晶态的(1r,4r)‑6’‑氟‑N,N‑二甲基‑4‑苯基‑4’,9’‑二氢‑3’H‑螺[环己烷‑1,1’‑吡喃并[3,4,b]吲哚]‑4‑胺的制造方法与工艺

晶态的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺发明的领域本发明涉及(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的各种晶形，含这些改型的药物组合物和药品，这些改型的应用及其富集方法。发明的背景药学活性药物可以以不同的固体形式存在。例如，药物可以以具有不同物理和化学性质的不同晶形存在。不同的物理性质会使同一药物的不同晶形具有很不相同的加工和贮存性能。这些物理性质包括，例如，热力学稳定性、结晶形态[晶形、形状、结构、粒度大小、粒度分布、结晶度、颜色]、涟纹行为、流动性、密度、堆密度、粉末密度、表观密度、振实密度、可耗尽性（depletability）、可排空性（emptyability）、硬度、变形能力、可磨性、压缩性、压实性、脆性、弹性、热量性质[特别是熔点]、溶解度[特别是平衡溶解度、溶解度的pH依赖性]、溶解[特别是溶解速率、特性溶解速率]、复水性、吸湿性、粘着性、粘附性、带静电的倾向等。此外，不同的化学性质会使同一药物的不同晶形具有很不同的工作性能。例如，具有低吸湿性的晶形（相对于其它晶形）会有优越的化学稳定性和更长的贮存寿命稳定性（参见R.Hilfiker，Polymorphism，2006WileyVCH，pp235-242）。对用于治疗癌症疼痛（以及其它的急性、内脏、神经及慢性疼痛病症）很有意义的一种具体药物是(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺。此药物用下面的式(I)化合物表示。迄今已知的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺的固体形式在每一方面都不令人满意，需要更优越的固体形式。特别是，需要有固体形式的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺，其性质与相应的固体形式或其它固体形式的非对映体（即，(1s,4s)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺）不同。这两种非对映体之一的、与这两种非对映体的另一非对映体的相应性质不同的任一种性质都可用于使两种非对映体彼此分离。(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺的纯固体形式的分离从药学观点来看是很合乎要求的。本发明的目的之一是提供比先有技术的晶形或变型优越的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的晶形或改型。此目标已被本发明实现。业已令人惊奇地发现，可以制备出具有根本不同的性质的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的不同晶形。本文描述了本发明的这些晶形。图1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i和1I表示晶形A、B、C、D、E、F、G、H、I和L的PXRD谱图。图2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i和2I表示晶形A、B、C、D、E、F、G、H、I和L的拉曼光谱。发明详述通式(I)化合物可以系统地分别称作“1,1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚(反式)”或“(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺”。通式(I)化合物可以以游离碱形式存在。在本文中使用时，通式(I)化合物的游离碱形式的定义包括溶剂化物、共晶和晶态形式。就本说明书而言，“游离碱”优选意味着通式(I)化合物不是以盐的形式、尤其不是以酸加成盐的形式存在。通式(I)化合物的最具碱性的官能基团是其N,N-二甲基氨基部分，因此，根据本发明，该部分优选是既不质子化、也不季铵化。换言之，该N,N-二甲基氨基部分的氮原子的自由电子对以Lewis碱的形式存在。确定化学物质是以游离碱还是以盐的形式存在的方法是熟练的技术人员已知的，例如14N或15N固态NMR、x-射线衍射、IR、拉曼光谱、XPS。溶液中记录的1H-NMR也可用来考察质子化的存在。除非另外明确指出，所有的2Θ值均指用波长为1.54060Å的CuKα辐射测得的x-射线衍射图。术语2Θ值和度2Θ是同义词。除非另外明确指出，所有的ppm值均指重量ppm，即，ppmw。本发明的一个优选的方面涉及(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺的晶形。在一些优选的实施方案中，本发明的晶形在约18.9±0.5(2Θ)处有X射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，本发明的晶形在约18.9±0.4(2Θ)处有X射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，本发明的晶形在约18.9±0.3(2Θ)处有X射线衍射峰。所有的2Θ值均指用波长为1.54060Å的CuKα辐射测得的X射线衍射图。优选的是，所述的X射线衍射峰显示出相对强度为至少30%，更优选至少35%，还更优选至少40%，又更优选至少45%，最优选至少50%，特别是至少55%。优选的是，本发明的晶形在约921±5cm-1、约1002±5cm-1和约1572±5cm-1有拉曼峰。本发明的晶形可以是非溶剂化物或溶剂化物。在一项优选的实施方案中，该晶形是非溶剂化物。在另一优选的实施方案中，该晶形是溶剂化物。优选的是，该溶剂化物是选自水合物、低级醇（例如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇）的溶剂化物和二甲基亚砜（DMSO）的溶剂化物，或是溶剂混合物的溶剂化物。溶剂化物优选选自一溶剂化物、半溶剂化物、二溶剂化物、三溶剂化物，及它们的混合物。在一项优选的实施方案中，该晶形是水合物，优选选自一水合物、半水合物、二水合物、三水合物，及它们的混合物。在一些优选的实施方案中，该晶形是二水合物。在另一优选的实施方案中，晶形是醇化物，优选选自甲醇化物、乙醇化物、丙醇化物（1-丙醇化物或2-丙醇化物），及它们的混合物，特别优选的是2-丙醇化物。业已出乎意料地发现，本文披露的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺的一些晶形，如实施例中所证实的，比其它形式具有令人惊奇的更高的稳定性。例如，晶形A具有比其它形式显著和令人惊奇的更高稳定性。另外，业已令人惊奇地发现，在一些溶剂中，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的醇化物的溶解度可以分别地与非对映体及其溶剂化物（即，(1s,4s)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺）的溶解度显著不同。因此，这种不同的溶解度可以用来将两种非对映体彼此分离。例如，当(1r,4r)-非对映体形成溶解度较低的醇化物，而(1s,4s)-非对映体完全不形成醇化物或形成溶解度高得多的醇化物时，(1r,4r)-非对映体可以非对映异构选择性地被沉淀和滤出，从而容易完成(1r,4r)-非对映体的大规模纯化。本发明的另一方面涉及本发明的晶形的制备方法。在优选的实施方案中，该方法包括以下步骤(a-1)将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺悬浮在溶剂中。本领域技术人员已知的常规溶剂可以在这类悬浮液中作为溶剂使用，例如水或有机溶剂，所述有机溶剂选自：醇类（例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇）；酯类（例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯）；酮类（例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮）；醚类（例如叔丁基甲基醚、乙醚、四氢呋喃、二异丙基醚和1,4-二氧六环）；腈类（例如乙腈）；芳烃（例如甲苯）；饱和烃类（例如正戊烷、正己烷和正庚烷）；氯化烃类（例如二氯甲烷和氯仿）；还有N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；及它们的混合物。在一项优选的实施方案中，溶剂包含水。在另一优选的实施方案中，溶剂包含选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的至少一种有机溶剂。在又一优选的实施方案中，溶剂包含至少一种有机溶剂，选自：C4至C6醇类，例如正丁醇；酯类，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮类，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚类，例如叔丁基甲基醚、乙醚、四氢呋喃、二异丙基醚和1,4-二氧六环；腈类，例如乙腈；芳烃类，例如甲苯；氯化烃类，例如二氯甲烷和氯仿；及它们的混合物。在一项优选的实施方案中，溶剂既不含水，也不含选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的任何溶剂。优选的是，在本发明方法中，步骤(a-1)在低于或处在各自溶剂的沸点温度进行，优选温度在不高于80℃，更优选不高于60℃，更加优选不高于40℃，特别是在15-35℃的温度范围内。优选的是，在本发明方法中，将步骤(a-1)中得到的悬浮液搅拌至少2小时，优选至少4小时，更优选至少8小时，还更优选至少12小时，又更优选至少16小时，最优选至少24小时，特别是至少2天的时段。优选的是，本发明方法还包括以下步骤：(b-1)将步骤(a-1)得到的固体分离，优选滤出。本发明方法还优选包括以下步骤(c-1)将步骤(b-1)中得到的固体干燥。优选的是，在本发明的方法中，步骤(c-1)在空气中进行。然而，也可以在真空下干燥，更优选在0-900毫巴的真空下干燥，甚至更优选在1-500毫巴的真空下干燥，特别是在10-200毫巴的真空下干燥。在本发明的方法中，优选步骤(c-1)在0-60℃、优选10℃-50℃、更优选20-40℃的温度范围内进行。在另一优选的实施方案中，本发明方法包括以下步骤(a-2)将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺溶在溶剂中。本领域技术人员已知的常规溶剂可以在此类悬浮液中作为溶剂使用，特别是有机溶剂，该溶剂选自：醇类，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酯类，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮类，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚类，例如叔丁基甲基醚、乙醚、四氢呋喃、二异丙基醚和1,4-二氧六环；腈类，例如乙腈；芳烃类，例如甲苯；氯化烃类，例如二氯甲烷和氯仿；还有N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；以及它们的混合物。饱和烃（例如正戊烷、正己烷和正庚烷）及水不太合适，化合物(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺在这些物质中仅能较差地溶解。但是，这些物质和至少一种上面列出的溶剂的混合物，例如含有饱和烃和其它至少一种选自酮、醚和氯化烃的溶剂的混合物，也可以使用。例如，正庚烷/丁酮、正庚烷/二氯甲烷、正庚烷/丙酮、正庚烷/四氢呋喃、正己烷/丁酮、正己烷/二氯甲烷、正己烷/丙酮和正己烷/四氢呋喃混合物也是优选的。在本发明的方法中，步骤(a-2)优选在低于或处在各自溶剂的沸点的温度进行，优选在不高于80℃的温度，更优选不高于60℃，还更优选不高于40℃，特别是在20-40℃的温度范围。在一项优选的实施方案中，本发明方法还包括以下步骤(b-2)蒸发掉步骤(a-2)中得到的溶液中的溶剂。合适的蒸发溶剂的方法是本领域技术人员已知的。在本发明方法中，溶剂优选在空气、空气流或惰性气流中蒸发，特别是氩气或氮气流。但是，根据要得到的晶形，也可以在真空下蒸发溶剂，例如使用旋转蒸发器蒸发。在本发明方法中，溶剂优选在室温下蒸发。但是，根据要得到的晶形，也可以在高温，例如在20℃-60℃的范围蒸发溶剂。在另一优选的实施方案中，本发明方法还包括以下步骤(b-2')从步骤(a-2)中得到的溶液中沉淀出(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺。合适的沉淀方法是本领域技术人员已知的。在本发明方法中，步骤(b-2')可通过减小步骤(a-2)中得到的溶液的体积和/或冷却该溶液来进行，优选冷却到至多15℃的温度，更优选至多10℃，甚至更优选至多4-8℃，和/或将该溶液冷却，优选到低于步骤(a-2)的温度至少10℃，更优选至少低30℃，甚至更优选至少低60℃。在一项优选的实施方案中，步骤(b-2')优选通过向步骤(a-2)得到的溶液中加入(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺在其中溶解差的介质（“抗溶剂”）来进行。所述的介质优选选自饱和烃（例如正戊烷、正己烷和正庚烷）、醚（例如叔丁基甲基醚和二异丙基醚）、乙醇和水。(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺在其中溶解差的介质（沉淀剂或抗溶剂）的数量优选如此选择，即，刚加入它，溶解的组分就开始沉淀。溶解的组分的沉淀优选在该沉淀剂加入时立即开始，或是延迟2秒到120分钟。优选的是，溶解组分的沉淀在最多60分钟的时限内开始，更优选至多30分钟，还更优选至多10分钟，又更优选至多5分钟，最优选至多2分钟，特别是至多30秒。在一项特别优选的实施方案中，溶解组分在加入沉淀剂时立即开始沉淀。另外，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺于其中溶解很差的介质（沉淀剂或抗溶剂）优选如此选择，即，在该抗溶剂完全加入后，溶解组分在最多90分钟时限内、更优选最多80分钟内、还更优选至多70分钟内、最优选至多60分钟内完全沉淀或至少高达初始量的90%沉淀。在本发明方法中，在步骤(b-2)或分别地(b-2')之后，优选所有其它步骤均在40℃和0℃之间、优选在35℃和5℃之间、更优选在25℃和15℃之间的温度进行。本发明方法优选还包括以下步骤：(c-2')分离，优选滤出步骤(b-2')中得到的沉淀。本发明方法优选还包括以下步骤：(d-2')将步骤(c-2')中得到的固体干燥。优选的是，在本发明方法中，步骤(d-2')在空气或惰性气流下进行，例如氩气或氮气流。但是，依据要得到的晶形，也可以在高温（例如20-60℃）范围内蒸发溶剂。下面，提到的任何“晶形”均指(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的晶形。本发明的另一方面涉及晶形A。优选本发明的晶形A有选自以下位置的一个或多个X射线衍射峰：约17.6±0.2(2Θ)、约18.3±0.2(2Θ)、约18.6±0.2(2Θ)、约25.8±0.2(2Θ)和约26.3±0.2(2Θ)。在一些优选的实施方案中，该晶形在约18.3±0.2(2Θ)处含有一个X射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，该晶形在约18.3±0.2(2Θ)和约18.6±0.2(2Θ)处含有X射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，晶形A的特征是其X射线粉末衍射图在约18.3±0.2度2θ、约18.6±0.2度2θ和约26.3±0.2度2θ处含有特征峰。在一些实施方案中，该X射线粉末衍射图还在约11.7±0.2度2θ和约31.6±0.2度2θ处含有特征峰。在一些优选的实施方案中，晶形A的特征是其X射线粉末衍射图在约18.3±0.2度2θ、约18.6±0.2度2θ、约26.3±0.2度2θ和任选地在约17.6±0.2度2θ及/或约19.4±0.2度2θ处含有特征峰。在一些优选的实施方案中，晶形A在约17.6±0.2(2Θ)、约18.3±0.2(2Θ)、约18.6±0.2(2Θ)、约26.3±0.2(2Θ)和任选地在约25.8±0.2(2Θ)处含有X射线衍射峰。本发明的晶形A另外还可以有至少一个X射线衍射峰，选自：约7.8±0.2(2Θ)、约13.5±0.2(2Θ)、约16.8±0.2(2Θ)、约19.4±0.2(2Θ)、约19.7±0.2(2Θ)、约27.6±0.2(2Θ)和约28.3±0.2(2Θ)。另外，本发明的晶形A还可具有以下特征：除了选自约17.6±0.2(2Θ)、约18.3±0.2(2Θ)、约18.6±0.2(2Θ)、约25.8±0.2(2Θ)和约26.3±0.2(2Θ)的一个或多个X射线衍射峰和任选地选自约7.8±0.2(2Θ)、约13.5±0.2(2Θ)、约16.8±0.2(2Θ)、约19.4±0.2(2Θ)、约19.7±0.2(2Θ)、约27.6±0.2(2Θ)和约28.3±0.2(2Θ)的一个或多个X射线衍射峰之外，它另有至少一个选自约12.2±0.2(2Θ)、约20.6±0.2(2Θ)、约22.3±0.2(2Θ)、约22.6±0.2(2Θ)、约23.5±0.2(2Θ)、约23.9±0.2(2Θ)、约25.0±0.2(2Θ)、约29.1±0.2(2Θ)和约30.0±0.2(2Θ)的X射线衍射峰。本发明的晶形A还可具有以下特征：除了选自约17.6±0.2(2Θ)、约18.3±0.2(2Θ)、约18.6±0.2(2Θ)、约25.8±0.2(2Θ)和约26.3±0.2(2Θ)的一个或多个X射线衍射峰和任选地选自约7.8±0.2(2Θ)、约13.5±0.2(2Θ)、约16.8±0.2(2Θ)、约19.4±0.2(2Θ)、约19.7±0.2(2Θ)、约27.6±0.2(2Θ)和约28.3±0.2(2Θ)的一个或多个X射线衍射峰，以及任选地选自约12.2±0.2(2Θ)、约20.6±0.2(2Θ)、约22.3±0.2(2Θ)、约22.6±0.2(2Θ)、约23.5±0.2(2Θ)、约23.9±0.2(2Θ)、约25.0±0.2(2Θ)、约29.1±0.2(2Θ)和约30.0±0.2(2Θ)的一个或多个X射线衍射峰之外，它另外还有至少一个选自约8.8±0.2(2Θ)、约9.1±0.2(2Θ)、约10.5±0.2(2Θ)、约11.7±0.2(2Θ)、约15.2±0.2(2Θ)、约16.0±0.2(2Θ)、约21.5±0.2(2Θ)、约22.0±0.2(2Θ)、约24.2±0.2(2Θ)、约27.2±0.2(2Θ)、约29.5±0.2(2Θ)、约31.6±0.2(2Θ)、约32.3±0.2(2Θ)、约32.6±0.2(2Θ)和约33.8±0.2(2Θ)的X射线衍射峰。以上列出的所有2Θ值均指用波长为1.54060Å的CuKα辐射测定的X射线衍射图。在DSC分析中，本发明的晶形A优选显示一个峰温在约295-310℃的吸热过程（即，该晶形在约295-310℃熔化吸热），例如在约298-308℃，或者甚至在约300-306℃，或在约302-305℃。在一些优选的实施方案中，该晶形显示一个峰温为约303-304℃的吸热过程。本发明的晶形A还可具有以下特征：在约1569±2cm-1处有至少一个拉曼峰和/或在约1002±2cm-1处有至少一个拉曼峰。在这方面应当清楚，这里所述的所有拉曼峰都应理解为还另外包括所述数值的近似值（或约值）。例如，当本文披露晶形在1569±2cm-1处有拉曼峰时，应当理解为该晶形在约1569±2cm-1处有拉曼峰。本发明的晶形A还可具有以下特征：它在约1569±2cm-1处有拉曼峰和/或在约1002±2cm-1处有拉曼峰；以及/或者一个或多个选自以下位置的拉曼峰：约921±2cm-1、约1308±2cm-1、约1583±2cm-1和约3057±2cm-1；和/或一个或多个选自以下位置的拉曼峰：约152±2cm-1、约170±2cm-1、约184±2cm-1、约202±2cm-1、约254±2cm-1、约488±2cm-1、约679±2cm-1、约828±2cm-1、约911±2cm-1、约981±2cm-1、约1031±2cm-1、约1289±2cm-1、约1453±2cm-1、约1475±2cm-1、约2921±2cm-1、约2947±2cm-1、约2960±2cm-1和约3066±2cm-1。本发明的晶形A还可具有以下特征：它具有一个或多个选自以下位置的拉曼峰：约365±2cm-1、约420±2cm-1、约519±2cm-1、约544±2cm-1、约609±2cm-1、约620±2cm-1、约636±2cm-1、约694±2cm-1、约714±2cm-1、约785±2cm-1、约8、约872±2cm-1、约943±2cm-1、约1049±2cm-1、约1067±2cm-1、约1111±2cm-1、约1128±2cm-1、约1156±2cm-1、约1188±2cm-1、约1200±2cm-1、约1235±2cm-1、约1265±2cm-1、约1337±2cm-1、约1370±2cm-1、约1405±2cm-1、约1420±2cm-1、约1628±2cm-1、约2793±2cm-1、约2851±2cm-1和约2871±2cm-1。本发明的另一方面涉及上述晶形A的制备方法。在一项优选的实施方案中，该方法包括以下步骤：(a-1)将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺悬浮在溶剂中。优选的是，所述溶剂选自：C4至C6醇类，例如正丁醇；酯类，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮类，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚类，例如叔丁基甲基醚、乙醚、四氢呋喃、二异丙基醚和1,4-二氧六环；腈类，例如乙腈；芳烃类，例如甲苯；氯化烃类，例如二氯甲烷和氯仿；及它们的混合物。所述溶剂优选既不含水，也不含选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的任何溶剂。在本发明的方法中，优选步骤(a-1)在低于或处在各自溶剂的沸点温度进行，优选在不高于80℃的温度进行，更优选不高于60℃，甚至更优选不高于40℃，特别是在15-35℃的温度范围内。优选将步骤(a-1)中得到的悬浮液搅拌至少2小时的一段时间，优选至少4小时，更优选至少8小时，还更优选至少12小时，又更优选至少16小时，最优选至少24小时，特别是至少2天。本发明方法优选还包括以下步骤：(b-1)将步骤(a-1)中得到的固体分离，优选滤出。本发明方法优选还包括以下步骤：(c-1)将步骤(b-1)中得到的固体干燥。在本发明方法中，优选步骤(c-1)在空气中进行。但是，也可以在真空下，更优选在0-900毫巴，还更优选在1-500毫巴的真空下，特别是在10-200毫巴的真空下干燥。在本发明的方法中，步骤(c-1)优选在0-60℃的温度范围内进行，优选10-50℃，更优选20-40℃。本发明的另一方面涉及上述晶形A的制备方法，包括以下步骤：(a-2)将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺溶在溶剂中。优选的是，所述溶剂选自：C4至C6醇类，例如正丁醇；酯类，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮类，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚类，例如叔丁基甲基醚、乙醚、四氢呋喃、二异丙基醚和1,4-二氧六环；腈类，例如乙腈；芳烃类，例如甲苯；氯化烃类，例如二氯甲烷和氯仿；及它们的混合物。饱和烃（例如正戊烷、正己烷和正庚烷，进一步含有选自酮、醚和氯化烃的至少一种溶剂）的混合物也可以使用。例如，正庚烷/丁酮、正庚烷/二氯甲烷、正庚烷/丙酮、正庚烷/四氢呋喃、正己烷/丁酮、正己烷/二氯甲烷、正己烷/丙酮和正己烷/四氢呋喃混合物也是优选的溶剂。所述溶剂优选既不含水，也不含任何选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的溶剂。在本发明的方法中，步骤(a-2)优选在不高于80℃的温度进行，更优选不超过60℃，还更优选不超过40℃，特别是在20-40℃的温度范围内进行。在一项优选的实施方案中，本发明方法还包括以下步骤：(b-2)蒸发步骤(a-2)中得到的溶液中的溶剂。蒸发溶剂的合适方法是本领域技术人员已知的。优选的是，在本发明方法中，溶剂是在空气、空气流或惰性气体流中蒸发，特别是氩气或氮气流。但是，也可以在真空下，例如用旋转蒸发器，蒸发溶剂。在本发明方法中，优选在室温下蒸发溶剂。但是，也可以在高温下，例如在20-60℃的范围内蒸发溶剂。在另一优选的实施方案中，本发明方法还包括以下步骤：(b-2')从步骤(a-2)中得到的溶液中沉淀(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺。合适的沉淀方法是本领域技术人员已知的。优选的是，在本发明方法中，步骤(b-2')可通过减小步骤(a-2)得到的溶液的体积和/或通过将该溶液冷却来进行，优选冷却到最高15℃，更优选最高10℃，还更优选最高4-8℃，和/或优选将该溶液冷却到比步骤(a-2)的温度至少低10℃，更优选至少低30℃，还更优选至少低60℃的温度。优选的是，在本发明方法中，在步骤(b-2')中沉淀之后，所有其它步骤均在40℃和0℃之间的温度进行，优选在35和5℃之间，更优选在25和15℃之间。利用上述方法，任何形式的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺，包括根据本发明的晶形B、C、D、E、F、G、H、I和L，都可以转化成本发明的晶形A。本发明的另一方面涉及能用上述方法得到的晶形A。晶形A在室温下在最高达60%的相对温度都是热力学稳定的。它能通过将任何其它形式的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺在室温下悬浮于多种有机溶剂（例如醚类，如叔丁基甲基醚；酮类，如丙酮；酯类，如乙酸乙酯；1BuOH或甲苯）中得到。热力学稳定性是重要的。在药物中使用最稳定的变型，可以特别地保证其在存贮期间药物制剂中的活性成分不发生晶体转化或多晶形转化。这是有利的，因为，不然的话，药物的性质会由于不太稳定的变型转化成更稳定的变型而发生变化。就服用形式的药理性质而言，这会造成例如活性成分的溶解度改变，伴随着释放特性变化并因此还引起生物利用度改变。最后，这会引起药物的存贮稳定性不足。本发明的又一方面涉及晶形B。优选的是，本发明的晶形B具有选自以下位置的一个或多个X射线衍射峰：约8.9±0.2(2Θ)、约9.8±0.2(2Θ)、约15.7±0.2(2Θ)、约16.7±0.2(2Θ)、约17.8±0.2(2Θ)、约18.4±0.2(2Θ)、约19.2±0.2(2Θ)、约19.7±0.2(2Θ)、约20.4±0.2(2Θ)、约21.8±0.2(2Θ)、约24.1±0.2(2Θ)、约25.1±0.2(2Θ)、约26.0±0.2(2Θ)和约31.1±0.2(2Θ)。在一些优选的实施方案中，该晶形在约17.8±0.2(2Θ)处含有X射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，该晶形在约9.8±0.2(2Θ)和约17.8±0.2(2Θ)处含有X射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，晶形B在约9.8±0.2(2Θ)、约16.7±0.2(2Θ)、约17.8±0.2(2Θ)、约24.1±0.2(2Θ)和任选地在19.2±0.2(2Θ)处含有X射线衍射峰。本发明的晶形B可以另外有至少一个选自约20.0±0.2(2Θ)、约25.4±0.2(2Θ)、约27.1±0.2(2Θ)、约28.1±0.2(2Θ)和约29.2±0.2(2Θ)的X射线衍射峰。另外，本发明的晶形B还可具有以下特征：除了选自约8.9±0.2(2Θ)、约9.8±0.2(2Θ)、约15.7±0.2(2Θ)、约16.7±0.2(2Θ)、约17.8±0.2(2Θ)、约18.4±0.2(2Θ)、约19.2±0.2(2Θ)、约19.7±0.2(2Θ)、约20.4±0.2(2Θ)、约21.8±0.2(2Θ)、约24.1±0.2(2Θ)、约25.1±0.2(2Θ)、约26.0±0.2(2Θ)和约31.1±0.2(2Θ)的一个或多个X射线衍射峰和任选地选自约20.0±0.2(2Θ)、约25.4±0.2(2Θ)、约27.1±0.2(2Θ)、约28.1±0.2(2Θ)和约29.2±0.2(2Θ)的一个或多个X射线衍射峰之外，它另外还有至少一个选自约12.0±0.2(2Θ)、约16.2±0.2(2Θ)、约21.4±0.2(2Θ)、约22.6±0.2(2Θ)、约26.7±0.2(2Θ)、约27.9±0.2(2Θ)、约29.7±0.2(2Θ)、约30.3±0.2(2Θ)、约32.7±0.2(2Θ)、约32.9±0.2(2Θ)、约33.5±0.2(2Θ)和约34.9±0.2(2Θ)的X射线衍射峰。本发明的晶形B还可具有以下特征：除了选自约8.9±0.2(2Θ)、约9.8±0.2(2Θ)、约15.7±0.2(2Θ)、约16.7±0.2(2Θ)、约17.8±0.2(2Θ)、约18.4±0.2(2Θ)、约19.2±0.2(2Θ)、约19.7±0.2(2Θ)、约20.4±0.2(2Θ)、约21.8±0.2(2Θ)、约24.1±0.2(2Θ)、约25.1±0.2(2Θ)、约26.0±0.2(2Θ)和约31.1±0.2(2Θ)的一个或多个X射线衍射峰和任选地选自约20.0±0.2(2Θ)、约25.4±0.2(2Θ)、约27.1±0.2(2Θ)、约28.1±0.2(2Θ)和约29.2±0.2(2Θ)的一个或多个X射线衍射峰，以及任选地选自约12.0±0.2(2Θ)、约21.4±0.2(2Θ)、约22.6±0.2(2Θ)、约26.7±0.2(2Θ)、约29.7±0.2(2Θ)、约30.3±0.2(2Θ)、约32.7±0.2(2Θ)、约32.9±0.2(2Θ)、约33.5±0.2(2Θ)和约34.9±0.2(2Θ)的一个或多个X射线衍射峰之外，它另外还有至少一个选自约10.5±0.2(2Θ)、约14.2±0.2(2Θ)、约14.6±0.2(2Θ)、约16.2±0.2(2Θ)、约23.5±0.2(2Θ)、约27.9±0.2(2Θ)、约31.8±0.2(2Θ)和约33.9±0.2(2Θ)的X射线衍射峰。以上列出的所有2Θ值均指用波长1.54060Å的CuKα辐射测定的X-射线衍射图。在DSC分析中，本发明的晶形B优选显示一个峰温在约108-118℃的吸热过程，更优选在约109-117℃，还更优选在约110-116℃，又更优选在约111-115℃，特别是在约111-114℃。在DSC分析中，本发明的晶形B优选显示一个峰温在约184-194℃的吸热过程，更优选在约185-193℃，还更优选在约186-192℃，又更优选在约187-191℃，特别是在约187-190℃。在DSC分析中，本发明的晶形B还可以显示一个峰温在约202-204℃的放热过程，更优选在约203-213℃，还更优选在约204-212℃，又更优选在约205-211℃，特别是在约206-210℃。本发明的晶形B还可以显示一个峰温在约290-300℃的吸热过程，更优选在约291-299℃，还更优选在约292-298℃，又更优选在约293-297℃，特别是在约294-297℃。本发明的晶形B还可具有以下特征：它至少有一个在约1003±2cm-1的拉曼峰，和/或至少一个在约1571±2cm-1的拉曼峰，和/或至少一个在约1581±2cm-1的拉曼峰。本发明的晶形B还可具有以下特征：它在约1003±2cm-1处有一个拉曼峰和/或在约1571±2cm-1处有至少一个拉曼峰和/或在约1581±2cm-1处有至少一个拉曼峰；和/或有一个或多个选自约154±2cm-1、约173±2cm-1、约923±2cm-1、约1299±2cm-1、约1476±2cm-1、约3064±2cm-1和约3072±2cm-1处的拉曼峰；和/或选自约217±2cm-1、约259±2cm-1、约370±2cm-1、约492±2cm-1、约683±2cm-1、约825±2cm-1、约1028±2cm-1、约1204±2cm-1、约1268±2cm-1、约1374±2cm-1、约1433±2cm-1、约1460±2cm-1、约2911±2cm-1、约2950±2cm-1、约2965±2cm-1和约2984±2cm-1的一个或多个拉曼峰。本发明的晶形B还可具有以下特征：它有一个或多个拉曼峰，这些峰选自：约301±2cm-1、约318±2cm-1、约395±2cm-1、约437±2cm-1、约518±2cm-1、约545±2cm-1、约560±2cm-1、约607±2cm-1、约621±2cm-1、约633±2cm-1、约716±2cm-1、约764±2cm-1、约785±2cm-1、约865±2cm-1、约947±2cm-1、约983±2cm-1、约1039±2cm-1、约1053±2cm-1、约1074±2cm-1、约1110±2cm-1、约1119±2cm-1、约1141±2cm-1、约1163±2cm-1、约1174±2cm-1、约1191±2cm-1、约1233±2cm-1、约1341±2cm-1、约1356±2cm-1、约1630±2cm-1、约2794±2cm-1、约2846±2cm-1和约2879±2cm-1。本发明的另一方面涉及制备上述晶形B的方法，包括以下步骤(a-1)将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺悬浮在溶剂中。在用于制备本发明的晶形B的方法中，溶剂优选含水。在一项优选的实施方案中，该溶剂是水。在另一优选的实施方案中，该溶剂含有水以及至少一种有机溶剂，优选该有机溶剂选自：C4至C6醇类，例如正丁醇；酯类，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮类，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚类，例如叔丁基甲基醚、乙醚、四氢呋喃、二异丙基醚和1,4-二氧六环；特别优选的是THF/水混合物。优选的是，步骤(a-1)在低于或处在各自溶剂的沸点的温度进行，优选在不超过80℃、更优选不超过60℃、甚至更优选不超过40℃的温度、特别是在15-35℃的温度范围内进行。优选的是，将步骤(a-1)中得到的悬浮液搅拌至少2小时，优选至少4小时，更优选至少8小时，还更优选至少12小时，又更优选至少16小时，最优选至少24小时，特别是至少2天的时段。本发明方法优选还包括以下步骤：(b-1)分离、优选滤出步骤(a-1)中得到的固体。本发明方法优选还包括以下步骤：(c-1)将步骤(b-1)中得到的固体干燥。在本发明的方法中，步骤(c-1)优选在空气或惰性气流（例如氩气或氮气流）中进行。步骤(c-1)优选在环境温度进行。本发明的另一方面涉及制备上述晶形B的方法，包括以下步骤：(a-2)将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺溶在有机溶剂中。在一些优选的实施方案中，该有机溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环和二甲基亚砜。优选的是，步骤(a-2)在低于或处在各自溶剂的沸点的温度进行，优选在不超过80℃、更优选不超过60℃、还更优选不超过40℃的温度、特别是在20-40℃的温度范围内进行。本发明方法优选还包括以下步骤：(b-2')通过加水，使步骤(a-2)中得到的溶液中的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺沉淀。水的数量可以优选地如此选择，即，刚一加入水，溶解组分就开始沉淀。优选的是，在加水后至多5分钟开始沉淀，特别是加水后立即沉淀。优选的是，在本发明方法中，沉淀步骤(b-2')之后的所有其它步骤均在40和0℃之间的温度进行，优选在35和5℃之间，更优选在25和15℃之间。本发明方法还优选包括以下步骤：(c-2')将步骤(b-2')中得到的沉淀分离，优选滤出。本发明方法还优选包括以下步骤：(d-2')将步骤(c-2')中得到的固体干燥。在本发明方法中，步骤(d-2')优选在空气或惰性气流（例如氩气或氮气流）下进行。本发明的另一方面涉及可用上述方法得到的晶形B。结晶的晶形B在室温和≥40%相对湿度下是热力学稳定的。它可以通过将其它形式的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺悬浮在水中得到。本发明的另一方面涉及晶形C。优选的是，本发明的晶形C有一个或多个选自以下位置的X射线衍射峰：约9.1±0.2(2Θ)、约9.5±0.2(2Θ)、约16.8±0.2(2Θ)、约18.2±0.2(2Θ)、约18.6±0.2(2Θ)、约19.0±0.2(2Θ)、约19.3±0.2(2Θ)、约19.5±0.2(2Θ)、约22.2±0.2(2Θ)、约25.4±0.2(2Θ)和约27.5±0.2(2Θ)。在一些优选的实施方案中，该晶形在约18.2±0.2(2Θ)处含有X射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，晶形C在约9.1±0.2(2Θ)、约9.5±0.2(2Θ)、约16.8±0.2(2Θ)、约18.2±0.2(2Θ)和任选地在19.3±0.2(2Θ)处含有X射线衍射峰。本发明的晶形C还可另有至少一个选自以下位置的X射线衍射峰：约14.3±0.2(2Θ)、约17.5±0.2(2Θ)、约20.7±0.2(2Θ)、约21.7±0.2(2Θ)、约23.6±0.2(2Θ)、约24.2±0.2(2Θ)、约24.9±0.2(2Θ)、约25.8±0.2(2Θ)和约30.3±0.2(2Θ)。另外，本发明的晶形C可具有以下特征：除了选自约9.1±0.2(2Θ)、约9.5±0.2(2Θ)、约16.8±0.2(2Θ)、约18.2±0.2(2Θ)、约18.6±0.2(2Θ)、约19.0±0.2(2Θ)、约19.3±0.2(2Θ)、约19.5±0.2(2Θ)、约22.2±0.2(2Θ)、约25.4±0.2(2Θ)和约27.5±0.2(2Θ)的一个或多个X射线衍射峰和任选地选自约14.3±0.2(2Θ)、约17.5±0.2(2Θ)、约20.7±0.2(2Θ)、约21.7±0.2(2Θ)、约23.6±0.2(2Θ)、约24.2±0.2(2Θ)、约24.9±0.2(2Θ)、约25.8±0.2(2Θ)和约30.3±0.2(2Θ)的一个或多个X射线衍射峰之外，它另有至少一个选自以下位置的X射线衍射峰：约14.8±0.2(2Θ)、约22.5±0.2(2Θ)、约26.2±0.2(2Θ)、约26.5±0.2(2Θ)、约28.1±0.2(2Θ)、约28.7±0.2(2Θ)、约29.4±0.2(2Θ)、约32.3±0.2(2Θ)和约33.6±0.2(2Θ)。本发明的晶形C还可具有以下特征：除了选自约9.1±0.2(2Θ)、约9.5±0.2(2Θ)、约16.8±0.2(2Θ)、约18.2±0.2(2Θ)、约18.6±0.2(2Θ)、约19.0±0.2(2Θ)、约19.3±0.2(2Θ)、约19.5±0.2(2Θ)、约22.2±0.2(2Θ)、约25.4±0.2(2Θ)和约27.5±0.2(2Θ)的一个或多个X射线衍射峰和任选地选自约14.3±0.2(2Θ)、约17.5±0.2(2Θ)、约20.7±0.2(2Θ)、约21.7±0.2(2Θ)、约23.6±0.2(2Θ)、约24.2±0.2(2Θ)、约24.9±0.2(2Θ)、约25.8±0.2(2Θ)和约30.3±0.2(2Θ)的一个或多个X射线衍射峰，以及任选地选自约14.8±0.2(2Θ)、约22.5±0.2(2Θ)、约26.2±0.2(2Θ)、约26.5±0.2(2Θ)、约28.1±0.2(2Θ)、约28.7±0.2(2Θ)、约29.4±0.2(2Θ)、约32.3±0.2(2Θ)和约33.6±0.2(2Θ)的一个或多个X射线衍射峰之外，它另外还有至少一个选自以下位置的X射线衍射峰：约7.8±0.2(2Θ)、约10.4±0.2(2Θ)、约11.1±0.2(2Θ)、约12.2±0.2(2Θ)、约13.5±0.2(2Θ)、约15.3±0.2(2Θ)、约16.1±0.2(2Θ)和约34.5±0.2(2Θ)。上面列出的所有2Θ值均指用波长1.54060Å的CuKα辐射测定的X射线衍射图。在DSC分析中，本发明的晶形C优选显示一个峰温在约130-140℃的吸热过程，更优选在约131-139℃，还更优选在约132-138℃，又更优选在约133-137℃，特别是在约133-136℃。在DSC分析中，本发明的晶形C还可以显示一个峰温在约110-120℃的吸热过程，更优选在约111-119℃，还更优选在约112-118℃，又更优选在约113-117℃，特别是在约113-116℃。本发明的晶形C还可显示一个峰温在约243-253℃的吸热过程，更优选在约244-252℃，还更优选在约245-251℃，又更优选在约246-250℃，特别是在约246-249℃。本发明的晶形C还可显示一个峰温在约292-302℃的吸热过程，更优选在约293-301℃，还更优选在约294-300℃，特别是在约295-299℃。本发明的晶形C还可具有以下特征：它在约1003±2cm-1处有至少一个拉曼峰和/或在约1570±2cm-1处含有至少一个拉曼峰和/或在约1587±2cm-1处含有至少一个拉曼峰。本发明的晶形C还可具有以下特征：它在约1003±2cm-1处含有一个拉曼峰和/或在约1570±2cm-1处含有至少一个拉曼峰和/或在约1587±2cm-1处含有至少一个拉曼峰；和/或有选自约156±2cm-1、约171±2cm-1、约183±2cm-1、约922±2cm-1、约1299±2cm-1、约1478±2cm-1、约2932±2cm-1、约2951±2cm-1和约3070±2cm-1的一个或多个拉曼峰；和/或选自约210±2cm-1、约253±2cm-1、约491±2cm-1、约682±2cm-1、约829±2cm-1、约913±2cm-1、约1028±2cm-1、约1203±2cm-1、约1373±2cm-1、约1435±2cm-1、约1462±2cm-1、约2845±2cm-1、约2856±2cm-1、约2890±2cm-1、约2977±2cm-1和约2990±2cm-1的一个或多个拉曼峰。本发明的晶形C还可具有以下特征：它有选自以下位置的一个或多个拉曼峰：约371±2cm-1、约394±2cm-1、约432±2cm-1、约520±2cm-1、约542±2cm-1、约560±2cm-1、约608±2cm-1、约621±2cm-1、约633±2cm-1、约712±2cm-1、约786±2cm-1、约885±2cm-1、约948±2cm-1、约983±2cm-1、约1051±2cm-1、约1077±2cm-1、约1111±2cm-1、约1119±2cm-1、约1157±2cm-1、约1189±2cm-1、1231±2cm-1、约1265±2cm-1、约1339±2cm-1、约1630±2cm-1和约2794±2cm-1。本发明的另一方面涉及制备上述晶形C的方法，包括以下步骤(a-1)将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺悬浮在含乙醇的溶剂中。该溶剂优选是乙醇。优选步骤(a-1)在低于或处在各自溶剂的沸点温度进行，优选该温度不超过80℃，更优选不超过60℃，还更优选不超过40℃，特别是在15-35℃的温度范围。优选的是，将步骤(a-1)中得到的悬浮液搅拌至少2小时，优选至少4小时，更优选至少8小时，还更优选至少12小时，又更优选至少16小时，最优选至少24小时，特别是至少2天的时段。本发明方法优选还包括以下步骤：(b-1)将步骤(a-1)中得到的固体分离，优选滤出。本发明方法优选还包括以下步骤：(c-1)将步骤(b-1)中得到的固体干燥。优选的是，在本发明方法中，步骤(c-1)在空气或惰性气流（例如氩气或氮气流）下进行。步骤(c-1)优选在环境温度进行。本发明的另一方面涉及上述晶形C的制备方法，包括以下步骤(a-2)将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺溶解在有机溶剂中。在一些优选的实施方案中，该有机溶剂选自丙酮、2-丁酮、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环和二甲基亚砜。优选的是，步骤(a-2)在低于或处在各自溶剂的沸点的温度进行，优选该温度不超过80℃，更优选不超过60℃，还更优选不超过40℃，特别是在20-40℃的温度范围内。本发明方法优选还包括以下步骤：(b-2')通过加入乙醇，使步骤(a-2)中得到的溶液中的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺沉淀。乙醇的数量可优选地如此选择，即，刚加入它，溶解的组分就开始沉淀。优选在加入乙醇后至多90分钟开始沉淀，更优选至多75分钟，最优选至多60分钟。在本发明方法中，优选在步骤(b-2')后的所有其它步骤都在40和0℃之间的温度进行，优选在35和5℃之间，更优选在25和15℃之间。本发明方法优选还包括以下步骤：(c-2')将步骤(b-2')中得到的沉淀分离，优选滤出。本发明方法优选还包括以下步骤：(d-2')将步骤(c-2')中得到的固体干燥。优选的是，在本发明方法中，步骤(d-2')在空气或惰性气流（例如氩气或氮气流）下进行。本发明的另一方面涉及可用上述方法得到的晶形C。本发明的又一方面涉及晶形D。优选的是，本发明的晶形D具有选自以下位置的一个或多个X射线衍射峰：约8.4±0.2(2Θ)、约8.8±0.2(2Θ)、约15.0±0.2(2Θ)、约15.2±0.2(2Θ)、约17.0±0.2(2Θ)、约17.6±0.2(2Θ)、约18.9±0.2(2Θ)、约21.2±0.2(2Θ)、约22.4±0.2(2Θ)、约23.2±0.2(2Θ)、约26.0±0.2(2Θ)、约29.5±0.2(2Θ)和约30.7±0.2(2Θ)。在一些优选的实施方案中，该晶形在约17.6±0.2(2Θ)处含有一个X射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，晶形D在约8.4±0.2(2Θ)、约8.8±0.2(2Θ)、约17.6±0.2(2Θ)、约22.5±0.2(2Θ)和任选地在15.0±0.2(2Θ)和/或15.2±0.2(2Θ)处含有X射线衍射峰。本发明的晶形D可以另有至少一个X射线衍射峰，该峰选自约18.1±0.2(2Θ)、约20.9±0.2(2Θ)、约21.6±0.2(2Θ)、约22.8±0.2(2Θ)、约24.9±0.2(2Θ)、约25.7±0.2(2Θ)和约30.3±0.2(2Θ)。另外，本发明的晶形D可具有以下特征：除了选自约8.4±0.2(2Θ)、约8.8±0.2(2Θ)、约15.0±0.2(2Θ)、约15.2±0.2(2Θ)、约17.0±0.2(2Θ)、约17.6±0.2(2Θ)、约18.9±0.2(2Θ)、约21.2±0.2(2Θ)、约22.4±0.2(2Θ)、约23.2±0.2(2Θ)、约26.0±0.2(2Θ)、约29.5±0.2(2Θ)和约30.7±0.2(2Θ)的一个或多个X射线衍射峰和任选地选自约18.1±0.2(2Θ)、约20.9±0.2(2Θ)、约21.6±0.2(2Θ)、约22.8±0.2(2Θ)、约24.9±0.2(2Θ)、约25.7±0.2(2Θ)和约30.3±0.2(2Θ)的一个或多个X射线衍射峰之外，它另有至少一个选自约19.4±0.2(2Θ)、约19.8±0.2(2Θ)、约25.2±0.2(2Θ)、约26.6±0.2(2Θ)、约27.5±0.2(2Θ)、约28.0±0.2(2Θ)、约28.5±0.2(2Θ)、约31.3±0.2(2Θ)、约31.9±0.2(2Θ)、约32.2±0.2(2Θ)、约32.8±0.2(2Θ)、约34.0±0.2(2Θ)和约34.9±0.2(2Θ)的X射线衍射峰。本发明的晶形D还可具有以下特征：除了选自约8.43±0.2(2Θ)、约8.77±0.2(2Θ)、约15.0±0.2(2Θ)、约15.2±0.2(2Θ)、约17.0±0.2(2Θ)、约17.6±0.2(2Θ)、约18.9±0.2(2Θ)、约21.2±0.2(2Θ)、约22.4±0.2(2Θ)、约23.2±0.2(2Θ)、约26.0±0.2(2Θ)、约29.5±0.2(2Θ)和约30.7±0.2(2Θ)的一个或多个X射线衍射峰和任选地选自约18.1±0.2(2Θ)、约20.9±0.2(2Θ)、约21.6±0.2(2Θ)、约22.8±0.2(2Θ)、约24.9±0.2(2Θ)、约25.7±0.2(2Θ)和约30.3±0.2(2Θ)的一个或多个X射线衍射峰以及任选地选自约19.4±0.2(2Θ)、约19.8±0.2(2Θ)、约25.2±0.2(2Θ)、约26.6±0.2(2Θ)、约27.5±0.2(2Θ)、约28.0±0.2(2Θ)、约28.5±0.2(2Θ)、约31.3±0.2(2Θ)、约31.9±0.2(2Θ)、约32.2±0.2(2Θ)、约32.8±0.2(2Θ)、约34.0±0.2(2Θ)和约34.9±0.2(2Θ)的一个或多个X射线衍射峰以外，它另有至少一个选自约11.19±0.2(2Θ)、约12.05±0.2(2Θ)、约13.65±0.2(2Θ)、约16.13±0.2(2Θ)和约33.55±0.2(2Θ)的X射线衍射峰。以上列出的所有2Θ值均指用波长为1.54060Å的CuKα辐射测定的X射线衍射图。在DSC分析中，本发明的晶形D优选显示一个峰温在约107-117℃的吸热过程，更优选在约108-116℃，还更优选在约109-115℃，又更优选在约110-114℃，特别是在约110-113℃。在DSC分析中，本发明的晶形D优选还显示一个峰温在约118-128℃的吸热过程，更优选在约119-127℃，还更优选在约120-126℃，又更优选在约121-125℃，特别是在约122-125℃。本发明的晶形D还可具有以下特征：它有选自约169±2cm-1、约922cm-1、约1002±2cm-1、约1570±2cm-1、约2957±2cm-1和约3067±2cm-1的一个或多个拉曼峰。本发明的晶形D还可具有以下特征：它有选自约169±2cm-1、约922cm-1、约1002±2cm-1、约1570±2cm-1、约2957±2cm-1和约3067±2cm-1的一个或多个拉曼峰；和/或选自约254±2cm-1、约367±2cm-1、约491±2cm-1、约683±2cm-1、约1302±2cm-1、约1437±2cm-1、约1479±2cm-1和约2935±2cm-1的一个或多个拉曼峰；和/或选自约633±2cm-1、约786±2...