专利名称：一种术后防粘连膜用新材料的合成和应用的制作方法
技术领域：
本发明“一种术后防粘连膜用新材料的合成和应用”涉及一种术后防粘连膜用的新材料聚DL乳酸—聚乙醇酸共聚物的合成及其作为术后防粘连膜的应用。
术后粘连是有手术史以来国内外尚未解决的重要课题之一。全国每年有近千万的各种类型的手术病例，而几乎所有手术都涉及到组织之间防粘连和局部抗炎症问题。它不仅可以引起严重并发症，如腹部、盆腔手术后可引起粘连性肠梗阻，开颅手术后可致术后癫痫，甲状腺术后可致继发性唯通经损伤等，而且也是再次手术时并发症明显增高的最主要原因，如肠道腺管损伤，唯通神经及甲状旁腺损伤等。目前在临床上使用的透明脂酸钠和几丁质胶存在纯度不够高，对很多防粘连效果差，无局部抗炎症作用，应用面窄等问题。
过去在预防术后粘连的研究中，仅限于腹腔手术预防粘连性肠梗阻。曾经用腹腔内面置硅油，中分子右旋糖酐和链激酶等方法，但均无明显效果。硅油不能被人体吸收，尽管对机体刺激性小，但长期滞留于腹腔内，将产生刺激可引起渗出，而导致粘连。中分子右旋糖酐由于是高渗体液，对组织有刺激性，使组织充血水肿，渗出增加而导致粘连。链激酶是从留滞于腹腔内的微孔小管注入，以期溶解纤维蛋白，但由于只能小量注入，管孔可被阻塞及小管易位等诸多因素，疗效也不显著。因此，临床上长期期待着一种方便、安全、有效的防粘连的新材料和新方法问世。
高分子材料及其复合物已在现代医学中广泛应用，而生物可降解吸收的是目前较理想的生物医用高分子材料之一，已获美国FDA批准用于生物医学各个领域中。目前，为了改善聚DL乳酸的综合性能，在聚DL酸链段中引入聚乙醇酸结构单元，而合成出聚DL乳酸—聚乙醇酸共聚物，该材料具有优良的生物相容性，血相容性，柔韧性和可生物降解吸收性，在临床应用方面已显示出优越性，在文献上，大多以亚锡盐为催化剂，在高真空下，采用熔融聚合的方法，来制备聚DL乳酸—聚乙醇酸共聚物，迄今为止，尚未见以溶液聚合的方法来制备高分子量聚DL乳酸—聚乙醇酸共聚物。而我们突破了高效、无毒催化剂和常压、溶液聚合的关键技术，合成了聚DL乳酸—聚乙醇酸共聚物，本法为我们所独创，其特点是工艺简便，反应可控和重复性好。
本发明的目的是采用聚DL乳酸—聚乙醇酸共聚物作为术后防粘连膜，以克服现有聚乳酸材料的缺陷，而达到方便、安全和有效防粘连的目的。
Lee CK等(Spine 1984 9 305)报导聚乳酸膜具有促进瘢痕生长和减轻硬膜外粘连的作用，Yoshihiro M等(Spine 1986 11 843)也用聚乳酸膜进行了预防硬膜外粘连的实验，结果表明聚乳酸膜显示，减少硬膜外瘢痕形成和粘连；甘志华等(应用化学 1997 14 84)报导以聚已内酯—聚DL乳酸共聚物膜进行了肌腱防粘连的动物实验，表明这种共聚物膜具有一定的防粘连作用，从上述结果不难看出，尽管聚乳酸膜和聚已内酯—聚DL乳酸共聚物膜均具有一定的防粘连作用，但前者膜的脆性和后者膜的降解周期长，吸收慢的弊病，在一定程度上却限制了它们的应用范围。众所周知，在数种可生物降解材料中聚乙醇酸的降解速度是最快的，因此我们研制的聚DL乳酸-聚乙醇酸共聚物将具有较好的膜的加工性，膜的柔韧性和较短的降解周期。
本发明的目的是通过以下方案来实现的。
本发明采用聚DL乳酸—聚乙醇酸共聚物作为防粘连膜材料，其粘均分子量大于10万，其聚乙醇酸结构单元的含量为0.5-50％，最佳含量为4-30％。
本发明采用的分子量调节剂为脂肪醇，一般用12-24个碳原子的脂肪醇，其中以12-18个碳原子的脂肪醇为佳，如十二烷醇，十八烷醇等，调节剂的用量视共聚物的分子量大小而定。
本发明适用的烷基金属化合物催化剂主要是二乙基锌(ZnEt2)，三异丁基铝[Al(iBu)3]，丁基镁[Mg(Bu)2]等，一般与溶剂配成0.1-1M浓度的溶液使用，催化剂的用量以单体总重量的0.01-1.0％为佳。
本发明适用的溶剂主要有甲苯、二甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷等，溶剂在使用前需经干燥处理，再在金属钠存在下进行蒸餾纯化。
聚合反应前，反应器需经惰性气体置换，加料后需在惰性气体保护下进行聚合，反应在常压下进行，反应温度一般是60-220℃，而以110-160℃为佳。
所得聚合物的处理，纯化以及分子量的测定按常方法进行。
本发明以聚DL乳酸—聚乙醇酸共聚物经加工成防粘连膜，其厚度为0.01-1毫米，通过消毒，灭菌处理后，用于手术后防粘连。以聚DL乳酸—聚乙醇酸共聚物制成的防粘连膜，经材料的安全性评价和动物实验证明，以该材料制成的膜具有优良的柔韧性，可生物降解吸收性良好的组织相容性和血相容性，该膜固定于防粘连部位创面，以防止其与外围组织粘连，不仅可防止腹腔内肠粘连，而且可防止肝脏脏面，肝门肝十二指肠韧带的粘连，甲状腺术的食道粘连，因紧缩感，开颅手术的蛛网膜下腔粘连，盆腔脏器的粘连(输卵管，子宫卵巢)，胸腔的胸膜粘连等，可有效地减少手术并发症，避免了再次手术，提高了手术疗效，减少了病人痛苦，节省了医疗费用，这的确是一种方便，安全，有效的术后防粘连的方法。
本发明方法制的聚-DL-乳酸—聚乙醇酸共聚物的分子量可达10～50万。
实施例1在装有温度计，搅拌器和冷凝器的反应瓶中加入24克DL-丙交酯，6克乙交酯和适量甲苯，通氮置换反应系统的空气，在氮气气氛下升温到120℃，待两种交酯完全溶解后，降温至110℃，滴加Al(i-Bu)3的甲苯溶液(浓度为0.5M)0.15毫升，反应至粘度增大无法搅拌为止，约1.5-2小时，冷却停止反应，加入丙酮溶解，以甲醇沉淀，真空干燥后行26克聚-DL-乳酸—聚乙醇酸共聚物，粘均分子量为35万。
实施例2实验装置和操作同实施例1，在反应瓶中加入24克DL丙交酯，6克乙交酯，0.04克十八烷醇和适量甲苯，通氮，升温至120℃，待两种交酯完全溶解后，降温至110℃，加入Al(i-Bu)3甲苯溶液(浓度为0.5M)0.15毫升，反应至粘度增大无法搅拌为止，约1.5-2小时，冷却停止反应，加入丙酮溶解，以甲醇沉淀，真空干燥后得25克聚-DL-聚乙醇酸共聚物，粘均分子量为27万。
实施例3实验装置和操作同实施1，在反应瓶中加入25.5克DL丙交酯，4.5克乙交酯和适量甲苯，通氮升温至120℃，待两种交酯完全溶解后，降温至110℃，加入ZnEt2甲苯溶液(浓度为0.4M)0.13毫升，反应至粘度增大无法搅拌为止，约1.5-2小时，冷却停止反应，加入丙酮溶解。以甲醇沉淀，真空干燥后得24克聚-DL-乳酸—聚乙醇酸共聚物，粘均分子量为28万。
实施例4实验装置和操作同实施例1，在反应瓶中加入25.5克DL丙交酯，4.5克乙交酯0.04克十八烷醇和适量甲苯，通氮，升温到120℃，待两种交酯完全溶解后，降温至110℃，加ZnEt2甲苯溶液(浓度为0.4M)0.13毫升，反应至粘度增大无法搅拌为止，约1.5-2小时，冷却停止反应，加入丙酮溶解，以甲醇沉淀，真空干燥后得23克聚-DL-乳酸—聚乙醇酸共聚物，粘均分子量为21万。
实施例5将分子量30万，聚乙醇酸结构单元含量为50％，厚度为0.02毫米的聚--DL-乳酸—聚乙醇酸共聚物膜，经环氧乙烷消毒，灭菌处理，用于预防椎板切除后硬膜周围纤维化与粘连以及肌腱手术、肠道手术、胆道手术术后防粘连。动物实验及临床应用试验效果良好。
实施例6将分子量12万，聚乙醇酸结构单元含量为20％，厚度为0.04毫米的聚-DL-乳酸—聚乙醇酸共聚物膜，经环氧乙烷消毒，灭菌处理，用于预防椎板切除后硬膜周围纤维化与粘连以及肌腱手术、肠道手术、胆道手术术后防粘连。动物实验及临床应用试验效果良好。
实施例7
分子量50万，聚乙醇酸结构单元含量为5％，厚度为03毫米的聚-DL乳酸—聚乙醇酸共聚物膜，经环氧乙烷消毒、灭菌处理，用于预防椎板切除后硬膜周围纤维化与粘连以及肌腱手术、肠道手术、胆道手术术后防粘连，动物实验及临床应用试验效果良好。
实施例8将分子量35万，聚乙醇酸结构单元含量为15％，厚度为0.8毫米的聚-DL-乳酸—聚乙醇酸共聚物膜，经环氧乙烷消毒、灭菌处理，用于预防椎板切除后硬膜周围纤维化与粘连以及肌腱手术、肠道手术、胆道手术术后防粘连，动物实验及临床应用试验效果良好。
实施例9将分子量25万的聚乙醇酸结构单元含量为10％，厚度为0.06毫米的聚-DL-乳酸—聚乙醇酸共聚物膜，经环氧乙烷消毒、灭菌处理，用于预防椎板切除后硬膜周围纤维化与粘连以及肌键手术、肠道手术、胆道手术术后防粘连，动物实验及临床应用试验效果良好。
权利要求
1.一种-DL-丙交酯与乙交酯进行溶液共聚合的方法，其特征在于以烷基金属化合物为催化剂，可加入分子量调节剂。
2.按照权利要求1所述的共聚合方法，其特征在于乙交酯的用量为单体总重量的0.5-50％(重量)。
3.按照权利要求1所述共聚合方法，其特征在于催化剂为三异丁基铝和二乙基锌
4.按照权利要求1所述共聚合方法，其特征在于所用分子量调节剂为12-24个碳原子的脂肪醇。
5.按照权利要求1所述共聚合方法，其特征在于所用溶剂为芳烃或卤代烷烃。
6.按照权利要求1和5所述共聚合方法，其特征在于溶剂用量为单体溶剂＝1(重量)0-9(体积)
7.一种术后防粘连的新材料，其特征在于材料组成为聚乳酸—聚乙醇酸共聚物。
8.根据权利要求7所述材料的粘均分子量10万。
9.根据权利要求7及8所述材料中聚乙醇酸结构单元的含量在0.5-80％，最佳含量为4-30％.
10.根据权利要求7、8及9所述材料在使用时加工成0.01-1毫米的薄膜，经消毒，灭菌处理后，用于术后防粘连。
全文摘要
本发明“一种术后防粘连膜用新材料的合成和应用”采用烷基金属化合物为催化剂，首次以溶液聚合的方法合成了聚乳酸－聚乙醇酸共聚物，其粘均分子量大于10万，聚乙醇酸结构单元含量为0.5－50％，并以这种材料加工成膜，经消毒，灭菌后，用于术后防粘连，它可有效地减少手术并发症，减轻患者的痛苦，节约医疗费用，是一种较为理想的新材料和术后防粘连的方法。
文档编号C08G63/08GK1436801SQ02113330
公开日2003年8月20日 申请日期2002年2月5日 优先权日2002年2月5日
发明者黄志诚 申请人:成都贝德曼生物医用材料研究所