(Ⅲ)或(Ⅶ)。
7．根据权利要求6的方法，其中保护剂通过用碳封端基团置换至少一个羟基的氢原子来阻滞至少化合物(Ⅱ)的反应性，从而，对于化合物(Ⅲ)来说，R3和R4中至少一个优选不是氢。
8．根据权利要求6、7或8的方法，其中化合物Ⅱ是通过通式(Ⅰ)化合物 与开环剂的反应而提供的。
9．根据权利要求6、7或8的方法，其中-R1表示氢或甲基。
10．根据权利要求8或9的方法，其中所述开环剂包括通式R2NH2的胺，其中R2包括具有1～8个碳原子的直链或支链烷基链，具有3～7个原子的环烷基或者在烷基链中具有1～6个碳原子的芳烷基。
11．根据权利要求6～10任一项的方法，其中R3和R4各自独立地表示烷基、醚基、硫醚基、芳基、芳烷基、链烯基、环醚基或环硫醚基，并且优选选自四氢吡喃基、烷氧基四氢吡喃基、四氢噻喃基、二噁烷基和四氢呋喃基，而R5和R6各自独立地表示氢、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基或醚基，优选选自基本上由下列组成的组氢、甲基、苯基、苄基、甲氧基、乙氧基和甲氧基甲基。
12．根据权利要求6-11任一项的方法，其中R3和R4表示烷基。
13．根据权利要求6-12任一项的方法，其中R3和R4选自甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、四氢吡喃-2-基、四氢噻喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-2-基、1，4-二噁烷-2-基和四氢呋喃-2-基。
14．根据前述权利要求8-13任一项的方法，其中R2是甲基或乙基。
15．根据前述权利要求6-14任一项的方法，其中所述保护剂是二氢吡喃化合物，R3和R4都表示相同的四氢吡喃基。
16．根据权利要求6～15任一项的方法，其中，对于化合物Ⅲ来说，所述保护剂包括二氢吡喃；对于化合物Ⅶ来说，所述保护剂包括丙酮和／或2，2-二甲氧基丙烷。
17．根据权利要求6-16任一项的方法，它包括进一步的步骤，即烷基化化合物(Ⅲ)或化合物(Ⅶ)，以获得分别具有式(Ⅳ)或(Ⅷ)的化合物，如权利要求1和6中详述的那样。
18．根据权利要求17的方法，其中所述烷基化通过使所述式(Ⅲ)或(Ⅶ)的化合物接触式R7-X的化合物而进行，式R7-X中的X表示卤化物，优选氯、溴或碘。
19．根据权利要求18的方法，它包括进一步的步骤，即从化合物(Ⅳ)和／或(Ⅷ)除去保护基而获得式(Ⅴ)化合物
20．根据权利要求19的方法，其中所述脱保护是通过水解保护基而进行的。
21．根据权利要求20的方法，它包括进一步的步骤，即水解式(Ⅴ)化合物的酰胺部分并且再内酯化而形成具有式(Ⅵ)的化合物，
22．式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅶ)或(Ⅷ)的化合物 其中，R1是氢或甲基；R2表示具有1～8个碳原子的直链或支链烷基，具有3～7个碳原子的环烷基，或烷基链中具有1～6个碳原子的芳烷基；R3和R4各自独立地表示烷基、醚基、硫醚基、芳基、芳烷基、链烯基、环醚基、环硫醚基；R5和R6各自独立地表示氢、烷基、芳烷基、烷氧基或醚基；R7表示甲基或乙基。
23．式Ⅱ的化合物，其中R1是氢或甲基，R2是甲基或乙基。
24．式Ⅴ的化合物，其中R2是甲基或乙基，R1是氢或甲基，R7是甲基或乙基。
25．根据权利要求22的化合物，其中，该化合物选自洛伐他汀乙基酰胺双-四氢吡喃-2-基醚；洛伐他汀正丁基酰胺双-四氢吡喃-2-基醚；洛伐他汀乙基酰胺丙酮化合物；洛伐他汀丁基酰胺丙酮化合物；辛伐他汀乙基酰胺双-四氢吡喃-2-基醚；辛伐他汀正丁基酰胺双-四氢吡喃-2-基醚；辛伐他汀乙基酰胺双-丙酮化合物；和辛伐他汀丁基酰胺丙酮化合物。
26．吡喃，优选二氢吡喃在辛伐他汀或其衍生物制备中的用途。
27．权利要求22-25的化合物在辛伐他汀或其衍生物制备中的用途。
28．丙酮和／或2，2-二甲氧基丙烷在辛伐他汀或其衍生物制备中的用途。
29．含有权利要求22-25中任一权利要求的化合物的药物组合物。
30．权利要求22-25中任一权利要求的化合物制备药物的用途。
31．根据权利要求22-25中任一权利要求的化合物，它可以按照权利要求1-21中任一权利要求的方法获得。
全文摘要
式(Ⅵ)的化合物的制备方法,包括以下步骤:使通式(Ⅰ)的化合物与一种开环剂反应,以生成具有通式(Ⅱ)的化合物;用一种预定的保护剂保护这样形成的化合物(Ⅱ)的羟基以便基本上阻滞其反应性并生成具有通式(Ⅲ)或(Ⅶ)的化合物,其中,保护剂通过用碳封端基团置换至少一个羟基的氢原子来阻滞化合物(Ⅱ)的反应性,从而,对于化合物(Ⅲ)来说,R
文档编号C07C235/30GK1292786SQ99803692
公开日2001年4月25日 申请日期1999年3月5日 优先权日1998年3月5日
发明者F·范达伦, J·M·勒孟斯, G·A·P·范赫尔沃特, T·H·A·彼德斯, F·皮恰 申请人:斯索恩有限公司