背景技术：
非发炎性关节病是世界上最普遍的关节疾病，并且在大多数超过65岁的老年人中发现非发炎性关节病的放射学征象。尽管这对于健康系统而言具有重大重要性，但是非发炎性关节病的原因迄今为止仍然不明，且此外有效的预防措施仍然是一个遥远的目标。关节缝隙的减小(由关节软骨的破坏造成)以及软骨下骨的变化和骨赘形成是该疾病的放射学特征。但是，对于患者而言，邻近疼痛(负载依赖性的和夜间静止痛)和随后的功能损害。也正是这些迫使患者发生社会隔离，产生相应的继发疾病。
根据德国的非官方定义，术语非发炎性关节病表示超过该年龄的常见程度的“关节耗损”。认为原因是过度负载(例如增加的体重)、出生时的或创伤性的原因，诸如关节的错位，或也包括由骨疾病（诸如骨质疏松症）引起的骨变形。非发炎性关节病同样可以作为另一种疾病例如关节炎症(关节炎)的后果而发生(继发性非发炎性关节病)，或伴随着超负荷诱导的流出(继发性炎症反应) (活化的非发炎性关节病)。英美专业文献将骨关节病(非发炎性关节病[OA])和关节炎(类风湿性关节炎[RA])区分开，在所述骨关节病中，关节表面的破坏大概可以主要归因于负荷的影响，在关节炎中，邻近由炎症性组分引起的关节退行性变。
大体而言，也根据它的原因来区分非发炎性关节病。非发炎性关节病尿黑酸症（alcaptonurica）是基于在先前存在尿黑酸症的情况下增加的尿黑酸（Homogenitinsäure）在关节中的沉积。在血友病性非发炎性关节病的情况下，常规的关节内出血发生在血友病的病例中（血友病性关节）。非发炎性关节病尿酸病（urica）由尿酸盐晶体（尿酸）对健康软骨的机械影响造成(W. Pschyrembel等人.: Klinisches Wörterbuch mit klinischen Syndromen and einem Anhang Nomina Anatomica. Verlag Walter de Gruyter & Co, 第253版, 1977)。
非发炎性关节病的经典原因是关节的发育异常。使用髋的例子，显而易见，在生理学髋位置的情况下具有最大物理应力的地带代表比在发育异常的髋的情况下显著更大的区域。但是，由作用于关节的力造成的应力基本上独立于关节形状。它们基本上遍布于主要应力地带。因此，与较大地带的情况相比，在相对小地带的情况下将会产生更大的压力。因此，与在生理学髋位置的情况下相比，在发育异常髋的情况下对关节软骨的生物力学压力更大。该规则通常被视作支撑关节中增加的关节炎变化发生的原因，所述变化不同于理想的解剖学形状。
如果损伤的后果会引起过早的耗损，则称为创伤后非发炎性关节病。所讨论的继发性非发炎性关节病的其它原因是机械性的、炎症性的、代谢性的、化学的(喹诺酮类)、营养性的、激素的、神经学的和遗传的原因。但是，在大多数情况下，给出的诊断是特发性非发炎性关节病，医生用它指示原因疾病的明显缺失(H. I. Roach和S. Tilley, Bone and Osteoarthritis F. Bronner和M. C. Farach-Carson (Editors), Verlag Springer, 第4卷, 2007)。
非发炎性关节病的药学原因可以是，例如，促旋酶抑制剂类的抗生素(荧光喹诺酮类，诸如环丙沙星、左氧氟沙星)。这些药物导致较差地血管化的组织(透明的关节软骨、肌腱组织)中的镁离子的络合，这具有结缔组织发生不可逆损伤的后果。该损伤通常在儿童和青少年的生长期中是更显著的。肌腱病和关节病是这类药物的已知副作用。根据来自独立药理学家和风湿病学家的信息，在成年人中，这些抗生素会导致透明关节软骨的加速的生理学降解(M. Menschik等人, Antimicrob. Agents Chemother. 41, 1997, 第2562-2565页; M. Egerbacher等人, Arch. Toxicol. 73, 2000, 第557-563页; H. Chang等人, Scand. J. Infect. Dis. 28, 1996, 第641-643页; A. Chaslerie等人,Therapie 47, 1992, 第80页)。在关节内部结构的应力的情况下，使用苯丙香豆素的长期治疗也可以通过降低骨密度而促进非发炎性关节病。
除了年龄以外，骨关节病的已知风险因素是机械超负荷、(微)创伤、由固定机构的损耗造成的关节去稳定化、和遗传因素。但是，既没有完全解释发生，也没有完全解释可能的干预(H. I. Roach和S. Tilley, Bone and Osteoarthritis F. Bronner和M. C. Farach-Carson (Editors), Verlag Springer, 第4卷, 2007)。
在受非发炎性关节病影响的关节中，一氧化氮的含量在某些情况下增加。已经观察到由软骨组织的高机械刺激引起的一种类似的情形(P. Das等人, Journal of Orthopaedic Research 15, 1997, 第87-93页. A. J. Farrell等人. Annals of the Rheumatic Diseases 51, 1992, 第1219-1222页; B. Fermor等人, Journal of Orthopaedic Research 19, 2001, 第729-737页)，而中等机械刺激倾向于具有积极作用。因此，机械力的作用在成因上涉入骨关节病的进展(X. Liu等人, Biorheology 43, 2006, 第183-190页)。
大体而言，非发炎性关节病治疗遵循2个目的。一方面缓解在正常负荷下的疼痛，另一方面阻止关节中的机械限制或变化。这些目的不可以通过作为纯粹针对症状的治疗方案的疼痛治疗长期实现，因为这不可以停止疾病的进展。如果要实现后者，必须停止软骨破坏。由于成年患者中的关节软骨不可再生，导致对关节软骨增加的点压力的发病机制因素（诸如关节发育异常或错位）的消除另外是非常重要的。
最后，尝试用药物的帮助阻止或停止软骨组织中的变性过程。
关节软骨的起作用状态和因而其对应力的抵抗力的一个基本因素是细胞外基质，其主要由胶原、蛋白聚糖和水组成。在细胞外基质的降解中涉及的酶具体地包括金属蛋白酶、聚集蛋白聚糖酶和组织蛋白酶。但是，其它酶原则上也可以降解软骨基质，例如纤溶酶、激肽释放酶、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶、类胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶。
组织蛋白酶属于木瓜蛋白酶超家族的溶酶体蛋白酶。组织蛋白酶涉入正常的蛋白酶解以及靶蛋白和组织的转化，还涉入蛋白水解级联和酶原活化的起始。另外，它们涉入MHC II类表达(Baldwin (1993) Proc. Natl. Acad. Sci., 90: 6796-6800; Mixuochi (1994) Immunol. Lett., 43: 189-193)。但是，异常的组织蛋白酶表达可以导致严重的疾病。因而，已经在癌细胞中（例如在乳房、肺、前列腺、胶质母细胞瘤和头颈癌中）检测到增加的组织蛋白酶表达，且可证实，组织蛋白酶与乳房、肺、头颈癌中和脑肿瘤中的不适当治疗成功有关(Kos等人(1998) Oncol. Rep., 5: 1349-1361; Yan等人(1998) Biol. Chem., 379: 113-123; Mort等人. ; (1997) Int. J. Biochem. Cell Biol., 29: 715-720; Friedrick等人(1999) Eur. J Cancer, 35: 138-144)。另外，异常的组织蛋白酶表达明显涉入炎性疾病和非炎性疾病（例如，类风湿性关节炎和骨关节病）的发展(Keyszer (1995) Arthritis Rheum., 38: 976-984)。
尚未充分地解释组织蛋白酶活性的分子机制。一方面，已经发现，例如，诱导的组织蛋白酶表达会保护从其取出血清的B细胞免于细胞凋亡，并且用组织蛋白酶B的反义寡核苷酸处理细胞会诱导细胞凋亡(Shibata等人(1998) Biochem. Biophys. Res. Commun., 251: 199-20; Isahara等人. (1999) Neuroscience, 91: 233-249)。这些报道提示组织蛋白酶的抗细胞凋亡作用。但是，它们与将组织蛋白酶描述为细胞凋亡介质的早期报道完全相反(Roberts等人(1997) Gastroenterology, 113: 1714-1726; Jones等人(1998) Am. J. Physiol., 275: G723-730)。
组织蛋白酶在核糖体上合成为无活性的酶原并转移进溶酶体系统中。在N-端前肽的蛋白水解性切掉以后，溶酶体的酸性环境中的组织蛋白酶浓度增加至1 mM，且组织蛋白酶被溶酶体释放进细胞外介质中。
在组织蛋白酶的情况下，在半胱氨酸组织蛋白酶B、C、H、F、K、L、O、S、V和W、天冬氨酰基组织蛋白酶D和E以及丝氨酸组织蛋白酶G之间做出区分。
在临床开发中的组织蛋白酶抑制剂的例子是用于治疗非发炎性关节病的组织蛋白酶K抑制剂和用于治疗关节炎、神经性疼痛和银屑病的组织蛋白酶S抑制剂。
除了组织蛋白酶D以外，天冬氨酰基蛋白酶还包括HIV天冬氨酰基蛋白酶(HIV-1蛋白酶)、肾素、胃蛋白酶A和C、BACE (Asp2, Memapsin)、疟原虫天冬氨酸蛋白酶和天冬氨酰基血红蛋白水解酶(Takahashi, T. 等人编, Aspartic Proteinases Structure, Function, Biology and Biomedical Implications (Plenum Press, New York, 1995), Adams, J. 等人, Ann. Rep. Med. Chem. 31, 279-288, 1996; Edmunds J. 等人, Ann. Rep. Med. Chem. 31, 51-60, 1996; Miller, D. K. 等人, Ann. Rep. Med. Chem 31, 249-268, 1996)。组织蛋白酶D通常涉入细胞内的或吞噬的蛋白的降解，且因而在蛋白代谢中(Helseth, 等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 3302-3306, 1984)、在蛋白分解代谢中(Kay, 等人, Intracellular Protein Catabolism. Katunuma, 等人编, 155-162, 1989)和在抗原加工中(Guagliardi, 等人, Nature, 343, 133-139, 1990; Van Noort, 等人, J. Biol. Chem., 264, 14159-14164, 1989)起重要作用。
增加的组织蛋白酶D水平与许多疾病有关。因而，增加的组织蛋白酶D水平与乳腺癌的预后不良相关，且与增加的细胞侵入和增加的转移风险以及治疗以后较短的无复发存活时间和较低的总存活率相关(Westley B. R. 等人, Eur. J. Cancer 32, 15-24, 1996; Rochefort, H., Semin. Cancer Biol. 1:153, 1990; Tandon, A. K. 等人, N. Engl. J. Med. 322, 297, 1990)。基因的过表达和改变的蛋白加工会促进乳腺癌中的组织蛋白酶D分泌率。在生长中的肿瘤的紧邻附近处产生的增加的组织蛋白酶D和其它蛋白酶（例如，胶原酶）的水平可以降解肿瘤环境中的细胞外基质，并从而促进肿瘤细胞的脱离和经由淋巴和循环系统向新组织中的侵入(Liotta L. A., Scientific American Feb:54, 1992; Liotta L. A. 和Stetler-Stevenson W. G., Cancer Biol. 1:99, 1990; Liaudet E., Cell Growth Differ. 6:1045-1052, 1995; Ross J. S., Am. J. Clin. Pathol. 104:36-41, 1995; Dickinson A. J., J. Urol. 154:237-241, 1995)。
另外，组织蛋白酶D与脑中的变性改变（例如，阿尔茨海默氏病）有关。因而，组织蛋白酶D与淀粉样蛋白-β前体蛋白的切割或增加淀粉样蛋白在转染的细胞中的表达的突变前体的切割有关(Cataldo, A. M. 等人, Proc. Natl. Acad. Sci. 87: 3861, 1990; Ladror, U. S. 等人, J. Biol. Chem. 269: 18422, 1994, Evin G., Biochemistry 34: 14185-14192, 1995)。淀粉样蛋白-β蛋白（其通过淀粉样蛋白-β前体蛋白的蛋白酶解而形成）会导致斑块在脑中的形成，且似乎引起阿尔茨海默氏病的发展。还已经在阿尔茨海默氏病患者的脑脊液中发现增加的组织蛋白酶D水平，并且已经发现组织蛋白酶D与突变体淀粉样蛋白-β前体蛋白相比的高蛋白水解活性(Schwager, A. L., 等人. J. Neurochem. 64:443, 1995)。另外，在得自亨廷顿病患者的活组织检查中测量到组织蛋白酶D活性的显著增加(Mantle D., J. Neurol. Sci. 131: 65-70, 1995)。
认为组织蛋白酶D在非发炎性关节病的发展中在不同水平起重要作用。因而，在具有自发性非发炎性关节病的狗的髋关节头的关节软骨中测量到与健康狗相比增加的组织蛋白酶D的mRNA水平(Clements D. N. 等人, Arthritis Res. Ther.. 2006; 8(6): R158; Ritchlin C. 等人, Scand. J. Immunnol. 40: 292-298, 1994)。Devauchelle V. 等人(Genes Immun. 2004, 5(8): 597-608)也证实与类风湿性关节炎相比在非发炎性关节病的情况下在人患者中的组织蛋白酶D的不同表达率(也参见Keyszer G. M., Arthritis Rheum. 38: 976-984, 1995)。组织蛋白酶D还似乎在粘脂质贮积症中起作用(Kopitz J., Biochem. J. 295, 2: 577-580, 1993)。
溶酶体内肽酶组织蛋白酶D是在软骨细胞中最普遍的蛋白水解酶(Ruiz-Romero C. 等人, Proteomics. 2005, 5(12): 3048-59)。另外，已经在得自骨关节病患者的培养滑膜中检测到组织蛋白酶D的蛋白水解活性(Bo G. P. 等人, Clin. Rheumatol. 2009, 28(2): 191-9)，并且还在具有类风湿性关节炎的患者的滑膜切除术组织中发现了增加的蛋白水解活性(Taubert H. 等人, Autoimmunity. 2002, 35(3): 221-4)。Lorenz等人(Proteomics. 2003, 3(6): 991-1002)因此也写到，尽管尚未关于关节炎和非发炎性关节病与组织蛋白酶B和L对比地详细地研究溶酶体和分泌的天冬氨酰基蛋白酶组织蛋白酶D，但是，Lorenz等人发现了与具有类风湿性关节炎的患者相比在具有非发炎性关节病的患者的滑液组织中更高的组织蛋白酶D的蛋白水平。
Gedikoglu等人(Ann. Rheum. Dis. 1986, 45(4): 289-92)同样已经检测到滑液组织中组织蛋白酶D的增加的蛋白水解活性，且Byliss和Ali (Biochem. J. 1978, 171(1): 149-54)在具有非发炎性关节病的患者的软骨中检测到。
在非发炎性关节病的情况下，在软骨区域中发生pH的下降。该pH下降对于理解软骨中的分解代谢过程而言非常重要。
在非发炎性关节病的情况下，因而也发现了关节组织的低pH与疾病的严重程度和进展之间的直接关联。在5.5的pH，发生软骨的自体消化。在外植体培养物(例如得自小鼠、牛或人)中，这可以被胃酶抑素或利托那韦基本上完全抑制。这提示组织蛋白酶D在非发炎性关节病中的重要作用或甚至关键作用，因为胃酶抑素会抑制天冬氨酰基蛋白酶，仅有一个例外-BACE 1-，并且迄今在软骨组织中仅鉴别出这两种天冬氨酰基蛋白酶。因而，Bo G. P. 等人(Clin. Rheumatol. 2009, 28(2): 191-9)也描述了组织蛋白酶D在关节的病理学变化中的重要作用。
最熟知的天冬氨酰基蛋白酶抑制剂是胃酶抑素，即一种最初从链霉菌属培养物分离出的肽。胃酶抑素对胃蛋白酶、组织蛋白酶和肾素是有效的。因此，已经在胃酶抑素的结构的例子上构建出许多天冬氨酰基蛋白酶抑制剂的模型(美国专利号4,746,648; Umezawa, H, 等人, J Antibiot (Tokyo) 23: 259-62, 1970; Morishima, H., 等人, J. Antibiot. (Tokyo) 23: 263-5, 1970; Lin, Ty and Williams, H R., J. Biol. Chem. 254: 11875-83, 1979; Jupp, R A, 等人, Biochem. J. 265: 871-8, 1990; Agarwal, N S and Rich, D H, J. Med. Chem. 29:2519-24, 1986; Baldwin, E T, 等人, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 90: 6796-800, 1993; Francis, S E等人, EMBO J 13: 306-17, 1994)。
天冬氨酰基蛋白酶和组织蛋白酶D经常被描述为用于治疗神经变性疾病、认知障碍、痴呆、阿尔茨海默氏病、癌症、疟疾、HIV感染和心血管系统疾病的活性物质的靶蛋白，并且公开了用于治疗这些疾病的天冬氨酰基蛋白酶或组织蛋白酶D的抑制剂，例如，在WO 2009013293、EP 1987834、EP 1872780、EP 1867329、EP 1745778、EP 1745777、EP 1745776、WO 1999002153、WO 1999055687、US 6150416、WO 2003106405、WO 2005087751、WO 2005087215、WO 2005016876、US 2006281729、WO 2008119772、WO 2006074950、WO 2007077004、WO 2005049585、US 6251928和US 6150416中。
在WO 2006017836、WO 2006024932和WO 2006017844中将环状胍公开为用于治疗阿尔茨海默病、认知障碍、年老和痴呆的β-分泌酶抑制剂(BACE抑制剂)。WO 2009045314、WO 2008103351、WO 2008063558、WO 2005111031、WO 2005058311、US 20080200445、US 20070287692、US 20060281730、US 20060281729和US 20060111370也公开了众多化合物。
尽管已知的组织蛋白酶D抑制剂和两种模型化合物胃酶抑素和利托那韦可有效地抑制组织蛋白酶D活性，但是，它们对于其它天冬氨酰基蛋白酶具有非常低的选择性。肾素-血管紧张素系统(RAS)在血压的调节以及流体和电解质平衡中的作用(Oparil, S. 等人, N. Engl. J. Med. 1974; 291: 381-401/446-57)和肾素和胃蛋白酶抑制剂在心血管系统疾病中的效力是充分已知的，且因而可以预见到众多副作用，尤其是关于这些低选择性组织蛋白酶D抑制剂的口服或全身施用，并且还可以预见到在局部施用以后由化合物的扩散引起的全身并发症。另外，所述肽化合物具体地具有低稳定性，且因此不适合用于口服或全身施用。
本发明基于如下目的：发现新的具有有价值性质的化合物，特别是可用于制备药剂的那些。
本发明的目的具体地是，发现新颖的活性物质和特别优选地新颖的组织蛋白酶D抑制剂，其可以用于预防和治疗非发炎性关节病，且具体地与肾素和胃蛋白酶相比具有对组织蛋白酶D的高选择性。另外，要发现足够稳定的、至少在局部或关节内施用后足够稳定的新颖的组织蛋白酶D抑制剂。
技术实现要素：
已经令人惊奇地发现，根据本发明的环状胍非常有效地抑制组织蛋白酶D，且同时与肾素和胃蛋白酶相比具有对组织蛋白酶D的高选择性，因而可以预见到关于其用于治疗非发炎性关节病的用途的很少副作用。另外，根据本发明的化合物在滑液中具有足够好的稳定性，因此，它们适合用于关节内施用并从而适合用于治疗非发炎性关节病。同样已经令人惊讶地发现，根据本发明的环状胍能够依据剂量减少炎症造成的热痛觉过敏。
本发明涉及通式I的环状胍及其生理上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，
其中
I1、I2、I3彼此独立地表示CR1或CT，
X表示H或NH2，
Y表示环状烷基芳基，其特征在于，1或2个芳族环Ar稠合在未被取代的或被=S、=NR、=O、R、T、OR、NRR'、SOR、SO2R、SO2NRR'、CN、COOR、CONRR'、NRCOR'、NRCONR'R''和/或NRSO2R'单取代或二取代的具有5或6个C原子的环烷基上，其中一个或两个CH2基团可以彼此独立地被O、S、SO、SO2、NR、-OCO-、-NRCONR'-、-NRCO-、-NRSO2R'-、-COO-、-CONR-替换，和/或1-11个H原子也可以被F和/或Cl替换，
Ar表示未被取代的或被R1单-、二- 三-或四-取代的苯基或萘基，或具有1-4个N-、O-和/或S-原子的单环或二环芳族杂环，其是未被取代的或被R、=S、=NR'和/或=O单-、二-或三-取代，
Q表示CH2、CR1R2或C=O，
T表示未被取代的或被R1单-、二- 三-或四-取代的苯基或萘基，或具有1-4个N-、O-和/或S-原子的单环或二环饱和的、不饱和的或芳族的杂环，其可以被R、=S、=NR'和/或=O单-、二-或三-取代，
R1、R2彼此独立地表示H，OR，Hal，C(Hal)3，NRR'，SOR，SO2R，SO2NRR'，CN，COOR，CONRR'，NRCOR'，NR'CONR'R''，NRSO2R'，未被取代的或被=S、=NR、=O、Hal、C(Hal)3、OR、NRR'、SO2R、SO2NRR'、CN、CONRR'、NRCOR'和/或NRCONRR'单-、二-或三-取代的具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以彼此独立地被O、S、SO、SO2、NR、-OCO-、-NRCONR'-、-NRCO-、-NRSO2R'-、-COO-、-CONR-、-NRCO-、-C≡C-基团和/或被-CH=CH-基团替换，和/或1-20个H原子也可以被F和/或Cl替换，或未被取代的或被=S、=NR、=O、Hal、OR、NRR'、SO2R、SO2NRR'、CN、CONRR'、NRCOR'和/或NRCONRR'单-、二-或三-取代的具有3-7个C原子的环烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以彼此独立地被O、S、SO、SO2、NR、-OCO-、-NRCONR'-、-NRCO-、-NRSO2R'-、-COO-、-CONR-、-NRCO-和/或被-CH=CH-基团替换，和/或1-11个H原子也可以被F和/或Cl替换，
R、R'、R''彼此独立地表示H，T，OH，Hal，C(Hal)3，NH2，SO-烷基，SO2-烷基，SO2NH2，CN，COOH，CONH2，NHCO-烷基，NHCONH2，NHSO2-烷基和/或NHCO-烷基，未被取代的或被=S、=NR、=O、Hal、C(Hal)3、OH、NH2、SO2CH3、SO2NH2、CN、CONH2、NHCOCH3和/或NHCONH2单-、二-或三-取代的具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以彼此独立地被O、S、SO、SO2、NH、NCH3、-OCO-、-NHCONH-、-NHCO-、-NHSO2-烷基-、-COO-、-CONH-、-NCH3CO-、-CONCH3-、-C≡C-基团和/或被-CH=CH-基团替换，和/或1-20个H原子也可以被F和/或Cl替换，或未被取代的或被=S、=NR、=O、C(Hal)3、OH、NH2、SO2CH3、SO2NH2、CN、CONH2、NHCOCH3和/或NHCONH2单-、二-或三-取代的具有3-7个C原子的环烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以彼此独立地被O、S、SO、SO2、NH、NCH3、-OCO-、-NHCONH-、-NHCO-、-NHSO2-烷基-、-COO-、-CONH-、-NCH3CO-、-CONCH3-和/或被-CH=CH-基团替换，和/或1-11个H原子也可以被F和/或Cl替换，或者R与R'、或R与R''、或R'与R''，如果二者与N键合的话，可以形成包括N在内的具有3-7个C原子的环，其中一个、两个或三个CH2基团可以彼此独立地被O、S、SO、SO2、NH、N-烷基、N-芳基、-CHT-、-CH(CH2T)-、-OCO-、-NHCONH-、-NHCO-、-NHSO2-、-COO-、-CON-烷基-和/或被-CH=CH-基团替换，和/或1-11个H原子也可以被F和/或Cl替换，其特征在于，1或2个芳族环Ar可以稠合在该环上，且
Hal彼此独立地表示F、Cl、Br或I。
本发明优选地涉及所有上述的式I的化合物及其生理上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，其中
Y选自未被取代的或被=S、=NR、=O、R、R1、T、OR、NRR'、SOR、SO2R、SO2NRR'、CN、COOR、CONRR'、NRCOR'、NRCONR'R''和/或NRSO2R'单取代或二取代的以下残基：
Q表示CH2或C=O，且
R1彼此独立地表示H，CF3，OR，Hal，CN，CONRR'，未被取代的或被=O、Hal、C(Hal)3、OR、NRR'、SO2R、SO2NRR'、CN、CONRR'、NRCOR'和/或NRCONRR'单-、二-或三-取代的具有1-10个C原子的直链或支链烷基或被取代的具有3-7个C原子的环烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以彼此独立地被O、-H=CH-基团替换，和/或1-11个H原子也可以被F和/或Cl替换，
且I1、I2、I3、X、Ar、T、R、R'、R''和Hal具有上面指出的含义。
本发明特别优选地涉及所有上述的式I的化合物及其生理上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，其中
I1表示CH，
I2表示CR1或CT，
I3表示CH或CCl，
X表示H，
Y选自未被取代的或被=S、=NR、=O、R、R1、T、OR、NRR'、SOR、SO2R、SO2NRR'、CN、COOR、CONRR'、NRCOR'、NRCONR'R''和/或NRSO2R'单取代或二取代的以下残基:
Q表示CH2，
R1彼此独立地表示H，CF3，OR，Hal，CN，CONRR'，未被取代的或被=O、Hal、C(Hal)3、OR、NRR'、SO2R、SO2NRR'、CN、CONRR'、NRCOR'和/或NRCONRR'单-、二-或三-取代的具有1-10个C原子的直链或支链烷基或被取代的具有3-7个C原子的环烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以彼此独立地被O、-H=CH-基团替换，和/或1-11个H原子也可以被F和/或Cl替换，
且Ar、T、R、R'、R''和Hal具有上面指出的含义。
本发明特别优选地涉及所有上述的式I的化合物及其生理上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，其中
I1表示CH，
I2表示CR1或CT，
I3表示CH或CCl，
X表示H，
Y选自未被取代的或被甲氧基单取代或二取代的以下残基：
Q表示CH2，
R1彼此独立地表示H，CF3，OR，Hal，CN，CONRR'，未被取代的或被=O、Hal、C(Hal)3、OR、NRR'、SO2R、SO2NRR'、CN、CONRR'、NRCOR'和/或NRCONRR'单-、二-或三-取代的具有1-10个C原子的直链或支链烷基或被取代的具有3-7个C原子的环烷基，其中一个、两个或三个CH2基团可以彼此独立地被O、-H=CH-基团替换，和/或1-11个H原子也可以被F和/或Cl替换，
且Ar、T、R、R'、R''和Hal具有上面指出的含义。
本发明特别优选地涉及所有上述的式I的化合物及其生理上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，其中
R和R'、或R与R''、或R'与R''，如果二者与N键合的话，形成包括N在内的具有3-7个C原子的环，其中一个、两个或三个CH2基团可以彼此独立地被O、S、SO、SO2、NH、N-烷基、N-芳基、-CHT-、-CH(CH2T)-、-OCO-、-NHCONH-、-NHCO-、-NHSO2-、-COO-、-CON-烷基-和/或被-CH=CH-基团替换，和/或1-11个H原子也可以被F和/或Cl替换，其特征在于，1或2个芳族环Ar可以稠合在该环上，且I1、I2、I3、X、Y、Q、Ar、T、R1、R2和Hal具有上面指出的含义。
本发明非常特别优选地涉及所有上述的式I的化合物及其生理上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，其中
I1表示CH，
I2表示CR1或CT，且R1或T选自：
I3表示CH或CCl，
X表示H，
Y选自未被取代的或被甲氧基单取代或二取代的以下残基：
Q表示CH2。
本发明非常特别优选地涉及所有上述的式I的化合物，其中Y是手性的。
本发明此外非常特别优选地涉及所有上述的式I的化合物，其中由R与R'、或R与R''、或R'与R''形成的环是手性的。
式I的化合物的以上残基的所有上述的优选的、特别优选的和非常特别优选的含义应当以这样的方式理解：这些优选的、特别优选的和非常特别优选的含义或实施方案可以以任何可能的组合彼此组合以产生式I的化合物，且这类优选的、特别优选的和非常特别优选的式I的化合物同样明确地特此公开。
还非常特别优选的是以下式I的化合物，其选自：
a) 3-茚满-2-基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺
b) 7-氯-3-茚满-2-基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺
c) 5-氯-3-茚满-2-基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺
d) 3-茚满-2-基-7-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺
e) 7-氯-3-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺
f) 3-茚满-2-基-7-丙基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺
g) 7-氯-3-(5,6-二甲氧基茚满-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺
h) 3-茚满-2-基-7-三氟甲基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺
i) 7-氯-3-(4,5-二甲氧基茚满-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺
j) 7-氯-3-(4-甲氧基茚满-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺
k) 3-茚满-1-基-7-三氟甲基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺
l) 7-氯-3-(5-甲氧基茚满-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺
m) 3-(9H-芴-9-基)-7-三氟甲基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺
n) 3-(5-甲氧基茚满-2-基)-7-三氟甲基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺
o) 7-乙基-3-(5-甲氧基茚满-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺
p) 3-((S)-5-甲氧基茚满-2-基)-7-三氟甲基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺
q) 3-((R)-5-甲氧基茚满-2-基)-7-三氟甲基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺
r) 3-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)-7-三氟甲基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺
s) (2-氨基-3-茚满-2-基-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-(2,3-二氢吲哚-1-基)甲酮
t) (2-氨基-3-茚满-2-基-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-(5-甲氧基-1,3-二氢异吲哚-2-基)甲酮
u) N,N-二乙基-2-氨基-3-茚满-2-基-3,4-二氢喹唑啉-7-甲酰胺
v) (2-氨基-3-茚满-2-基-3,4-二氢喹唑啉-7-基)吗啉-4-基甲酮
w) 2-氨基-3-茚满-2-基-7-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮
x) 2-肼基-3-茚满-2-基-7-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮
y) (2-氨基-3-茚满-2-基-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-(2-苄基吡咯烷-1-基)甲酮
z) (2-氨基-3-茚满-2-基-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-(2,3-二氢苯并[1,4]噁嗪-4-基)甲酮
aa) 3-((1R,2S)-1-甲氧基茚满-2-基)-7-三氟甲基-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-亚基胺(quinazolin-2-ylidenamine)
及其生理上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物。
式I的化合物的所有可想到的互变异构体明确地是根据本发明的，例如：
Hal表示氟、氯、溴或碘，尤其是氟或氯。
-(C=O)-或=O表示羰基氧，且代表或借助于双键与碳原子键合的氧原子。
烷基或A是饱和的、非支链的(直链)或支链烃链，且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。烷基优选地表示甲基，此外表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外也表示戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基、直链或支链庚基、辛基、壬基或癸基，进一步优选地是例如三氟甲基。
环状烷基或环烷基是饱和的环状烃链，且具有3-10个、优选地3-7个C原子，且优选地表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。环烷基也表示部分不饱和的环状烷基（akyl），例如，环己烯基或环己炔基。
芳基、Ar或芳族环表示芳族或完全不饱和的环状烃链，例如未被取代的苯基、萘基或联苯基，此外优选这样的苯基、萘基或联苯基：其被例如以下取代基单-、二-或三-取代：A、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、苄氧基、磺酰氨基、甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰氨基、丁基磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、苯基磺酰氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基。
单环或二环饱和的、不饱和的或芳族的杂环优选地表示未被取代的或单-、二-或三-取代的2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外优选1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7- 苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并[1,4]噁嗪基，进一步优选1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1,4-苯并二氧杂环己烷-6-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2,1,3-苯并噁二唑-5-基。
杂环残基也可以被部分地或完全地氢化，且也表示，例如，2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧杂环戊烷-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8- 3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基，进一步优选2,3-亚甲基二氧基苯基、3,4-亚甲基二氧基苯基、2,3-亚乙基二氧基苯基、3,4-亚乙基二氧基苯基、3,4-(二氟亚甲基二氧基)苯基、2,3-二氢苯并呋喃-5-或6-基、2,3-(2-氧代亚甲基二氧基)苯基，或也进一步优选3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂环庚三烯-6-或-7-基，进一步更优选2,3-二氢苯并呋喃基或2,3-二氢-2-氧代呋喃基。
杂环此外表示，例如，2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2,6-二氧代哌啶1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2,6-二氧代哌嗪-1-基、2,5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(= 2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、2-羟基-6-氧代哌嗪-1-基、2-甲氧基-6-氧代哌嗪-1-基或2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮-2-基。
杂环烷基（Heteroycycloalkyl）在这里表示完全氢化的或饱和的杂环，杂环烯基(一个或多个双键)或杂环炔基(一个或多个三键)表示部分地或不完全地氢化的或不饱和的杂环，杂芳基表示芳族的或完全不饱和的杂环。
与本发明相关的环状烷基芳基是指，一个或两个芳族环Ar稠合到未被取代的或单取代或二取代的环烷基上，其中一个或两个CH2基团，和/或1-11个H原子，可以被例如在下面描绘的残基替换：
OA表示烷氧基，且优选地是甲氧基，此外也是乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
此外，下面的缩写具有下述含义：
Boc 叔丁氧基羰基
CBZ 苄氧基羰基
DNP 2,4-二硝基苯基
FMOC 9-芴基甲氧基羰基
imi-DNP 在咪唑环的1-位的2,4-二硝基苯基
OMe 甲基酯
POA 苯氧基乙酰基
DCCI 二环己基碳二亚胺
HOBt 1-羟基苯并三唑。
这些化合物的所有生理上可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，也是根据本发明。
通式I的化合物可以含有一个或多个手性中心，从而也在本发明中要求保护通式I的化合物的所有立体异构体、对映异构体、非对映异构体等。
本发明也涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映异构体、外消旋体、非对映异构体和水合物和溶剂合物。
根据本发明的式I的化合物由于它们的分子结构可以是手性的，且因此可以以不同的对映异构形式存在。它们因此可以以外消旋形式或以光学活性形式存在。由于根据本发明的化合物的外消旋体或立体异构体的药物效力可能不同，可能合乎需要的是使用对映异构体。在这些情况下，可以将终产物（但是也甚至是中间体）通过本领域技术人员已知的化学或物理措施分离成对映异构的化合物，或已经原样用在合成中。
药学上或生理上可接受的衍生物用于指，例如，根据本发明的化合物的盐，且也指所谓的前药化合物。前药化合物用于指这样的式I的化合物：其已经用例如烷基或酰基(也参见下面的氨基-和羟基-保护基)、糖或寡肽修饰，且其在生物体内快速地切割或释放以形成根据本发明的有效化合物。它们还包括根据本发明的化合物的可生物降解的聚合物衍生物，例如描述于Int. J. Pharm. 115 (1995), 61-67中。
合适的酸加成盐是所有生理学上或药理学上可接受的酸的无机或有机盐，例如卤化物，尤其是盐酸盐或氢溴酸盐、乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
非常特别优选的是根据本发明的化合物的盐酸盐、三氟乙酸盐或双三氟乙酸盐。
式I的化合物的溶剂合物用于指惰性溶剂分子在式I的化合物上的加成，其由于它们的相互吸引力而形成。溶剂合物是，例如，水合物，诸如一水合物或二水合物，或醇化物，即与醇（例如，与甲醇或乙醇）的加合化合物。
此外，式I的化合物意图包括其同位素标记的形式。除了以下事实以外，式I的化合物的同位素标记的形式与该化合物相同：所述化合物的一个或多个原子被原子质量或质量数与自然界中常见的所述原子的原子质量或质量数不同的一个或多个原子替换。容易商购得到且可以通过众所周知的方法掺入式I的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36CI。含有一个或多个上述同位素和/或其它原子的其它同位素的式I的化合物、其前药或药学上可接受的盐意图成为本发明的一部分。同位素标记的式I的化合物可以以许多有益的方式使用。例如，同位素标记的式I的化合物（其中已经掺入例如放射性同位素，诸如3H或14C）适合用于药物和/或底物组织分布测定。由于它们的简单制备和优良的可检测性，这些放射性同位素即氚(3H)和碳-14 (14C)是特别优选的。较重同位素例如氘(2H)向式I的化合物中的掺入具有治疗优点，这归因于该同位素标记的化合物的较高代谢稳定性。较高代谢稳定性直接转化成增加的体内半衰期或较低的剂量，这在大多数情况下代表本发明的一个优选的实施方案。经常通过进行在合成方案及有关描述中、在实施例部分中和在本说明书的制备部分中公开的操作，用容易得到的同位素标记的反应物替代非同位素标记的反应物，可以制备同位素标记的式I的化合物。
为了通过初级动力学同位素效应控制所述化合物的氧化代谢，还可以将氘(2H)引入式I的化合物中。所述初级动力学同位素效应是由同位素核数的替换而引起的化学反应速率的变化，所述变化又由在该同位素替换后共价键形成所需的基态能的变化引起。较重同位素的替换经常导致化学键的基态能的降低，并从而造成限速键断裂的速率降低。如果键断裂发生在沿多产物反应的坐标的鞍点区或其附近，则可以明显改变产物分布比率。解释是：如果氘与不可替换位点的碳原子键合，则kM/kD = 2-7的速率差异是典型的。如果将该速率差异成功地应用于易于氧化的式I的化合物，则可以由此显著地改变所述化合物的体内性质，并导致改善的药代动力学性质。
在发现和开发治疗剂时，本领域技术人员试图优化药代动力学参数，并同时保持合乎需要的体外性质。有理由推测，许多具有差药代动力学性质的化合物易于氧化代谢。目前可得到的体外肝微粒体测定会提供关于这类氧化代谢的过程的有价值的信息，所述信息又允许合理地设计通过对抗这类氧化代谢而具有提高的稳定性的氘化的式I的化合物。由此得到式I的化合物的药代动力学性质的显著改善，并且可以以下述方式定量地表示：体内半衰期(T/2)的增加、最大治疗效果时的浓度(Cmax)、剂量响应曲线下面积(AUC)以及F；以及降低的清除率、剂量及材料成本。
以下内容意图用于解释上述内容：将具有氧化代谢的多个潜在攻击位点(例如苄基上的氢原子和与氮原子键合的氢原子)的式I的化合物制备为一系列类似物，其中氢原子的不同组合被氘原子替代，以致于这些氢原子中的一些、大部分或全部被氘原子替代。通过半衰期的确定能够有利地并精确地确定已经实现的氧化代谢抗性的改善程度。以此方式可以确定，作为这类氘-氢交换的结果，母体化合物的半衰期可以延长多达100%。
式I的化合物中氘对氢的替换也可以用于有利地改变起始化合物的代谢物谱，以便减少或消除不希望的有毒代谢物。例如，如果有毒代谢物通过氧化性的碳-氢(C-H)键断裂而产生，那么可以合理地假定，氘化的类似物将极大地减少或消除不希望的代谢物的产生，即使特定的氧化不是定速步骤。关于氘-氢交换的现有技术的其它信息，可以参见例如，Hanzlik等人, J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider等人, J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette等人, Biochemistry 33(10), 2927-2937, 1994, 和Jarman等人, Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993。
本发明也涉及根据本发明的式I的化合物的混合物，例如2种非对映异构体的混合物，例如比例为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000。这些特别优选地是2种立体异构的化合物的混合物。但是，还优选的是两种或更多种式I的化合物的混合物。
另外，本发明涉及一种用于制备式I的化合物的方法，其中
X表示H，
Q 表示CH2，且
I1、I2、I3、Y、Ar、T、R1、R2、R、R'、R''和Hal具有上面指出的含义，其特征在于，通过还原胺化将式II的化合物转化成式III的化合物，通过氢化在催化剂存在下将式III的化合物转化成式IV的化合物，使式IV的化合物与溴化氰反应以产生作为氢溴酸盐的式V的化合物，和通过用碱处理将式V的化合物转化成式I的化合物。
另外，本发明涉及一种用于制备式I的化合物的方法，其中
X表示H或NH2,
Q 表示C=O，且
I1、I2、I3、Y、Ar、T、R1、R2、R、R'、R''和Hal具有上面指出的含义，其特征在于，通过与硫光气或类似试剂的反应将式VI的化合物转化成式VII的化合物，使式VII的化合物在碱性条件下与合适的胺反应，并任选地加入碱性试剂以产生式VIII的化合物，和使式VIII的化合物与肼反应以产生式Ia的化合物或式I的化合物，其中
X表示NH2，
Q 表示C=O，且
I1、I2、I3、Y、Ar、T、R1、R2、R、R'、R''和Hal具有上面指出的含义，或使式VIII的化合物与氨或羟胺反应并任选地使用叔丁基过氧化氢，以产生式Ib的化合物或式I的化合物，其中
X表示H，
Q 表示C=O，且
I1、I2、I3、Y、Ar、T、R1、R2、R、R'、R''和Hal具有上面指出的含义。
另外，本发明涉及一种用于制备式I的化合物的方法，其特征在于，
a)通过用酸处理将式I的化合物的碱转化成它的盐之一，或
b) 通过用碱处理将式I的化合物的酸转化成它的盐之一。
也可以分别逐步进行所述反应和改变结构单元连接的顺序，匹配保护基概念。
起始原料或起始化合物通常是已知的。如果它们是新的，则可按本身已知的方法来制备。
如果需要的话，起始原料也可以不经从反应混合物分离它们，而是替代性地立即将其进一步转化成式I的化合物而原位形成。
式I的化合物优选地如下得到：通过溶剂分解，尤其是通过水解，或通过氢解，从它们的官能衍生物释放它们。溶剂分解或氢解的优选起始原料是含有相应地保护的氨基、羧基和/或羟基（而不是一个或多个自由的氨基、羧基和/或羟基）的那些，优选带有氨基保护基（而不是与N原子连接的H原子）的那些。还优选的是带有羟基保护基（而不是羟基的H原子）的起始原料。还优选的是带有受保护的羧基（而不是自由羧基）的起始原料。多个相同或不同的受保护的氨基、羧基和/或羟基也可能存在于起始原料的分子中。如果存在的保护基彼此不同，则它们在许多情况下可以被选择性地切掉。
术语“氨基保护基”是普遍已知的，且指这样的基团：其适合用于保护（阻断）氨基免于发生化学反应，但是其在期望的化学反应已经在分子的其它位置进行之后可以容易地除去。这样的基团的代表是，尤其是，未被取代的或被取代的酰基，此外还有未被取代的或被取代的芳基(例如2,4-二硝基苯基)或芳烷基(例如苄基、4-硝基苄基、三苯基甲基)。由于氨基保护基在期望的反应或反应顺序之后被除去，另外它们的类型和大小不重要，但优选具有1-20个、尤其是1-8个C原子的那些。术语“酰基”应以与本发明的方法有关的最宽泛的含义理解。它包括从脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸衍生出的酰基，且尤其是烷氧基羰基、芳氧基羰基，特别是芳烷氧基羰基。这样的酰基的例子是烷酰基，诸如乙酰基（acteyl）、丙酰基、丁酰基（buturyl）、芳烷酰基，诸如苯基乙酰基，芳酰基，诸如苯甲酰基或甲苯甲酰基，芳氧基烷酰基（aryoxyaklkanoyl），诸如苯氧基乙酰基，烷氧基羰基（alkyoxycarbonyyl），诸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、BOC、2-碘乙氧基羰基，芳烷氧基羰基，诸如CBZ、4-甲氧基苄氧基羰基或FMOC。优选的酰基是CBZ、FMOC、苄基和乙酰基。
术语“酸保护基”或“羧基保护基”同样是普遍已知的，且指这样的基团：其适合用于保护-COOH基团免于发生化学反应，但是其在期望的化学反应已经在分子的其它位置进行之后可以容易地除去。典型的是，使用酯代替游离酸，例如使用被取代的和未被取代的烷基酯（诸如甲基、乙基、叔丁基及其被取代的衍生物），使用被取代的和未被取代的苄基酯或甲硅烷基酯。酸保护基的类型和大小不重要，但优选具有1-20个、尤其是1-10个C原子的那些。
术语“羟基保护基”同样是普遍已知的，且指这样的基团：其适合用于保护羟基免于发生化学反应，但是其在期望的化学反应已经在分子的其它位置进行之后可以容易地除去。这样的基团的代表是上述未被取代的或被取代的芳基、芳烷基或酰基，此外还有烷基。羟基保护基它们的类型和大小不重要，但优选具有1-20个、尤其是1-10个C原子的那些。羟基保护基的例子尤其是苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基和乙酰基，其中苄基和乙酰基是优选的。
氨基保护基、酸保护基和羟基保护基的其它典型例子见于例如“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, 第四版, Wiley-Interscience, 2007。
以氨基酸和肽合成的已知方法，如在例如所述标准著作和专利申请中所述，可以制备要用作起始原料的式I的化合物的官能衍生物。
式I的化合物从它们的官能衍生物中释放，取决于使用的保护基，例如，借助于强酸，有针对性地使用三氟乙酸或高氯酸，但是也使用其它无机强酸，诸如盐酸或硫酸，有机强酸，诸如三氯乙酸，或磺酸，诸如苯甲酰基磺酸或对甲苯磺酸。另外的惰性溶剂和/或催化剂的存在是可能的，但并不总是必要的。
取决于各自的合成途径，起始原料可以任选地在惰性溶剂存在下反应。
合适的惰性溶剂是例如庚烷、己烷、石油醚、DMSO、苯、甲苯、二甲苯、三氯乙烯-、1,2-二氯乙烷四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，诸如乙醚、二异丙基醚(优选在吲哚的氮上取代)、四氢呋喃(THF)或二氧杂环己烷；乙二醇醚，诸如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚（甲基乙二醇或乙基乙二醇）、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，诸如丙酮或丁酮；酰胺，诸如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，诸如乙腈；酯，诸如乙酸乙酯，羧酸或酸酐，例如，诸如乙酸或乙酸酐，硝基化合物，诸如硝基甲烷或硝基苯，任选地也是所述溶剂彼此的混合物或与水的混合物。
溶剂的量不重要；优选地每g要反应的式I的化合物可以加入10g至500g溶剂。
可能有利的是，添加酸结合剂，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、或弱酸的其它碱金属或碱土金属盐，优选钾盐、钠盐或钙盐，或者添加有机碱，例如三乙胺、二甲基胺、吡啶或喹啉，或过量的胺组分。
可以将所得到的根据本发明的化合物与在其中制备它们的相应溶液分离（例如通过离心和洗涤），并可以在分离后贮存在另一种组合物中，或者它们可以直接保留在制备溶液中。也可以为了特定目的将所得到的根据本发明的化合物溶解于期望的溶剂中。
反应持续时间依赖于所选择的反应条件。一般而言，反应持续时间为0.5小时至10天，优选1-24小时。使用微波时，反应时间可以缩短到1-60分钟。
另外，通过已知的方法，如文献中（例如在标准著作中，诸如Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）描述的方法，例如在已知的并且适合于所述反应的反应条件下，制备式I的化合物以及用于制备它们的起始原料。本发明中还可以使用本身已知的变化形式，其在本文中没有更详细地描述。
通过常规后处理步骤，例如，将水加入反应混合物中并萃取，使得能够在除去溶剂之后得到化合物。可能有利的是，这之后将产物用蒸馏或结晶进一步纯化，或进行色谱纯化。
使用碱，例如通过等量的酸和碱在惰性溶剂（诸如乙醇）中的反应，并包括蒸发，可以将式I的酸转化成相关的加成盐。对于该反应而言合适的碱尤其是产生生理上可接受的盐的碱。因此，使用碱（例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾）可以将式I的酸转化成相应的金属盐（尤其是碱金属或碱土金属盐），或转化成相应的铵盐。产生生理上可接受的盐的有机碱，例如，乙醇胺，也适合用于该反应。
另一方面，使用酸可以将式I的碱转化成相关的酸加成盐，例如通过使等量的碱和酸在惰性溶剂（如乙醇）中反应并随后蒸发。用于该反应的合适的酸具体地是产生生理学上可接受的盐的那些酸。因而，可能使用无机酸，例如硫酸，硝酸，氢卤酸，诸如盐酸或氢溴酸，磷酸，诸如正磷酸，氨基磺酸, 此外还有有机酸，尤其是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的、单羧酸或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘单磺酸和萘二磺酸或月桂基硫酸。用生理学上不可接受的酸形成的盐，例如苦味酸盐，可以用于分离和/或纯化式I的化合物。
已经发现，式I的化合物被良好地耐受且具有有价值的药理学性能，因为它们会选择性地抑制天冬氨酰基蛋白酶，尤其是组织蛋白酶D。
因此，本发明还涉及根据本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防被组织蛋白酶D和/或被组织蛋白酶D所促进的信号转导引起、促进和/或扩散的疾病。
因此本发明还具体地涉及用于治疗和/或预防生理学状态和/或病理生理学状态的药物，其包含至少一种根据本发明的化合物和/或其生理上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体、包括它们的所有比例的混合物之一。
特别优选的是，尤其是，与组织蛋白酶D有关联的生理学状态和/或病理生理学状态。
生理学状态和/或病理生理学状态用于指医学上相关的生理学状态和/或病理生理学状态，例如，疾病或病和医学病症、主诉、征状或并发症等，尤其是疾病。
此外，本发明涉及一种药物，其包含至少一种根据本发明的化合物和/或其生理上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体、包括它们的所有比例的混合物之一，所述药物用于治疗和/或预防选自以下的生理学状态和/或病理生理学状态：非发炎性关节病、创伤性软骨损伤和关节炎，尤其是类风湿性关节炎。
此外，本发明涉及一种药物，其包含至少一种根据本发明的化合物和/或其生理上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体、包括它们的所有比例的混合物之一，所述药物用于治疗和/或预防选自以下的生理学状态和/或病理生理学状态：阿尔茨海默氏病、亨廷顿病、粘脂质贮积症、癌症，尤其是乳腺癌、接触性皮炎、迟发的超敏反应、炎症、子宫内膜异位症、瘢痕形成、良性前列腺增生、骨肉瘤、佝偻病、皮肤疾病，例如，银屑病、免疫学疾病、自身免疫疾病和免疫缺陷疾病。
在这方面，脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、结直肠癌、乳腺癌、头癌、颈癌、食道癌、妇科癌症、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病被视作癌性疾病，它们都经常被计入过度增生性疾病的集合中。
疼痛是一种复杂的感官知觉，其作为急性事件，具有警告和控制信号的特征，但作为慢性疼痛已经失去这种作用，且在这种情况下（作为慢性疼痛综合征），现在应当被视为一种独立的综合征并进行治疗。痛觉过敏是在医学中用于描述对疼痛的过度敏感和对通常的疼痛刺激的反应的术语。可触发疼痛的刺激是例如压力、热、冷或炎症。痛觉过敏是感觉过敏（对刺激的过度敏感的通用词）的一种形式。痛觉超敏是在医学中用于描述被通常不引起疼痛的刺激触发的疼痛感觉的术语。
因此本发明此外涉及一种药物，其包含至少一种根据本发明的化合物和/或其生理上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体、包括它们的所有比例的混合物之一，所述药物用于治疗和/或预防选自以下的生理学状态和/或病理生理学状态：疼痛、痛觉超敏和痛觉过敏。
因此本发明特别优选地涉及一种药物，其包含至少一种根据本发明的化合物和/或其生理上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体、包括它们的所有比例的混合物之一，所述药物用于治疗和/或预防选自以下的生理学状态和/或病理生理学状态：非发炎性关节病、创伤性软骨损伤、关节炎、疼痛、痛觉超敏和痛觉过敏。
上面公开的药物意图包括根据本发明的化合物用于制备药物的对应用途，所述药物用于治疗和/或预防上述的生理学状态和/或病理生理学状态。
上面公开的药物另外意图包括用于治疗和/或预防上述的生理学状态和/或病理生理学状态的对应方法，其中将至少一种根据本发明的化合物施用给需要这样的治疗的患者。
根据本发明的化合物优选地表现出有利的生物学活性，所述活性可以在实施例描述的酶测定和动物实验中容易地证实。在这样的基于酶的测定中，根据本发明的抗体优选地表现出和造成抑制作用，这通常用在合适范围内、优选在微摩尔范围内、更优选在纳摩尔范围内的IC50值记载。
根据本发明的化合物可以施用给人或动物，尤其是哺乳动物，诸如猿、狗、猫、大鼠或小鼠，并且可以用于人或动物体的治疗性处理和用于对抗上述疾病。它们还可以用作诊断剂或试剂。
此外，根据本发明的化合物可以用于组织蛋白酶D的分离和用于组织蛋白酶D的活性或表达的研究。此外，它们特别特别适合用在与被扰乱的组织蛋白酶D活性有关的疾病的诊断方法中。因此，本发明还涉及根据本发明的化合物用于组织蛋白酶D的分离和用于组织蛋白酶D的活性或表达的研究或作为组织蛋白酶D的结合剂和抑制剂的用途。
为了诊断目的，可以将根据本发明的化合物例如放射性地标记。放射性标记的例子是3H、14C、231I和125I。优选的标记方法是碘化法(Fraker等人, 1978)。另外，根据本发明的化合物可以用酶、荧光团和发色团（chemophore）标记。酶的例子是碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶和葡萄糖氧化酶，荧光团的一个例子是荧光素，发色团的一个例子是鲁米诺，并且自动化的检测系统（例如用于荧光呈色）描述在例如US 4,125,828和US 4,207,554中。
式I的化合物可以用于制备药物制剂，特别是通过非化学方法制备。在该情况下，使它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或佐剂一起，以及任选地与一种或多种其它活性物质一起，成为合适的剂型。
因此，本发明还涉及药物制剂，其包含至少一种式I的化合物和/ 或其生理上可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物。具体地，本发明也涉及包含其它赋形剂和/或佐剂的药物制剂，并且还涉及包含至少一种其它药物活性物质的药物制剂。
具体地，本发明还涉及一种用于制备药物制剂的方法，其特征在于，使式I的化合物和/或其生理上可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体（包括它们的所有比例的混合物）之一，与固体、液体或半液体的赋形剂或佐剂一起，以及任选地与其它药物活性物质一起，成为合适的剂型。
根据本发明的药物制剂可以用作人药或兽药中的药物。患者或宿主可以属于任何哺乳动物物种，例如灵长类动物物种，特别是人类；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马，牛，狗，猫，等。动物模型对于实验研究是有价值的，其中它们提供治疗人疾病的模型。
合适的载体物质是这样的有机或无机物质：其适合用于肠内（例如口服）、胃肠外或局部施用，并且不与所述新化合物反应，例如水、植物油（诸如葵花籽油或鳕鱼肝油）、苯甲醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物（诸如乳糖或淀粉）、硬脂酸镁、滑石粉、羊毛脂或凡士林。由于他的专业知识，本领域技术人员熟悉适合用于期望的药物制剂的佐剂。除了溶剂（例如水、生理盐水溶液或醇，例如，乙醇、丙醇或甘油，糖溶液，诸如葡萄糖或甘露醇溶液，或所述溶剂的混合物，凝胶形成剂，片剂辅助剂及其它活性成分载体）之外，也可能使用例如润滑剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、抗氧化剂、分散剂、消泡剂、缓冲物质、调味剂和/或芳香剂或矫味剂、防腐剂、增溶剂或染料。如果需要的话，本发明的制剂或药物可以包含一种或多种其它的活性物质，例如一种或多种维生素。
如果需要的话，根据本发明的制剂或药物可以包含一种或多种其它的活性物质和/或一种或多种作用增强剂(佐剂)。
术语“药物制剂”和“药物制品”为了本发明的目的作为同义词使用。
本文中使用的“药学上耐受的”涉及药物、沉淀试剂、赋形剂、佐剂、稳定剂、溶剂和其它试剂，它们会促进从它们得到的药物制剂给哺乳动物的施用，而没有不希望的生理学副作用，例如，恶心、头晕、消化问题等。
在用于胃肠外施用的药物制剂中，要求制剂（低毒）、所用的佐剂和初级包装的等渗性、水合正常以及耐受性和安全性。令人惊奇地，根据本发明的化合物优选地具有以下优点：直接使用是可能的，且因而在将根据本发明的化合物用在药物制剂中之前无需进一步的纯化步骤以除去毒理学上不可接受的试剂，例如，高浓度的有机溶剂或其它毒理学上不可接受的佐剂。
本发明特别优选地还涉及药物制剂，其包含呈沉淀的非晶体形式、沉淀的晶体形式或呈溶解的或混悬的形式的至少一种根据本发明的化合物、和任选的赋形剂和/或佐剂和/或其它药物活性物质。
根据本发明的化合物优选地使得能够制备高浓度制剂，而不出现不利的、不希望的根据本发明的化合物的聚集。因而，可以借助于根据本发明的化合物与水性溶剂或在水性介质中制备具有高活性成分含量的现成即可使用的溶液。
还可以将所述化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂合物低压冻干，且将所得的冻干物用于例如制备注射制剂。
通过将根据本发明的化合物溶解或混悬于水溶液中并任选地加入佐剂，可以制备水性制剂。为此目的，有利地将确定体积的储备溶液加入到具有确定浓度的根据本发明的化合物的溶液或混悬液中，并任选地将混合物用水稀释至预先计算的浓度，所述储备溶液包含确定浓度的所述其它佐剂。可替换地，可以以固体形式加入佐剂。随后可以将在每种情况下所需量的储备溶液和/或水加入得到的水溶液或混悬液中。还可以有利地将根据本发明的化合物直接溶解或混悬于包含所有其它佐剂的溶液中。
可以有利地制备包含根据本发明的化合物且具有4-10的pH值（优选地具有5-9的pH值）和250-350 mOsmol/kg的渗透压的溶液或混悬液。因此可以基本上无疼痛地静脉内地、动脉内地、关节内地、皮下地或经皮地直接施用所述药物制剂。另外，也可以将所述制剂加入输注溶液（例如，葡萄糖溶液、等渗盐水溶液或林格氏溶液）中，所述输注溶液还可以含有其它活性物质，从而也能够施用相对大量的活性物质。
根据本发明的药物制剂也可以包含多种根据本发明的化合物的混合物。
根据本发明的制剂在生理学上被良好地耐受，便于制备，可以精确地分配，并且优选地在整个贮存和运输过程中和在多个冻融过程中就测定、分解产物和聚集体而言是稳定的。它们可以优选地在冰箱温度(2-8℃)和在室温(23-27℃)和60%相对大气湿度(R.H.)以稳定的方式贮存至少3个月至两年的时段。
例如，根据本发明的化合物可以通过干燥以稳定的方式贮存，且在必要时通过溶解或混悬转化成现成即可使用的药物制剂。可能的干燥方法是例如，不限于此，氮气干燥、真空烘干、冷冻干燥、用有机溶剂洗涤并随后风干、液体床干燥、流化床干燥、喷雾干燥、滚筒干燥、层干燥、在室温风干和其它方法。
术语“有效量”表示这样的药物或药物活性物质的量：其在组织、系统、动物或人中造成例如研究人员或医师所寻求或期望的生物学或医学响应。
另外，术语“治疗有效量”表示与没有接受该量的相应受试者相比具有下述后果的量：改善的治疗，痊愈，预防或消除疾病、综合征、疾病状态、难受、障碍，或预防副作用，以及减轻疾病、难受或障碍的发展。术语“治疗有效量”还包括有效增加正常生理功能的量。
使用根据本发明的制剂或药物时，通常类似于已知的、商购可得的制剂或制品使用根据本发明的化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂合物，优选地以每个使用单位0.1-500 mg、尤其是5-300 mg的剂量。每日剂量优选地是在0.001-250 mg/kg体重之间，尤其是0.01-100 mg/kg体重之间。所述制剂可以每天施用一次或多次，例如每天两次、三次或四次。但是，患者的个别剂量依赖于很多个体因素，例如，依赖于所用的特定化合物的效力，依赖于年龄、体重、一般健康情况、性别、营养物，依赖于施用的时间和方法，依赖于排泄率，依赖于与其它药物的组合，以及依赖于特定疾病的严重程度和持续时间。
药物活性物质在生物体内的摄取的量度是其生物利用度。如果将药物活性物质以注射溶液的形式静脉内地递送给生物体，其绝对生物利用度（即以无变化形式到达全身血液即主要循环的药物的比例）为100％。在口服施用治疗活性物质的情况下，所述活性物质通常在制剂中为固体形式，因此必须首先溶解以使它能克服进入屏障，例如胃肠道、口腔粘膜、鼻粘膜或皮肤尤其是角质层，或者可以被身体吸收。类似于J. Shaffer等人, J. Pharm. Sciences, 88 (1999), 313-318的方法，可以得到关于药代动力学（即关于生物利用度）的数据。
此外，借助于制药领域中普遍已知的方法之一，可以制备这类药物。
药物可以适合经由任何期望的合适途径施用，例如通过口腔(包括含服或舌下)、直肠、肺、鼻、局部(包括含服、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内、真皮内和尤其是关节内)途径。通过制药领域中已知的所有方法，例如通过将活性物质与赋形剂或佐剂组合，可以制备这类药物。
胃肠外施用优选地适合用于施用根据本发明的药物。在胃肠外施用的情况下，关节内施用是特别优选的。
因此本发明优选地也涉及根据本发明的药物制剂用于关节内施用以治疗和/或预防选自以下的生理学状态和/或病理生理学状态的用途：非发炎性关节病、创伤性软骨损伤、关节炎、疼痛、痛觉超敏或痛觉过敏。
关节内施用具有如下优点：可以将根据本发明的化合物直接施用进关节软骨附近的滑液中，并且还能从那里扩散进软骨组织中。因此，根据本发明的药物制剂也可以直接注入关节缝隙中，并因此直接在预期的作用部位发挥其作用。根据本发明的化合物还适合用于制备具有活性物质的控释、均匀释放和/或缓释的要胃肠外地施用的药物。因此，它们也适合用于制备延迟释放制剂，这对患者而言是有利的，因为只需要在相对大的时间间隔施用。
适合于胃肠外施用的药物包括含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质（借助于它使得制剂与要治疗的接受者的血液或滑液等渗）的水性和非水性无菌注射溶液；以及可包含混悬介质和增稠剂的水性和非水性无菌混悬液。所述制剂可以在单次剂量或多次剂量容器（例如密封的安瓿和管形瓶）中递送，并以冷冻干燥(低压冻干)状态贮存，使得只需要在即将使用之前加入无菌载体液体，例如注射用水。可以从无菌粉末、颗粒剂和片剂制备根据配方制备的注射溶液和混悬液。
根据本发明的化合物还可以以脂质体递送系统（例如，小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡）的形式施用。可以从各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成脂质体。
根据本发明的化合物还可以与作为靶向药物赋形剂的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯基酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬氨酰氨基苯酚或被棕榈酰基残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。根据本发明的化合物还可以与适合用于实现药物缓释的可生物降解的聚合物类偶联，所述聚合物为例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚合物（诸如葡聚糖和甲基丙烯酸酯之间的缀合物）、聚磷酸酯、各种多糖和多胺和聚-ε-己内酯、白蛋白、壳聚糖、胶原或改性明胶以及水凝胶的交联的或两亲的嵌段共聚物。
适合用于肠内施用(口服或直肠)的具体地是，片剂、糖衣丸、胶囊剂、糖浆剂、汁液、滴剂或栓剂，适合于局部应用的是软膏剂、乳膏剂、糊剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、气雾剂、溶液（例如在以下物质中的溶液：醇诸如乙醇或异丙醇、乙腈、DMF、二甲基乙酰胺、1,2-丙二醇或它们彼此和/或与水的混合物）或粉剂。脂质体制剂也特别适合于局部应用。
在配制以得到软膏剂的情况中，可以将活性物质与石蜡族的或水可混溶的乳膏基质一起应用。可替换地，可以用水包油乳膏剂基质或油包水基质将活性物质配制成乳膏剂。
适应于透皮施用的药物可以作为独立的硬膏剂递送，用于与接受者的表皮长时间地密切接触。因而，例如，借助于如在Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)中一般性地描述的离子透入法，可以从硬膏剂供给活性物质。
不言而喻，除了上面特别提及的组分之外，根据本发明的药物也可以包含现有技术中关于特定类似的药物制剂常用的其它试剂。
本发明还涉及由如下的单独包组成的套盒(试剂盒)：
a)有效量的式I的化合物和/或其生理上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，和
b)有效量的其它药物活性物质。
所述套盒包括合适的容器，诸如盒子或纸盒，单独的瓶子、袋或安瓿。所述套盒可以例如包含分开的安瓿，每个安瓿含有有效量的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物和有效量的溶解或冷冻干燥形式的其它药物活性物质。
此外，根据本发明的药物可以用于在某些已知的治疗中提供累加或协同效应，和/或可以用于恢复某些现有疗法的效力。
除了根据本发明的化合物之外，根据本发明的药物制剂还可以包含其它药物活性物质（例如用于治疗非发炎性关节病）、其它组织蛋白酶D抑制剂、NSAIDS、Cox-2抑制剂、糖皮质激素、透明质酸、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、抗CAM抗体（例如，抗-ICAM-1抗体）、FGF-18。为了治疗所提及的其它疾病，除了根据本发明的化合物之外，根据本发明的药物制剂还可以包含在其治疗中本领域技术人员已知的其它药物活性物质。
这里公开的癌症治疗可以作为使用本发明的化合物的疗法进行，或者与手术、辐照或化疗联合进行。这类化疗可以包括使用如下类别的抗肿瘤活性物质中的一种或多种活性物质：
(i)如用于医学肿瘤学中的抗增殖/抗肿瘤/损伤DNA的活性物质及其组合，如烷基化活性物质(例如顺铂、卡铂（parboplatin）、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如亚德利亚霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和光辉霉素)；抗有丝分裂的活性物质(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨和紫杉烷类如紫杉醇和泰素帝(Taxoter))；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康、伊立替康和喜树碱)和细胞分化活性物质(例如全反式视黄酸、13-顺式-视黄酸和芬维A胺)；
(ii)抑制细胞生长的活性物质，如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬（Iodoxyfen)、雌激素受体调节剂(例如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕酮类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(Vorazol)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抑制癌症侵入的活性物质(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶-纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2-抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbb1-抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/ 苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OS1-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(Cl 1033))；例如血小板衍生生长因子家族抑制剂和例如肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成的活性物质，如抑制血管内皮生长因子的作用的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子的抗体贝伐单抗[AvastinTM]、已经披露在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中的化合物)和通过其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白-αvβ3功能抑制剂和血管抑素(Angiostatin))；
(vi)血管损伤剂，如康普瑞汀（Combretastatin）A4和已经披露在国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中的化合物；
(vii)反义疗法，例如针对上述靶标的那些，如抗-Ras反义物ISIS 2503；
(viii)基因治疗方案，包括例如替换异常的、改变的基因（诸如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2）的方案；GDEPT(基因导向性酶前药疗法)方案，诸如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些；和增加患者对化疗或放疗耐受性的方案，诸如多药抗性疗法；和
(ix)免疫疗法方案，包括例如用于增加患者肿瘤细胞免疫原性的先体外后体内-和体内方案，如使用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的转染；用于减少T-细胞无反应性的方案；使用转染的免疫细胞如用细胞因子转染的树突细胞的方案；使用细胞因子转染的肿瘤细胞的方案；和使用抗独特型抗体的方案。
来自表1的药物可以优选地、但非排它地与式I化合物联用。
即使没有其它实施方案，假定本领域技术人员能够在最宽的范围内应用上面的描述。因此，优选的实施方案应当仅仅视作描述性的公开内容，绝不以任何方式进行限制。
因此下述实施例意图解释本发明而不是限制它。除非另外指出，百分比数据表示重量百分比。所有温度均以摄氏度表示。“常规后处理”：如果必要的话，加入水；如果必要的话，将pH值调至2-10之间的值，这取决于终产物的构成，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，将有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，并通过硅胶色谱法和/或通过结晶纯化产物。
硅胶上的Rf值；质谱法：EI (电子碰撞离子化)：M+，FAB (快速原子轰击)：(M+H)+，THF (四氢呋喃)，NMP (N-甲基吡咯烷酮)，DMSO (二甲亚砜)，EA (乙酸乙酯)，MeOH (甲醇)，DC(薄层色谱法)。
已经合成和表征了下述物质。但是，所述物质的制备和表征还可以由本领域技术人员通过其它方法进行。
实施例1: 示例性的式I的化合物
表2
下述化合物及其生理上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、前药和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，是根据本发明
稳定: 4h以后的回收率75%。
为了预防任何疑惑，在化合物的化学名称和化合物的化学结构的描述与根据本发明的化合物错误地没有一致的所有情况下，根据本发明的化合物明确地由化学结构的描述定义。
确定保留时间：
Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4.6 mm LCMS;极性m, 2.4ml/min, 220nm，缓冲液A是0.05%的HCOOH/H2O，缓冲液B是0.04%的HCOOH/ACN，0.0-2.8min 4%-100%的缓冲液B; 2.8-3.3min 100%的缓冲液B；3.3-3.4min 100%-4%的缓冲液B；或Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4.6 mm LCMS；polar.m, 2.4ml/min, 220nm，缓冲液A是0.05%的HCOOH/H2O，缓冲液B是0.04%的HCOOH/ACN，0.0-3.0min 5%-100%的缓冲液B; 3.0-3.5min 100%的缓冲液B。
表3
实施例2: 根据本发明的式I的化合物的制备，其中X = H且Q = CH2
例如，通过本领域技术人员已知的方法通过下述合成顺序，可以制备要求保护的式I的化合物，其中X = H且Q = CH2。指出的实施例描述了合成，但是不将合成限于实施例。
合成顺序：
从被取代的邻硝基苯甲醛开始，使用合适的胺通过还原胺化制备被取代的邻硝基苄胺，其在催化剂（例如拉尼镍）存在下通过氢化转化成相应的苯胺衍生物。如果残基R含有在催化剂（例如拉尼镍）和氢存在下可反应的官能团，任选发生这些单元的还原(例如烯基转化成烷基)，并且是所述方法的一部分。通过在10℃至80℃、优选室温至60℃的升高的温度下与溴化氰反应进行环化，得到作为氢溴酸盐的根据本发明的胍衍生物。通过用碱处理，从其得到游离的胍衍生物。
该顺序之后可以进行其它步骤，例如，手性分离、氧化、还原、金属催化的反应、保护基除去、酰胺偶联等，而不将所述方法限于这些反应。
作为起始原料所需的被取代的邻硝基苯甲醛是商购可得的，或可以通过相应的方法（例如，Suzuki反应、水解、氢化、酰胺偶联）制备。
A)用于制备具有酰胺官能团的被取代的邻硝基苯甲醛的方法：
根据该方法能够例如制备下述(迄今未知的)化合物：
B)通过Suzuki反应制备含有芳基残基或烯基残基的邻硝基苯甲醛的方法：
根据以上方程式，通过与合适的硼酸的Suzuki反应，可以制备含有芳基残基或烯基残基的邻硝基苯甲醛。替代游离硼酸，同样可以成功地采用硼酸酯。使用SPhos作为配体和使用磷酸钾作为碱时的收率通常是在60-99%之间。反应温度是在10℃至80℃之间，优选地在室温至60℃之间，特别优选地在30℃至50℃之间。根据该方法能够例如制备下述(迄今未知的)化合物：
如下使以此方式制备的化合物进一步反应，用于制备根据本发明的式I的化合物：
使用合适的胺通过还原胺化制备被取代的邻硝基苄胺，其在催化剂（例如拉尼镍）存在下通过氢化转化成相应的苯胺衍生物。在该方法中，同时也还原烯基的双键。
如上，通过在升高的温度下与溴化氰的反应发生环化，得到作为氢溴酸盐的根据本发明的胍衍生物，通过用碱处理，从其释放出游离的胍衍生物。
实施例3: 制备根据本发明的式I的化合物，其中X = H或X = NH2且Q = C=O
例如，通过本领域技术人员已知的方法，如在例如Bioorganic Medicinal Chemistry (2007), 4009-4015中所述，可以制备要求保护的式I的化合物，其中X = H (式Ib)或X = NH2 (式Ia)且Q = C=O。在该方法的改变中，通过下述合成顺序可以制备要求保护的式I的化合物，其中X = H (式Ib)或X = NH2 (式Ia)且Q = C=O。给出的实施例描述了合成，但是不将合成限于所述实施例。
合成顺序：
从被取代的邻氨基苯甲酸酯开始，通过与硫光气或类似试剂的反应，制备相应的异氰酸酯。在碱性条件下在40℃至100℃、优选地在60℃至90℃、特别优选地在75℃至85℃、非常特别优选地在80℃的温度下通过与合适的胺的反应进行环化，以产生相应的环状硫脲衍生物。在某些情况下，碱性试剂（例如，叔丁醇钾）的加入证实是有利的。通过在80℃至200℃、优选地在100℃至150℃、特别优选地在110℃至130℃的较高温度下，例如也在微波中，与肼进一步反应，将硫脲衍生物转化成根据本发明的目标化合物(X = NH2)。
相反，通过与氨或羟胺反应，得到根据本发明的目标化合物(X = H)。在叔丁基过氧化氢存在下进行反应，在这里也证实是有利的。
该顺序之后可以进行其它步骤，例如，氧化、还原、金属催化的反应、保护基除去、酰胺偶联等，而不将所述方法限于这些反应。
作为起始原料所需的被取代的邻氨基苯甲酸酯是商购可得的，或可以例如通过酯化从相应的邻氨基苯甲酸制备。
实施例4：A21 (2-氨基-3-茚满-2-基-3,4-二氢-喹唑啉-7-基)-(2,3-二氢吲哚-1-基)甲酮的制备
步骤1: 4-(2,3-二氢吲哚-1-羰基)-2-硝基苯甲醛。
将4-甲酰基-3-硝基苯甲酸(650.00 mg; 3.33 mmol; 100.00 mol%)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20.00 ml; 257.20 mmol; 7721.20 mol%)中，并加入吲哚啉(0.37 ml; 3.33 mmol; 100.00 mol%)和乙基二异丙胺(578.04µl; 3.33 mmol; 100.00 mol%)。将反应混合物在冰浴中冷却，在搅拌下加入Hatu C10H15N6O * F6P (1.39 g; 3.66 mmol; 110.00 mol%)，并继续在室温搅拌过夜。为进行后处理，将反应混合物在搅拌下倒入饱和碳酸氢钠溶液中，继续搅拌30 min，将形成的晶体抽滤出并用水冲洗。从少量乙酸乙酯中重结晶，得到430 mg作为米色晶体的4-(2,3-二氢吲哚-1-羰基)-2-硝基苯甲醛(收率42%，含量>97%)。MS-FAB (M + H+) = 297.0 Rf (极性方法): 2.22 min (MS跟踪)。
可以与该步骤类似地制备下述化合物：
步骤2: (2,3-二氢吲哚-1-基)-[4-(茚满-2-基氨基甲基)-3-硝基苯基]甲酮
将4-(2,3-二氢吲哚-1-羰基)-2-硝基苯甲醛(430.00 mg; 1.41 mmol; 100.00 mol%)溶解在含有2-氨基茚满(262.78 mg; 1.97 mmol; 140.00 mol%)的1,2-二氯乙烷(10.00 ml; 126.31 mmol; 8963.18 mol%)中，加入冰醋酸(81.41µl; 1.41 mmol; 100.00 mol%)和95%的三乙酰氧基硼氢化钠(418.15 mg; 1.97 mmol; 140.00 mol%)，并将混合物在室温搅拌过夜。再次加入95%的三乙酰氧基硼氢化钠(40.00 mg; 0.19 mmol; 13.39 mol%)，并将混合物在室温搅拌3 h。将水/二氯甲烷加入反应混合物中，将水相用二氯甲烷萃取1次，将有机相用饱和NaCl溶液洗涤1次，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过在CombiflashRf装置上的柱色谱法(120g RediSep硅胶柱，在25min中60ml/min的庚烷/乙酸乙酯5-100%EE)纯化粗产物，得到330mg作为米色晶体的(2,3-二氢吲哚-1-基)-[4-(茚满-2-基氨基甲基)-3-硝基苯基]甲酮。
(收率56.6%，含量100%)。MS-FAB (M + H+) = 414.5 Rf (极性方法): 1.80 min (MS跟踪)。
步骤3: [3-氨基-4-(茚满-2-基氨基甲基)苯基]-(2,3-二氢吲哚-1-基)甲酮
将330mg (2,3-二氢吲哚-1-基)-[4-(茚满-2-基氨基甲基)-3-硝基苯基]甲酮在10ml THF中的300mg海绵镍(用水润湿)存在下在常压和室温下使用氢还原过夜。除去溶剂，得到作为蜡样固体的267 mg [3-氨基-4-(茚满-2-基氨基甲基)苯基]-(2,3-二氢吲哚-1-基)甲酮。
(收率71.7%，含量82.2%)。MS-FAB (M + H+) = 384.6 Rf (极性方法): 1.74 min (MS跟踪)。
步骤4: [3-氨基-4-(茚满-2-基氨基甲基)苯基]-(2,3-二氢吲哚-1-基)甲酮
将3-氨基-4-(茚满-2-基氨基甲基)苯基]-(2,3-二氢吲哚-1-基)甲酮(267.00 mg; 0.70 mmol; 100.00 mol%)溶解在1,4-二氧杂环己烷(最大0.005%的H2O) SeccoSolv®(6.00 ml; 70.14 mmol; 10074.56 mol%)中，在搅拌下加入溴化氰(81.12 mg; 0.77 mmol; 110.00 mol%)，并将混合物在80℃搅拌3小时。将混悬液用1,4-二氧杂环己烷稀释并在120℃回流另外5小时。再次加入溴化氰(20.00 mg; 0.19 mmol; 27.12 mol%)，并将混合物在120℃回流3小时。
将冷却时沉淀的晶体抽滤出，用2 N NaOH处理并溶解于乙酸乙酯中。将乙酸乙酯相用饱和NaCl溶液洗涤1次，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。将残余物与少量乙腈一起研磨，并通过抽滤除去溶剂，得到72 mg作为白色晶体的[3-氨基-4-(茚满-2-基氨基甲基)苯基]-(2,3-二氢吲哚-1-基)甲酮。
(收率24.1%，含量95.2%)。MS-FAB (M + H+) = 409.5 Rf (极性方法): 1.91 min (MS跟踪)。
通过该方法可以制备化合物A1、A3、A4、A6、A8-A16、A20-23、A25、A26、A29-31(数据参见Excel数据表)。
实施例5：A9 (7-氯-3-(5,6-二甲氧基茚满-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺氢溴酸盐)的制备
将(2-氨基-4-氯苄基)-(5,6-二甲氧基茚满-2-基)胺(580.00 mg; 1.74 mmol; 100.00 mol%)溶解在10 ml 1,4-二氧杂环己烷中，在搅拌下加入用于合成的溴化氰(203.04 mg; 1.92 mmol; 110.00 mol%)，并将混合物回流3 h。将冷却时沉淀的晶体抽滤出，用二氧杂环己烷冲洗，并在低压冻干机中干燥(白色晶体，含量100%)。MS-FAB (M + H+) = 358.1 Rf (极性方法): 1.73 min (MS跟踪)。
通过该方法制备化合物A2、A9、A24和A26。
实施例6：A7 (3-茚满-2-基-7-丙基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺)的制备
步骤1：通过Suzuki反应制备2-硝基-4-丙烯基苯甲醛
在100 ml双颈烧瓶中，将4-氯-2-硝基苯甲醛(3.200 g; 16.382 mmol; 100.00 mol%)、反式-丙烯基硼酸(1.610 g; 18.556 mmol; 113.27 mol%)和磷酸三钾一水合物(11.913 g; 49.147 mmol; 300.00 mol%) (经研磨)悬浮于15 ml四氢呋喃和150.000µl水中。将混悬液在真空中脱气，用氮气覆盖，并在氮气的反向流中加入用于合成的乙酸钯(II) (47%的Pd) (18.390 mg; 0.082 mmol; 0.50 mol%)和2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(34.667 mg; 0.082 mmol; 0.50 mol%)。将反应混合物在40℃和在氩气氛下搅拌几小时。反应以后，将混合物过滤，并将滤液蒸发至干燥。在硅胶上色谱纯化残余物(洗脱液为11:1的庚烷/乙酸乙酯)，得到3.000g 2-硝基-4-丙烯基-苯甲醛(收率95.8%，含量100%)。MS-FAB (M + H+) = 192.0 Rf (极性方法): 2.28 min (MS跟踪)。
可以与该步骤类似地制备下述化合物：
步骤2: 茚满-2-基-[2-硝基-4-((E)-丙烯基)苄基]胺
在100ml单颈烧瓶中，将2-硝基-4-丙烯基苯甲醛(1.000 g; 0.005 mol; 100.00 mol%)和2-氨基茚满(0.949 ml; 0.007 mol; 140.00 mol%)溶解在12 ml 1,2-二氯乙烷中，并加入0.302 ml乙酸(冰醋酸)。在搅拌下加入95%的三乙酰氧基硼氢化钠(1.634 g; 0.007 mol; 140.00 mol%)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。反应以后，加入饱和的NaHCO3水溶液，并将混合物用DCM稀释。将有机相分离出，经Na2SO4干燥，并在真空中除去溶剂。在硅胶上色谱纯化残余物(洗脱液为3:1的庚烷/乙酸乙酯)，得到1.401g茚满-2-基-[2-硝基-4-((E)-丙烯基)苄基]胺(收率86.8%，含量100%)。MS-FAB (M + H+) = 309.1 Rf (极性方法): 1.83 min (MS跟踪)。
步骤3: (2-氨基-4-丙基苄基)茚满-2-基胺
将1.200g茚满-2-基-[2-硝基-4-((E)-丙烯基)苄基]胺在20 ml THF中的溶液在室温和大气压下在0.200g海绵镍(用水润湿)存在下使用氢气氢化过夜。将溶液滤出，并除去溶剂，得到1.001g作为无色油的(2-氨基-4-丙基苄基)茚满-2-基胺(收率：90.7%，含量99.0%)。MS-FAB (M + H+) = 281.1 Rf (极性方法): 1.82 min (MS跟踪)。
步骤4：环化以产生3-茚满-2-基-7-丙基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺
在100ml双颈烧瓶中在搅拌下，将溶解在二氧杂环己烷中的溴化氰(0.227 ml; 0.004 mol; 120.00 mol%)加入2-氨基-4-丙基苄基)茚满-2-基-胺(1.000 g; 0.004 mol; 100.00 mol%)在20 ml 1,4-二氧杂环己烷中的溶液中，并将混合物在80℃搅拌4小时。反应以后，将反应混合物在冰浴中冷却，将形成的沉淀物抽滤出并悬浮于2N NaOH溶液中。抽滤并干燥，得到0.730g作为白色固体的3-茚满-2-基-7-丙基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺(收率67.7%，含量100%)。MS-FAB (M + H+) = 306.2 Rf (极性方法): 1.96 min (MS跟踪)。
可以与本实施例类似地制备化合物A5、A7和A17。
实施例7：A28 (2-肼基-3-茚满-2-基-7-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮)的制备
步骤1: 2-异硫氰酰基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯
在冰冷却下将硫光气(1.595 ml; 20.186 mmol; 200.00 mol%)逐滴加入2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯(2.212 g; 10.093 mmol; 100.00 mol%)在20 ml二氯甲烷和20 ml NaHCO3溶液中的混合物中。将反应混合物缓慢地温热至35℃，搅拌4-5小时，加入另外1当量和约10 ml NaHCO3溶液，并将混合物在35℃搅拌过夜，再次加入1当量的硫光气和10 ml NaHCO3溶液，并将混合物搅拌另外2小时。分离各相，并将水相用DCM萃取3次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，除去溶剂。在硅胶上色谱纯化残余物(洗脱液为5:1的庚烷/乙酸乙酯)，得到2.40 g作为黄色固体的2-异硫氰酰基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯(收率91.1%，含量100%)。MS-FAB (M-31)+ = 230.0 Rf (极性方法): 2.71 min (MS跟踪)。
步骤2: 3-茚满-2-基-2-硫代-7-三氟甲基-2,3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮
将2-异硫氰酰基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯(2.397 g; 9.176 mmol; 100.00 mol%)溶解在用于合成的N,N-二甲基甲酰胺(20.000 ml; 0.257 mol)中，加入2-氨基茚满(1.372 g; 10.094 mmol; 110.00 mol%)，并将混合物在80℃搅拌过夜。加入水产生沉淀物，将其抽滤出，并在干燥后，产生3.30g作为淡棕色固体的3-茚满-2-基-2-硫代-7-三氟甲基-2,3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮(收率99.2%，含量100%)。MS-FAB (M + H+) = 363.0 Rf (极性方法): 2.74 min (MS跟踪)。
步骤3: 2-肼基-3-茚满-2-基-7-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮
将3-茚满-2-基-2-硫代-7-三氟甲基-2,3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮(350.000 mg; 0.966 mmol; 100.00 mol%)和肼(0.316 ml; 9.659 mmol; 1000.00 mol%)的溶液在叔丁醇中在微波中在120℃搅拌45 min。将水加入反应混合物中，并将形成的抽滤出，用水洗涤和干燥。干燥以后，色谱纯化(反相, 洗脱液为5%- 65%的ACN, 20 min)，得到43 mg作为白色粉末的4 2-肼基-3-茚满-2-基-7-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮(收率12.0%，含量97%)。MS-FAB (M+ H+) = 361.1 Rf (极性方法): 2.00 min (MS跟踪)。
实施例8:7-溴-3-茚满-2-基-2-硫代-2,3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮的制备
步骤1: 4-溴-2-异硫氰酰基苯甲酸甲酯
将2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(5.000 g; 21.734 mmol; 100.00 mol%)溶解在50 ml二氯甲烷中，并加入50 ml NaHCO3溶液。在0℃在搅拌下加入硫光气(3.435 ml; 43.467 mmol; 200.00 mol%)，并将混合物搅拌20 min，然后缓慢地温热至室温。将反应混合物在35℃搅拌过夜，然后加入1当量的硫光气，将混合物在35℃搅拌3小时，加入另外1当量的硫光气和10 ml NaHCO3溶液，并将混合物再次搅拌另外4.5小时。相分离以后，将水相用DCM萃取另外3次，将合并的有机相用NaHCO3洗涤并经MgSO4干燥。除去溶剂和在硅胶上色谱纯化(洗脱液为3:1的庚烷/乙酸乙酯)，得到3.6 g作为白色粉末的4-溴-2-异硫氰酰基苯甲酸甲酯(收率61.5%，含量100%)。MS-FAB (M -31)+ = 241.8/239.8 Rf (极性方法): 2.74 min (MS跟踪)。
步骤2:7-溴-3-茚满-2-基-2-硫代-2,3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮
将4-溴-2-异硫氰酰基苯甲酸甲酯(2.00g; 7.35 mmol; 100.00 mol%)和2-氨基茚满(0.99g; 7.35 mmol; 100.00 mol%)在25ml DMF中的溶液在80℃搅拌过夜。将用于合成的叔丁醇钾(0.42g; 3.68 mmol; 50.00 mol%)加入反应混合物中，并继续在80℃搅拌直到反应结束。冷却后，将混合物倒入水中，并将形成的固体抽滤出。干燥得到2.68g 7-溴-3-茚满-2-基-2-硫代-2,3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮(收率97.7%，含量100%)。MS-FAB (M -30) = 373.0/375.0 Rf (极性方法): 2.69 min (MS跟踪)。
可以与实施例6类似地将该化合物转化成相应的肼衍生物。
实施例9：A27 (2-氨基-3-茚满-2-基-7-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮)的制备
将3-茚满-2-基-2-硫代-7-三氟甲基-2,3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮(350.000 mg; 0.966 mmol; 100.00 mol%)、羟胺(50%的在水中的溶液, 3.000 ml; 50.863 mmol; 5266.05 mol%)和叔丁基过氧化氢(3.233 g; 25.112 mmol; 2600.00 mol%)在5 ml 2-丙醇中的溶液在室温搅拌过夜。将混合物倒入水中，并将形成的固体抽滤出。在硅胶上色谱纯化(洗脱液为3:2的庚烷/乙酸乙酯)，得到211mg作为黄色固体的2-氨基-3-茚满-2-基-7-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮(收率61.4%，含量97%)。MS-FAB (M + H+) = 346.0 Rf (极性方法): 2.25 min (MS跟踪)。
实施例10：通过手性分离制备A18 (3-((S)-5-甲氧基茚满-2-基)-7-三氟甲基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺)和A19 (3-((R)-5-甲氧基-茚满-2-基)-7-三氟甲基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺)：
将80 mg外消旋的3-(5-甲氧基茚满-2-基)-7-三氟甲基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基胺溶解在2 ml甲醇中，并在SFC装置上分离成相应的对映异构体(40批50 μl)。固定相：ChiralCel OD-H，洗脱液CO2，甲醇DEA 0.5 (30%)。得到31mg 3-((S)5-甲氧基茚满-2-基)-7-三氟甲基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺和31mg 3-((R)5-甲氧基茚满-2-基)-7-三氟甲基-3,4-二氢喹唑啉-2-基胺。
MS-FAB (M + H+) = 362.1 Rf (极性方法): 1.86 min (MS跟踪)。
A18 Rf (ChiralCel OD-H, 洗脱液CO2, 甲醇DEA 0.5 (30%): 3.90 min。
A19 Rf (ChiralCel OD-H, 洗脱液CO2, 甲醇DEA 0.5 (30%): 7.09 min。对映异构体的绝对构型是未知的，且已经任意地分配。
缩写：
DCM = 二氯甲烷
DMA = 二甲基乙酰胺
DMF = 二甲基甲酰胺
EE =乙酸乙酯
h = 小时
MTBE = 甲基叔丁基醚
PE = 石油醚
RT = 室温
SPhos= 2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯
TFA = 三氟乙酸。
实施例11：用于鉴定组织蛋白酶D抑制剂的体外荧光测定
为了鉴定组织蛋白酶D活性的调节剂，用带有荧光基团(MCA = (7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基)的合成肽在Greiner 384-孔nb微量滴定板中进行连续的酶试验，所述荧光基团通过来自在相同分子上的Dpn (2,4二硝基苯基)基团的能量转移而淬灭。组织蛋白酶D对肽底物的切割造成荧光强度的增加。为了确定物质的效力，将在所述物质存在下荧光强度的时间依赖性增加与在没有物质存在下荧光的时间依赖性增加进行对比。所用的参比物是胃酶抑素A (Sigma-Aldrich)。所用的底物是MCA-GKPILFFRLK(Dnp)d-R-NH2 (Enzo Life Sciences, Lörrach)。使用的酶是终浓度为1.4 nM的从人肝脏分离出来组织蛋白酶D (Sigma-Aldrich)。在100 mM醋酸钠缓冲液、1.25%(v/v)的DMSO、0.25%(w/v)的Chaps、pH 5.5中进行试验。将2µl具有连续稀释的物质浓度的每种物质溶液各自加入到4µl组织蛋白酶D溶液中，并在室温温育10 min。通过添加2 μl底物溶液(终浓度5µM)，开始反应。使用Envision多标记读数器(Perkin Elmer)进行起点荧光测量(激发波长340 nm/发射波长450 nm)之后，将反应物在室温温育60 min。随后通过确定在450 nm(激发波长340 nm)的荧光强度的增加，测量在反应时间内切掉的肽片段的量。
根据本发明的化合物的IC50值可以从得自实施例1的表2得到。
实施例12: 软骨外植体测定
为了研究潜在的组织蛋白酶D抑制剂对软骨降解的影响，使用pH诱导的基于牛外植体的模型。在此使在其中培养外植体的培养基的pH与关节炎膝的病理生理pH值匹配。该pH值为pH5.5。在该离体模型中，随后关于其停止软骨降解过程的作用而研究潜在的组织蛋白酶D抑制剂。如果软骨被破坏，糖胺聚糖(GAG)会释放进细胞培养物上清液中。借助于DMMB (二甲基亚甲蓝盐酸盐)，可以定量地确定释放的GAG的量。如果使用二甲基亚甲蓝盐酸盐检测硫酸化的GAG，利用在633 nm的吸收的下降。由于在非常低的GAG浓度也可进行工作，因而即使在用GAG长时间温育DMMB之后，染料/GAG复合物也不会沉淀出，这在其它测量方法中时常在仅短时间之后就发生。为了确定浓度，还使用硫酸软骨素记录校准线。GAG值可以用于计算IC50值，即物质表现出其作用的50％时的浓度。
溶液：
温育培养基，pH 7.4：
不含FBS的DMEM，添加1%的青霉素/链霉素和30µg/ml抗坏血酸，该培养基不贮存。
温育培养基, pH 5.5：
不含FBS的DMEM，通过添加MES来调节pH值，并使用pH计来监测，添加1%的青霉素/链霉素和30µg/ml抗坏血酸。
用于GAG测量的溶液：
DMMB染色溶液(V = 500 ml)：
将8 mg DMMB (二甲基亚甲蓝)溶解在2.5 ml乙醇+ 1 g甲酸钠+ 1 ml甲酸中，用重蒸馏水补足至500 ml。
温育培养基: FBS (不含FBS的培养基)
硫酸软骨素溶液(标准曲线)
制备具有下述浓度的标准溶液：50µg/ml；25µg/ml；12.5µg/ml；6.25µg/ml；3.125µg/ml；1.56µg/ml；0.78µg/ml和空白对照培养基。在还用于进行实验的培养基中制备标准溶液。
1.) 规程: pH诱导的牛外植体的软骨降解
首先制备牛外植体。在96多孔板中进行软骨降解的诱导。每个孔培养一个外植体。在每种情况下，加入200µl不含FBS+30µg/ml抗坏血酸的DMEM (温育培养基pH 5.5)。因此将阴性对照外植体(n=4)在pH7.4温育(不含FBS)。该对照未被包括在数据的计算中，而是确保pH变化对GAG的释放具有期望的作用。在此刻，加入要试验的物质。不进行外植体的预温育。将外植体在培养箱中在37℃和7.5%CO2下用相应的物质培养3天。
2.)温育规程
为了研究组织蛋白酶D抑制剂对GAG (糖胺聚糖)的释放的影响，使用所需浓度的物质并培养3天。在第一个实验中，将待测化合物在1 μM的浓度和在1％的DMSO中进行试验。在下一个实验中，将对GAG的释放具有>50％影响（这对应于在Assay Explorer中<对照的50％）的物质在100 nM和在1％的DMSO中进行试验。将在这些条件下对GAG的释放具有>50％影响（这对应于在Assay Explorer中<对照的50％）的物质进行浓度/效果关系试验。在此以下列浓度研究化合物：30µM、10µM、3µM、1µM、0.3µM、0.1µM、0.03µM、0.01µM。
所用的阳性对照为0.01µM浓度的胃酶抑素A。测定窗口定义如下：对照（pH5.5），定义为0％效果；对照pH 5.5 + 0.01µM胃酶抑素A，定义为100％效果。温育3天后，收集细胞培养物上清液并在-20℃贮存或直接测量。通过光度测量法测量释放的GAG的量。
报告1µM和100 nM浓度的各种物质基于阳性对照(pH 5.5 + 0.01µM胃酶抑素A)和阴性对照(pH 5.5)的百分比的效果（1个数值）。该值代表4个重复试验的平均值。在浓度/效果关系的确定中，将IC50值报告至数据库(Assay Explorer)。
4.)测量
直接测量或者在-20℃贮存细胞培养物上清液(200µl)。为了确保GAG的浓度（上清液中GAG的 μg/ml）的准确确定，测量值必须位于标准曲线的线性区域内。为确保这样，常规地引入不同的稀释(1/5、1/10、1/20、1/40)。用培养基制备稀释液，并自动地(Hamilton)引入384-孔板(15µl)。同样自动地(或使用多通道移液器)加入60 μl的DMMB溶液。发生快速的显色反应，随后使用平板读数器(例如Envision)在633 nm测量。根据存在的样品的量，进行至少一个双重测定。
由MTP读数器以csv或xls文件的形式提供数据，并以基于该格式（xls）的原始数据形式贮存或用于计算特定化合物的百分比效果。
5.)质量控制
作为pH诱导的软骨降解的诱导对照，将4个外植体在pH7.4温育。这对应于软骨的生理pH，因此这里预见到对GAG的释放没有影响。因此这些GAG值(µg/ml上清液)总是显著低于在pH5.5温育的GAG值。
另一个对照是胃酶抑素对照(pH 5.5 + 0.01µM胃酶抑素A)，其既起实验校验的作用，又对于测定窗口的定义也是重要的。该物质非特异性地阻断大多数蛋白酶的活性，且因而确定化合物的最大可能效果。
6.)结果
测量的所有化合物在GAG测定中表现出10-8至10-10 M的IC50值。
(1)Klompmakers, A. & Hendriks, T. (1986) Anal. Biochem. 153, 80-84, Spectrophotometric Determination of Sulfated Glycosaminoglycans.
(2)Groves, P.J. 等人(1997) Anal. Biochem. 245, 247-248
Polyvinyl alcohol-stabilised binding of sulfated GAGs to dimethylmethylene blue。
实施例13：在动物中的抗痛觉过敏作用研究
为了诱发炎症反应，将角叉菜胶溶液(CAR, 1%, 50µl)在一侧关节内地注入大鼠膝关节内。未注射的一侧用于对照的目的。每组用六只动物。借助于螺旋测微器确定阈值（膝关节上的内侧），并通过Hargreaves方法(Hargreaves等人, 1988)借助于定向红外线光源在脚掌上确定热痛觉过敏。由于炎症的位置（膝关节）不同于测量的位置（脚掌），本文中使用术语继发性热痛觉过敏，其机制对于有效镇痛药的发现具有重要性。
热痛觉过敏的实验描述（Hargreaves试验）：将实验动物置入在石英片上的塑料室中。试验前，首先给实验动物约5-15分钟的时间使其自身熟悉环境。一旦实验动物在熟悉阶段之后（探究阶段结束）不再那么频繁地移动，就将红外光源（其焦点是在玻璃底的平面中）直接定位在要刺激的后爪下面。然后通过按下电钮开始实验运行：红外光导致后爪的皮肤温度升高。当已经达到预先设定的最大温度时，通过实验动物抬起后爪（作为达到痛阈的表达）或通过自动切断红外光源来终止实验。只要实验动物坐着不动，就记录爪子反射的光。爪子的缩回会中断该反射，此后切断红外光源，并记录从接通到切断的时间。校准仪器，使得红外光源在10s中升高皮肤温度至约45摄氏度(Hargreaves等人. 1988)。由Ugo Basile制造的用于此目的的仪器用于该试验。
CAR购自Sigma-Aldrich。在CAR前30分钟关节内地施用根据本发明的特异性的组织蛋白酶D抑制剂。使用10 μg/关节的量的曲安西龙（TAC）作为阳性对照，且使用溶剂（媒介物）作为阴性对照。将痛觉过敏证实为发炎的爪子和未发炎的爪子之间缩回次数的差别。
结果：TAC能够减少CAR诱导的肿胀，但是根据本发明的特异性的组织蛋白酶D抑制剂不能。相反，根据本发明的特异性的组织蛋白酶D抑制剂能够随剂量变化地降低热痛觉过敏的程度。
评估：已经证实，本发明的化合物发挥抗痛觉过敏作用。可以假定该结论，因为所述化合物显示出对炎性肿胀没有影响，因而对痛觉过敏触发物没有影响。因此可以设想，所述化合物在人类中产生疼痛减轻作用。
实施例14：根据本发明的化合物在牛滑液中的稳定性
1.)牛滑液的提取
在牛外植体（用于扩散室或其它测定）的制备中，使用奶牛蹄（掌骨关节）或奶牛膝。滑液可由两种关节获得。为此目的，使用10 ml注射器和插管将滑液小心地从开放性关节中取出并转移进预备的2ml Eppendorf容器中。根据动物（存在奶牛许可证）来标记Eppendorf容器。在这里必须确保在关节的制备过程中血液不进入关节缝隙。如果是这种情况，滑液将变成淡红色，因而必须抛弃。滑液是基本上非常粘稠的，且颜色为透明至微黄色。滑液的取出以及肉眼分析都记录在案。
2.)在SF中的物质的稳定性试验批
为了检查个别化合物的稳定性，将四种不同的牛滑液混于一池。为此目的，使用每SF的约1 ml。在5 ml玻璃容器中直接制备该混合物。将SF彻底地、但是小心地混合。不应当形成气泡或泡沫。为此目的，在最低的速度使用涡流仪。在1 μM的初浓度（除非另有要求）试验待测化合物。在加入物质后，再次将该批彻底地且小心地混合。为了目视监测，将所有SF批次拍照，并将相应实验的图片编入eLabBio文档中。图1显示了类的照片文档作为示例。将所述批次在保温箱中在37℃和在7.5％CO2下温育48h。
3.)取样
在预先确定的时间以后进行取样（除非另有要求，参见下面）。将200 μl的SF从每个时间的混合物中取出，并直接转入到0.5ml“低结合的”Eppendorf容器中。为了使物质与容器塑料的相互作用最小化，使用“低结合的”Eppendorf容器。已将200 μl乙腈引入Eppendorf容器中，使得此后形成SF的1+1混合物。这简化了随后的分析，但是可能在加入SF之后立即发生蛋白质沉淀。对该方案应该注意这一点。在加入物质之后立即采取0 h样品。这对应于稳定性计算中的100％值。理想地，这里应当恢复所采用的浓度。可在-20℃冷冻样品。
● 0 h
● 6 h
● 24 h
● 48 h。
所用的阴性对照为不含物质的SF。所用的阳性对照为含1µM物质的SF。这对应于0 h值，且因而为100％稳定性。
将样品于-20℃贮存在“低结合的”Eppendorf容器内。随后定量地测量样品。
4.)数据处理
在图中相对于时间画出所测量的浓度（ng/ml）(GraphPad Prism®)。在此确定物质的百分比稳定性。所使用的100％值为在时间0 h时SF中的初值。将数据在各自的实验编号下存储在eLabBio中，并报告在MSR数据库中（作为在相应的温育时间之后的百分比稳定性）。
5.)结果
所有测量的化合物保持稳定。
实施例15: 用于鉴定肾素抑制活性的体外荧光测定
为了鉴定肾素活性的调节剂，用带有荧光基团Edans (=(5-(氨基乙基)氨基萘磺酸盐)的合成肽在Greiner 384-孔微量滴定板中进行连续的酶试验，所述荧光基团通过来自相同分子上的Dabcyl (4'-二甲基氨基偶氮苯-4-甲酸酯)基团的能量转移而淬灭。肾素对肽底物的切割造成荧光强度的增加。为了确定物质的效力，将在所述物质存在下荧光强度的时间依赖性增加与在没有物质存在下荧光的时间依赖性增加进行对比。所用的参比物为肾素抑制剂2 (Z-Arg-Arg-Pro-Phe-His-Sta-Ile-His N-Boc-Lys甲基酯Z) (Sigma-Aldrich)。所用的底物为肾素FRET底物I (DABCYL - g - Abu - Ile - His - Pro - Phe - His - Leu - Val - Ile - His - Thr - EDANS) (Anaspec, Fremont CA)。所用的酶是10 nM终浓度的重组人肾素(Proteos, Kalamazoo, MI)。在50 mM Mops缓冲液、1.5%(v/v)的DMSO、0.1%(w/v)的Igepal®、pH 7.2、0.5%(w/v)的BSA中进行试验。将2 μl具有连续稀释的物质浓度的每种物质溶液各自加入到4µl肾素溶液中，并在室温温育15 min。通过添加4 μl底物溶液（终浓度5 μM），开始反应。使用Envision多标记读数器(Perkin Elmer)进行起点荧光测量(激发波长340 nm/发射波长495 nm)之后，将反应物在37℃温育60 min。随后通过确定在495 nm (激发波长340 nm)的荧光强度的增加，测量在反应时间内切掉的肽片段的量。
结果：所有测量的化合物具有>30µM的IC50的肾素选择性。
实施例16: 注射瓶
使用2 N盐酸，将100g式I的化合物和5g磷酸氢二钠在3l重蒸馏水中的溶液调至pH6.5，在无菌条件下过滤，转移到注射瓶中，在无菌条件下低压冻干，并在无菌条件下密封。每个注射瓶含有5mg式I的化合物。
实施例17：溶液
从1g式I的化合物、9.38 g NaH2PO4·2 H2O、28.48 g Na2HPO4·12 H2O和0.1 g苯扎氯铵在940ml重蒸馏水中制备溶液。将pH调至6.8，将溶液补足至1 l，并通过辐射杀菌。该溶液可以以滴眼剂的形式使用。
实施例18: 软膏剂
在无菌条件下将500 mg式I的化合物与99.5 g凡士林混合。
实施例19: 安瓿s
将1 kg式I的化合物在60 l重蒸馏水中的溶液在无菌条件下过滤，转移进安瓿中，在无菌条件下低压冻干，并在无菌条件下密封。每个安瓿含10 mg式I的化合物。