同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物及其制备方法与应用。共聚物是以聚酯段含有侧羧基的聚乙二醇/聚酯两亲性共聚物为基础，在同一个侧基上引入了酸敏感键西弗碱和氧化还原敏感基巯基的两亲性共聚物。这种共聚物可通过自组装形成物理包载药物的具有酸敏感和氧化还原双重敏感可逆交联型的纳米粒，即通过巯基氧化形成二硫键而发生交联，通过二硫键还原生成巯基或西弗碱断裂而使交联结构崩解。在肿瘤细胞的酸性微环境和高浓度谷胱甘肽(GSH)下，西弗碱和二硫键中任一键的断裂，均可促进这种双重敏感聚合物纳米粒的崩解和药物释放，进而提高了药物的生物利用度。
【专利说明】同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物 及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物及其 制备方法与应用，具体是一种同一侧基上含有酸敏感的西弗碱和氧化还原敏感的巯基的双 重敏感型两亲性共聚物，属[1]于两亲性共聚物纳米粒技术。 技术背景
[0002] 两亲性共聚物自组装纳米粒作为理想的运载疏水性抗癌药物的载体已被广泛研 究。聚合物纳米粒具有很多优点，例如提高药物的溶解度，通过EPR效应在肿瘤部位选择性 渗透等等。纳米粒是热稳定状态，受临界胶束浓度（CMC)影响存在聚集与解聚的平衡。当 纳米粒进入体循环，容易因稀释或与体内其它物质相互作用发生解聚而使药物提前释放， 导致肿瘤靶向效率低，治疗效果差。目前，已通过对纳米粒进行交联来提高稳定性。然而交 联后稳定的纳米粒到达肿瘤部位后，药物难于释放，造成药效低。因此，提高纳米粒稳定性 的同时兼顾肿瘤部位药物快速释放是个两难问题。
[0003] 近年来，在研究两亲性共聚物及其自组装纳米粒的基础上，人们通过研究两亲性 共聚物的功能化修饰来提高载药纳米粒的各种性能，包括载药量、稳定性以及在肿瘤部位 的药物释放，其中聚酯段含有侧羧基的聚乙二醇/聚酯两亲性共聚物因可以有效提高纳米 粒对阿霉素类阳离子型疏水性药物的负载，所以已经有较多关于此类两亲性聚合物的研 究。董岸杰课题组通过对聚乙二醇/聚己内酯两亲性嵌段共聚物的羧基功能化，有效提 高了纳米粒对阿霉素的负载量（Polymer Chemistry, 2013, 4:1430-1438)。M. Jayakannan 课题组在聚乙二醇/聚酯两亲性共聚物的羧基功能化方面做了大量工作（Biomacromole cules，2013, 14(12) :4377-4387)。Meidong Lang课题组也同样利用苯甲醇保护与脱保护 的方法制备了聚酯段含有侧羧基的聚乙二醇/聚酯两亲性聚合物（Reactive&Functional Polymers，2010, 70:400-407)。但上述研究并没有解决纳米粒的稳定性与肿瘤部位药物快 速释放的问题。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性 共聚物及其制备方法与应用。它是具有良好生物相容性、可生物降解性的多功能两亲性共 聚物，即在同一个侧基上引入了酸敏感键西弗碱和氧化还原敏感键巯基的两亲性共聚物。 这种共聚物可通过自组装形成物理包载药物的具有酸敏感和氧化还原双重敏感可逆交联 型的纳米粒，即通过巯基氧化形成二硫键而发生交联，通过二硫键还原生成巯基或西弗碱 断裂而使交联结构崩解。在肿瘤细胞的酸性微环境和高浓度谷胱甘肽（GSH)下，西弗碱和 二硫键中任一键的断裂，均可促进这种双重敏感聚合物纳米粒的崩解和药物释放。因此，这 种纳米粒可以用于物理包载药物，在体循环过程中具有很高的稳定性以及肿瘤细胞内很好 的响应性释放药物。
[0005] 本发明是通过以下技术方案加以实现的：
[0006] -种同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物，其特征在于所述 的同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物是以聚酯段含有侧羧基的聚 乙二醇/聚酯两亲性共聚物为基础，在同一个侧基上引入了酸敏感键西弗碱和氧化还原敏 感基巯基的两亲性共聚物，结构式如下。
[0007]
【权利要求】
1. 一种同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物，其特征在于同一 侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物是以聚酯段含有侧羧基的聚乙二醇/ 聚酯两亲性共聚物为基础，在同一个侧基上引入了酸敏感键西弗碱和氧化还原敏感基巯基 的两亲性共聚物，结构式如下：
其中，R为嵌段型或接枝型或星型或梳型或树状型聚乙二醇/聚酯两亲性共聚物。
2. 如权利要求所述的共聚物，其特征在于所述的聚乙二醇/聚酯两亲性共聚物中，聚 乙二醇段与聚酯段的质量比为1:1?1:4,羧基与聚酯段结构单元的摩尔比为1:10?1:2。
3. 权利要求1或2的共聚物的制备方法，其特征在于：将聚酯段含有侧羧基的聚乙二 醇/聚酯两亲性共聚物加入二氯甲烷中溶解，依次加入2?10倍羧基摩尔量的对羟基苯甲 醛、2?10倍羧基摩尔量的N，Ν' -二环己基碳二亚胺以及与羧基等摩尔量的4-二甲氨基吡 啶，室温下反应完成后，过滤，滤液于冰乙醚中沉淀，抽滤，真空干燥，得到含醛基的共聚物； 将含醛基的共聚物溶解于二氯甲烷中，加入2?10倍醛基摩尔量的巯基乙胺，室温下西弗 碱反应完成，在冰乙醚中沉淀，过滤，真空干燥，得到同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重 敏感型两亲性共聚物。
4. 同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物的应用，其特征在于，同 一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物能够在水介质中自组装形成物理 负载疏水型药物的酸和氧化还原双重敏感可逆交联型纳米粒。
5. 如权利要求4所述的应用，其特征在于所述的酸和氧化还原双重敏感型可逆交联型 纳米粒是指纳米粒中含有酸敏感键西弗碱和氧化还原敏感键二硫键，在肿瘤细胞的高浓度 谷胱甘肽和酸性微环境下，二硫键和西弗碱中任一键的断裂，均可促进这种双重敏感聚合 物纳米粒的崩解和药物释放。
6. 如权利要求4所述的应用，其特征是载药质量为纳米粒的0. 5?15 %。
7. 如权利要求4所述的应用，其特征是所述的水介质是纯水、各种有机物、无机物的水 溶液、水乳液或水分散液、组织液，血液、动物或人体的体液。
【文档编号】C08G81/00GK104262600SQ201410456306
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年9月9日 优先权日:2014年9月9日
【发明者】邓联东, 董岸杰, 邓宏章 申请人:天津大学