专利名称：聚l-谷氨酸-苄酯/聚磷酸乙酯嵌段共聚物的合成方法
技术领域：
本发明属于化学合成领域，具体地涉及一种聚L-谷氨酸-苄酯/聚磷酸乙酯(PBLG-^-PEEP)嵌段共聚物的合成方法。
背景技术：
聚氨基酸是一类具有低毒、生物相容性好、容易被机体吸收和代谢等优点的生物降解高分子，因此在医学领域如药物控释、组织工程等方面具有广泛的应用。但是其均聚物的水溶性较差，其应用具有一定的局限性。
聚磷酸酯是主链骨架类似于核酸和磷壁质酸的高分子材料，主链上的磷酸酯键具有在生理条件下易水解或酶促分解的特点，具有良好的可降解性、生物相容性及低毒性，并且在一定条件下表现出温敏性，可应用于药物控释、基因载体及组织工程等领域。作为药物载体材料，聚磷酸酯能增加细胞的胞饮能力及药物透过细胞膜的能力，使其易于直接键接药物分子或增强药物活性的氨基酸等组分，是一类理想的生物降解高分子材料。聚磷酸乙酯(Poly(ethyl ethylene phosphate), PEEP)是一种比较常见的亲水性聚磷酸酯,具有很好的生物降解性和生物相容性，广泛应用于药物载体、基因传导和组织工程中。综上所述，将聚氨基酸与亲水性聚磷酸乙酯进行共聚，能够改善聚氨基酸的水溶性，得到具有特殊性质的新型两亲嵌段共聚物，有关内容未见文献报导。
发明内容
本发明的目的是为了克服聚氨基酸在水中溶解性较差的缺点，将疏水性聚氨基酸与亲水性聚磷酸乙酯制成两亲嵌段共聚物，从而通过改变各链段的含量得到能控制溶解性的嵌段共聚物。作为疏水性链段的聚L-谷氨酸-苄酯的结构式为
0 |H2CH2COOCH2^^；
C — CH — NH f H
作为亲水性链段的聚磷酸乙酯的结构式为
0
「丨丨nl
In
OC H3CH
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是一种聚L-谷氨酸-苄酯/聚磷酸乙酯(PBLG-^-PEEP)嵌段共聚物的合成方法，方法如下将适量的端氨基聚磷酸乙酯(H2N-PEEP)和L-谷氨酸-苄酯环内酸酐(BLG-NCA)分别溶解于CH2Cl2中，然后混合，室温下搅拌反应12^48h,反应结束后，将产物滴加到乙醚中沉淀，2°C静置12 18h，过滤，沉淀于30°C真空干燥得目标产物。其中，
端氨基聚磷酸乙酯(H2N-PEEP)与L-谷氨酸-苄酯环内酸酐(BLG-NCA)的摩尔比为1:10 40 ；
端氨基聚磷酸乙酯与CH2Cl2的摩尔比为1:40-50 ；
L-谷氨酸-苄酯环内酸酐与CH2Cl2的摩尔比为1:10-20。上述的聚L-谷氨酸-苄酯/聚磷酸乙酯嵌段共聚物的合成方法，所述的端氨基聚磷酸乙酯(H2N-PEEP)的分子量为3000 5000。上述的聚L-谷氨酸-苄酯/聚磷酸乙酯嵌段共聚物的合成方法，所述的端氨基聚磷酸乙酯的制备方法如下以辛酸亚锡Sn(Oct)2为催化剂，N-叔丁氧羰基乙醇胺 (BocNHCH2CH2-OH)为引发剂引发环状磷酸乙酯(EEP)开环聚合，得到的中间产物端N-叔丁氧羰基聚磷酸乙酯(BocNH-PEEP)，在三氟乙酸(TFA)作用下脱去保护基叔丁氧羰基(Boc)，得到目标产物端氨基聚磷酸乙酯(H2N-PEEP)。本发明的有益效果是通过本发明实现了聚L-谷氨酸-苄酯与聚磷酸乙酯的共聚，得到了具有两亲性的聚L-谷氨酸-苄酯/聚磷酸乙酯嵌段共聚物。这种嵌段共聚物不仅能够改善聚L-谷氨酸-苄酯的水溶性，同时疏水性聚L-谷氨酸-苄酯链段也能够调节亲水性聚磷酸乙酯的降解速度及周期，因此通过改变各链段的含量来得到能控制溶解性和降解性的嵌段共聚物。本发明制备的聚L-谷氨酸-苄酯/聚磷酸乙酯是一种两亲嵌段共聚物，可在水溶液中自组装形成内核疏水、外壳亲水胶束。这种嵌段共聚物胶束能够把疏水性药物分子组装到其疏水的核中，具有提高药物在血液中的循环时间等作用，在药物的控制释放和靶向药物传递等生物医用领域具有很好的应用前景。
图I是实施例I中合成的H2N-PEEP (A)和PBLG14-PEEP (B)的红外光谱图。图2是实施例I中合成的BLG-NCA (A)和PBLG14-PEEP (B)的红外光谱图。图3是实施例I中合成的BocNH-PEEP的1H NMR图。图4是实施例I中合成的H2N-PEEP的1H NMR图。图5是实施例I中合成的PBLG1-6-PEEP的1H NMR图。图6是实施例I中合成的H2N-PEEP的GPC曲线图。图7是实施例I中合成的PBLG14-PEEP的GPC曲线图。图8是实施例I中合成的PBLG14-PEEP形成的胶束粒径分布图。图9是实施例2中合成的PBLG24-PEEP形成的胶束粒径分布图。图10是实施例3中合成的PBLG34-PEEP形成的胶束粒径分布图。图11是实施例4中合成的PBLG44-PEEP形成的胶束粒径分布图。
具体实施例方式实施例I 聚L-谷氨酸-苄酯/聚磷酸乙酯(PBLG14-PEEP)嵌段共聚物的合成
(一)端氨基聚磷酸乙酯(H2N-PEEP)的合成1、环状磷酸乙酯(EEP)的合成
在500mL三口瓶中加入274. 66g (2mol)三氯化磷和250mL无水二氯甲烷，缓慢滴加124. 14g(2mol)无水乙二醇，滴加完毕后，室温继续反应30min，减压蒸馏得到123. 2g无色液体为2-氯-1，3，2- 二氧磷杂环戊烷(产率49%，42 45°C /1600 Pa)。在250 mL圆底烧瓶中加入200 mL含有123. 2g 2-氯-1，3，2-二氧磷杂环戊烷的甲苯溶液，在40°C通O2反应48h。旋转蒸发除去甲苯，减压蒸馏得到77. 9g无色液体为
2-氯-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(产率56 %，88 90°C/107 Pa)。将77.9g (0. 55 mol) 2_氯_2_氧_1，3，2_ 二氧磷杂环戊烷溶于250 mL无水甲苯中，在_5°C和磁搅拌下,缓慢加入25. 3g (0. 55mol)无水乙醇和61. 6g (0. 605mol)乙二胺的混合溶液，滴加反应2h。反应结束后过滤，滤液旋转蒸发除去甲苯，减压蒸馏得到50. 6g无色液体为2-乙氧基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷，即环状磷酸乙酯(EEP)(产率61 % ,95 97V /107 Pa)。反应式如下
权利要求
1.一种聚L-谷氨酸-苄酯/聚磷酸乙酯嵌段共聚物的合成方法，其特征在于方法如下将适量的端氨基聚磷酸乙酯和L-谷氨酸-苄酯环内酸酐分别溶解于CH2Cl2中，然后混合，室温下搅拌反应12 48h，反应结束后，将产物滴加到乙醚中沉淀，2°C静置12 18h，过滤，沉淀于30°C真空干燥得目标产物； 其中，端氨基聚磷酸乙酯与L-谷氨酸-苄酯环内酸酐的摩尔比为1:1(T40。
2.根据权利要求I所述的聚L-谷氨酸-苄酯/聚磷酸乙酯嵌段共聚物的合成方法，其特征在于所述的端氨基聚磷酸乙酯的分子量为3000飞000。
3.根据权利要求I或2所述的聚L-谷氨酸-苄酯/聚磷酸乙酯嵌段共聚物的合成方法，其特征在于所述的端氨基聚磷酸乙酯的制备方法如下以辛酸亚锡为催化剂，N-叔丁氧羰基乙醇胺为引发剂引发环状磷酸乙酯开环聚合，得到的中间产物端N-叔丁氧羰基聚磷酸乙酯，在三氟乙酸作用下脱去保护基叔丁氧羰基，得到目标产物端氨基聚磷酸乙酯。
全文摘要
本发明涉及一种聚L-谷氨酸-苄酯/聚磷酸乙酯嵌段共聚物的合成方法。采用的技术方案是将适量的端氨基聚磷酸乙酯和L-谷氨酸-苄酯环内酸酐分别溶解于CH2Cl2中，然后混合，室温下搅拌反应12~48h，反应结束后，将产物滴加到乙醚中沉淀，2℃静置12~18h，过滤，沉淀于30℃真空干燥得目标产物。通过本发明得到了具有两亲性的聚L-谷氨酸-苄酯/聚磷酸乙酯嵌段共聚物，可在水溶液中自组装形成内核疏水、外壳亲水的胶束，能够把疏水性药物分子组装到其疏水的核中，具有提高药物在血液中的循环时间等作用，在药物的控制释放和靶向药物传递等生物医用领域具有很好的应用前景。
文档编号C08G69/42GK102731777SQ20121023166
公开日2012年10月17日 申请日期2012年7月6日 优先权日2012年7月6日
发明者吴秋华, 姜翠, 宋溪明, 康仁宇, 张国林 申请人:辽宁大学