本发明的第一个目标在于式I的八氢-7，7-二甲基-8-亚甲基-1H-3a，6-桥亚甲基薁-3-基乙酸酯的(3R)差向异构体(八氢-7，7-二甲基-8-亚甲基-[3R，3aR，6R，8aR]-1H-3a，6-桥亚甲基薁-3-基乙酸酯)，
在本文中也被称为(R)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯。
本发明的目标还在于包含(R)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯的组合物以及所述酯的新合成方法和用途。
背景技术：
术语“香根草(Vétiver)”在法语中是指禾本科(Graminées)的植物。这涉及金须茅属(Chrysopogon)(以前称为香根草属(Vetiveria))的多个物种。其中已知十二种生长于热带地区的物种。最知名的是香根草(Chrysopogon zizanioides)，其尤其生长于印度次大陆。经常栽培两个其它的物种：南非的黑香根草(Chrysopogon nigritanus)和东南亚的林地香根草(Chrysopogon nemoralis)。
该植物以高大绿色丛生的形式存在，其根系垂直发育并可以达到直至三米的深度。
在蒸馏之后，香根草(vétiver)的根提供香料业中使用的非常粘稠的精油。香根草的精油属于林木嗅觉类别。这是具有精致和复杂风味的精油：林木的、芳香的、绿色的、泥土的，有时候轻微烟熏的或柑橘的。
市场上的许多香水包含香根草(vétiver)的精油或其衍生物如乙酸香根酯作为关键成分。
由本申请人在香根草的不同提取物、级分和衍生物上进行的研究已使得能够鉴定出多种主要的具有嗅觉影响的化合物。在这些具有影响的分子之中，具有茭蠕孢菌烷(zizaane)骨架的那些占有特殊的位置，尤其是客烯酮(khusimone)，其结构对应于下面的式II：
其被认为是香根草的主要气味成分。这种物质具有一种林木的，通常香根草的气味并且让人想到香根草精油的气味。
香根草的精油由多种组分组成，如在Weyerstahl的出版物中已显示的(参见例如P.Weyerstahl等人，Flavour and Fragrance Journal，2000，15，395-412)。其中特别是存在酮类和醇类。但是香根草的精油天然地包含非常少的或不包含乙酸酯。
由本申请人进行的分析工作已强调了式I的(R)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯的主要贡献
其是一种主要的具有嗅觉影响的化合物并且具有与客烯酮的气味非常相似的通常为香根草的林木气味。当进行这些相同工作时，已经有可能确定的是，其(3S)差向异构体具有非常少的嗅觉益处。
到目前为止，还没有任何与(R)降茭蠕孢菌烯基乙酸酯时应的合成气味物质是在商业中可用的。合成替代物的缺乏部分地归因于构成香根草精油和其衍生物的倍半萜烯的复杂性质。
在现有技术中，已知命名为八氢-7，7-二甲基-8-亚甲基-1H-3a，6-桥亚甲基薁-3-基乙酸酯的CAS标号：52771-08-1，但没有任何关于这种化合物的异构形式的其它详情(FR 2 201 841)。
同样已知八氢-7，7-二甲基-8-亚甲基-1H-3a，6-桥亚甲基薁-3-基乙酸酯的(3S)差向异构体(八氢-7，7-二甲基-8-亚甲基-[3S，3aR，6R，8aR]-1H-3a，6-桥亚甲基薁-3-基乙酸酯，其在本文中也被称为(S)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯)(No.CAS 124601-88-3)(Sakurai Kazutoshi等人，Agricultural and Biological Chemistry，Japan Soc.For Bioscience，Biotechnology and Agrochem，Tokyo，JP，第53卷，第5期，1989-05-23，第1449-1450页)。
但从未合成也未分离过八氢-7，7-二甲基-8-亚甲基-1H-3a，6-桥亚甲基薁-3-基乙酸酯的(3R)差向异构体[八氢-7，7-二甲基-8-亚甲基-[3R，3aR，6R，8aR]-1H-3a，6-桥亚甲基薁-3-基乙酸酯或(R)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯)]，特别是以纯的或几乎纯的异构形式的，即以大于95％的(R)异构体的形式。
技术实现要素：
本申请人在长期的研究之后现在已经开发了一种以2个步骤从客烯酮开始合成(R)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯的新方法。
因而，本发明的第一个目标在于式I的八氢-7，7-二甲基-8-亚甲基-1H-3a，6-桥亚甲基薁-3-基乙酸酯的(3R)差向异构体[(八氢-7，7-二甲基-8-亚甲基-[3R，3aR，6R，8aR]-1H-3a，6-桥亚甲基薁-3-基乙酸酯)或(R)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯]
根据本发明的一种变化形式，所述化合物被分离。
术语“分离”被理解为是指包含所述式I的化合物的溶液经历所述化合物的至少一个纯化步骤。
本发明的目标还在于包含至少(R)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯的组合物。
根据本发明的第一种形式，所述组合物可以仅包含其(R)形式[(R)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯]的降茭蠕孢菌烯基乙酸酯并且因此不包含(S)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯的形式，并且无论组合物中降茭蠕孢菌烯基乙酸酯的量如何。
根据本发明的另一种形式，所述组合物可包含(R)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯形式与(S)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯形式的数量比[(R)/(S)]大于1.2、有利地大于1.5的(R)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯和(S)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯，并且无论组合物中降茭蠕孢菌烯基乙酸酯的总量如何。
本发明的目标还在于通过如下方式合成(R)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯(式I)的新方法：在有机溶剂存在下使客烯酮(式II)还原，接着在碱、亲核催化剂和非质子溶剂存在下使所获得的醇(12-降茭蠕孢菌(norziza)-6(13)-烯-2R-醇，式III)乙酰化，按照下面的反应方案：
除了其简单性、其相对低的成本和其工业化的可能性之外，本文提出的新合成方法还具有使得任选地能够合成纯的或几乎纯的状态的(R)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯的优点。术语“纯的或几乎纯的”在本文中被理解为是指在反应结束时，反应介质仅包含非常少，甚至不包含(S)差向异构体[(S)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯)]。
实际上，实验显示出可能的是，以两个步骤获得反应介质中直至95％、甚至98.5％的降茭蠕孢菌烯基乙酸酯的(R)形式(参见实施例1)。
本发明的目标因而在于合成(R)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯的方法，包括在还原剂和有机溶剂存在下使客烯酮还原的第一步骤和在有机溶剂存在下使在第一步骤中获得的产物乙酰化的第二步骤。
更具体地，根据本发明的方法的第一步骤，客烯酮的还原反应可以在选自以下的还原剂的存在下进行：四氢铝酸锂(LiAlH4)、DiBAH(氢化二异丁基铝)、硼氢化钠(NaBH4)、硼氢化锂(NaLiH4)或硼氢化钾(KBH4)。优选地，根据本发明，将可以使用NaBH4。
根据本发明，客烯酮的还原反应可以以还原剂(AR)与客烯酮(K)之间的摩尔比[(AR)/(K)]进行，所述摩尔比[(AR)/(K)]可以在0.5-5之间，优选在1-3之间，非常有利地等于2。
根据本发明，客烯酮的还原反应可以在有机溶剂的存在下进行，所述有机溶剂选自甲醇(MeOH)，乙醇(EtOH)，丙醇，异丙醇，正丁醇，仲丁醇，异丁醇，叔丁醇，四氢呋喃(THR)，1，4-二烷，二甲亚砜(DMSO)，乙腈，或者这些溶剂以任何比例的混合物，例如混合物DMSO/MeOH，THF/MeOH，DMSO/THF，DMSO/二烷。有利地，根据本发明，所述有机溶剂将可以是乙醇。
根据本发明，客烯酮的还原可以在一定温度下进行，所述温度可以在-25℃和溶剂回流温度之间。有利地，该反应可以在-25℃和25℃之间、优选-25℃和0℃之间的温度下启动。该反应可随后自由进展，直至溶剂回流温度并且随后可保持在25℃至回流之间的温度下，直至试剂消耗。非常优选地，一旦达到溶剂回流温度，可将该反应保持在此温度。
本领域技术人员在通过取样和分析观察到反应已到达所希望的进度，例如通过气相色谱法或薄层色谱法的分析或者核磁共振法测量到客烯酮的消失时将毫无困难地知道终止反应。
根据本发明，在第一步骤中形成的12-降茭蠕孢菌-6(13)-烯-2R-醇(式III)可以通过在碱和亲核催化剂存在下，在非质子溶剂中使所述12-降茭蠕孢菌-6(13)-烯-2R-醇与乙酰化试剂(Ac)反应的乙酰化而直接转化为(R)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯(式I)，所述乙酰化试剂可以选自乙酸酐，乙酸，或者乙酰氯。
根据本发明，12-降茭蠕孢菌-6(13)-烯-2R-醇的乙酰化反应可以以乙酰化试剂(Ac)与12-降茭蠕孢菌-6(13)-烯-2R-醇(Z)之间的摩尔比[(Ac)/(Z)]来进行，所述摩尔比[(Ac)/(Z)]可以在1-5之间，有利地等于1.5。
根据本发明，12-降茭蠕孢菌-6(13)-烯-2R-醇的乙酰化反应可以在有机碱存在下进行，所述有机碱可选自N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，三乙胺(Et3N)，或者吡啶。优选地，12-降茭蠕孢菌-6(13)-烯-2R-醇的乙酰化反应可以在三乙胺存在下进行。
根据本发明，12-降茭蠕孢菌-6(13)-烯-2R-醇的乙酰化反应可以以有机碱(BO)与12-降茭蠕孢菌-6(13)-烯-2R-醇(Z)之间的摩尔比[(BO)/(Z)]来进行，所述摩尔比[(BO)/(Z)]可以在0.1-5之间，有利地等于1.5。
根据本发明，12-降茭蠕孢菌-6(13)-烯-2R-醇的乙酰化反应可以在亲核催化剂存在下进行，所述亲核催化剂可选自4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或者N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)。优选地，根据本发明，将可以使用DMAP。
根据本发明，12-降茭蠕孢菌-6(13)-烯-2R-醇的乙酰化反应可以以亲核催化剂(CN)与12-降茭蠕孢菌-6(13)-烯-2R-醇(Z)之间的摩尔比[(CN)/(Z)]来进行，所述摩尔比[(CN)/(Z)]可以在0.01-10之间，有利地等于0.1。
根据本发明，12-降茭蠕孢菌-6(13)-烯-2R-醇的乙酰化反应可以在非质子溶剂存在下进行，所述非质子溶剂可选自正己烷，环己烷，1，4-二烷，二氯甲烷(DCM)，四氯甲烷(CCl4)，苯，三氯乙烯(Cl2C＝CHCl)，四氯乙烯(Cl2C＝CCl2)，甲苯，硫化碳(CS2)，二乙醚(Et2O)，氯仿(CHCl3)，溴苯(PhBr)，氯苯(PhCl)，乙酸乙酯(AcOEt)，二甲醚(DME)，四氢呋喃(THF)，1，1-二氯乙烷(Cl2CHMe)，1，2-二氯乙烷(ClCH2CH2Cl)，吡啶，丁酮，丙酮，乙酸酐(Ac2O)，四甲基脲((Me2N)2CO)，苄腈(PhCN)，丙腈(CH3CH2CN)，六甲基磷酰胺(HMPA)，硝基苯(PhNO2)，硝基甲烷(MeNO2)，二甲基甲酰胺(DMF)，乙腈(MeCN)，环丁砜，二甲亚砜(DMSO)，甲酰胺(HCONH2)，N-甲基甲酰胺(NMF)，N-甲基乙酰胺(CH3CONHMe)，乙酸。
有利地，根据本发明，所述非质子溶剂将可以是二氯甲烷。
根据本发明，12-降茭蠕孢菌-6(13)-烯-2R-醇的乙酰化反应可以在一定温度下进行，所述温度可以在-25℃和溶剂回流温度之间。有利地，该反应可以在-25℃和25℃之间、优选-25℃和0℃之间的温度下启动。该反应可随后自由进展，直至溶剂回流温度并且随后可保持在大约25℃的温度下，直至试剂消耗。
本领域技术人员在通过取样和分析观察到反应已到达所希望的进度，例如通过气相色谱法或薄层色谱法的分析或者核磁共振法测量到12-降茭蠕孢菌-6(13)-烯-2R-醇的消失时将毫无困难地知道终止反应。
本发明的目标还在于能够通过根据本发明的合成方法获得的式I的(R)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯。
本发明的目标还在于(R)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯作为芳香剂的用途。有利地，所述芳香剂可旨在进入任何类型的组合物，例如香精(parfum)，香水(eau de parfum)，香露(eau de toilette)，卫生产品，美容产品，肥皂，洗涤液或者蜡烛。
根据本发明，(R)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯将可以单独用在组合物中，也即不存在降茭蠕孢菌烯基乙酸酯的(S)形式，或者以(R)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯形式与(S)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯形式的数量比(R/S)大于1.2、有利地大于1.5而存在降茭蠕孢菌烯基乙酸酯的(S)形式。
附图说明
本发明的其它特征和优点将从作为举例说明和非限制性地给出的下面的实施例以及图1得出，图1表示从客烯酮开始的(R)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯合成反应的气相色谱法分析结果。
因此，图1呈现了从在实施例1和2中描述的2个合成步骤获得的产物的通过气相色谱分析所获得的色谱图。
具体实施方式
实施例：
实施例1：从客烯酮开始的(R)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯的合成
步骤1：从客烯酮开始的12-降茭蠕孢菌-6(13)-烯-2R-醇的合成
在圆底烧瓶中，使3毫摩尔客烯酮与6毫摩尔硼氢化钠在30mL乙醇中在环境温度下接触2小时以达到0.1M的客烯酮浓度。然后将溶剂在真空下蒸发并且将反应混合物回收在10mL二氯甲烷中。随后添加10mL的1N盐酸。在滗析之后，回收有机相然后用盐水洗涤，并且最后在硫酸镁之上进行干燥。在溶剂蒸发之后，产物以97％的收率以无色油的形式回收。
步骤2：从12-降茭蠕孢菌-6(13)-烯-2R-醇开始的(R)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯
使在步骤1中获得的产物与乙酸酐(2当量)、三乙胺(1.2当量)和4-二甲基氨基吡啶(0.1当量)在10mL二氯甲烷中在环境温度下接触2小时。用0.1N盐酸溶液然后用饱和碳酸氢钠溶液并且最后用盐水洗涤反应混合物。在硫酸镁之上进行干燥并且进行溶剂蒸发之后，以无色油的形式回收产物，其自发地结晶。对于98.5％的纯的(R)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯而言，反应收率提高至83％。
这种合成的结果呈现在附图1中，其中可以看到从在图的上部中表示的2个示意性合成步骤获得的产物的通过气相色谱分析获得的色谱图。
观察到起始化合物(客烯酮)的完全消失以及揭示(R)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯的存在和表示所获得降茭蠕孢菌烯基乙酸酯(R)和(S)总量的98.5％的量的主峰的存在。还注意到揭示(S)-降茭蠕孢菌烯基乙酸酯的存在和表示所获得降茭蠕孢菌烯基乙酸酯(R)和(S)总量的低于1.5％的量的次峰的存在。
不同化合物的鉴定已在分离所述化合物之后通过核磁共振法并且通过质谱法进行。