本发明涉及合成手性色满(chromane)化合物及其衍生物和前体的领域。
发明背景
色满化合物代表一类重要的手性天然产物和生物活性化合物。
一类重要的色满化合物是维生素E组的成员，即定性地展现出α-生育酚的生物活性的所有母生育酚和生育三烯酚衍生物(Pure&Appl.Chem.,第54卷，No.8，第1507-1510页，1982)。
一方面，维生素E的典型合成导致异构体的混合物。另一方面，与具有S-构型的相应异构体相比，在分子的环中与醚原子毗邻的手性中心处(在本申请文件中在下文使用的化学式中由*表示)具有R-构型的生育酚和生育三烯酚(即2R-构型)通常表现出较高的生物活性(生物效能)。如由例如H.Weiser等在J.Nutr.1996,126(10),2539-49中所公开的，尤其有活性的是在所有手性中心处具有天然构型的生育酚的异构体，例如(R,R,R)-生育酚。这导致强烈需要分离异构体的有效方法。因此，主要关注的不仅仅是维生素E的异构体分离，而且关注它们的酯、尤其它们的乙酸酯的异构体分离，以及它们的前体的异构体分离。
为了克服分离的问题，已经尝试提供允许仅优先形成所期望的异构体的立体选择性合成。然而，与导致异构体混合物的传统工业合成相比，这些方法是非常昂贵的、复杂的和/或实验性的(exotic)。
因此，人们对提供导致所期望的异构体的立体定向的合成路线或至少高度立体选择性的合成路线非常感兴趣。
尤其难以立体选择性地实现在色满环的2-位上手性碳中心处所期望的手性。
色满的一个合成途径是经由其相应的色满酮(chromanones)。从Kabbe和Heitzer,Synthesis 1978；(12):888-889已知，α-生育酚可以从4-氧代-α-生育三烯酚经由α-生育三烯酸来被合成，4-氧代-α-生育三烯酚可由2-乙酰基-3,5,6-三甲基氢醌和法尼基丙酮在吡咯烷存在下获得。然而分别在色满和色满酮环的2-位上构型方面，此过程导致全部外消旋(all-racemic)混合物，具体地指立体异构体的混合物。
发明概述
因此，本发明解决的技术问题是提供在色满酮或色满环中2-位方面以立体选择性方式合成4-色满酮或色满(即分别为式(I-A)或(I-B)、(XXI-A)或(XXI-B)或(V-A)或(V-B)的化合物)的方法。
令人惊奇的是，已经发现根据权利要求1所述的方法能够解决此问题。
本发明通过提供新的路径来解决问题，该新的路径在特定的手性化合物存在下使用铜(I)催化的1,4-加成由色烯酮(chromenones)产生手性4-色满酮。
由于该方法需要新的物质作为起始材料，本发明的另一个目的是提供适合用于上述方法的起始物质，以及以高产率且非常高效、具体地有成本效益的方式制备所述起始材料的方法。已经惊奇地发现，通过作为其他独立权利要求主题的物质和方法，能够解决此问题。
本发明的其他方面是其他独立权利要求的主题。尤其优选的实施方式是从属权利要求的主题。
发明详述
在第一个方面，本发明涉及制备式(I-A)或(I-B)的化合物的方法，
其包括在Cu(I)盐和式(II-A)或(II-B)的手性化合物存在下
使式(XII)的化合物与Al(CH3)3反应的步骤，
随后通过加热至100-190℃、具体地150-190℃的温度进行酯水解和脱羧；
其中R5表示直链或支链的完全饱和的C6-25-烷基或者包含至少一个碳-碳双键的直链或支链的C6-25-烷基；
R1、R3和R4彼此独立地为氢或甲基；
R2表示氢或酚保护基；
R’和R彼此独立地为具有1至12个碳原子的烃基，其任选地被OR6取代，或者一起形成C4-6-亚烷基，其任选地包含选自由如下组成的组的官能基团：
其中R”’和R7彼此独立地为C1-4-烷基；并且R6是甲基或乙基或叔丁基；
前提是化合物(II-A)被用于制备化合物(I-A)，化合物(II-B)被用于制备化合物(I-B)。
在本文中，在取代基、片段或基团的上下文中，术语“彼此独立地”表示相同指定的取代基、片段或基团能够在同一分子中同时具有不同的含义。
“Cx-y-烷基”、“Cx-y-酰基”基团分别为包含x至y个碳原子的烷基和酰基，即，例如C1-3-烷基是包含1至3个碳原子的烷基。烷基和酰基分别可以是直链或支链的。例如，-CH(CH3)-CH2-CH3被认为是C4-烷基。
“Cx-y-亚烷基”基团是包含x至y个碳原子的亚烷基，即，例如C2-C6亚烷基是包含2至6个碳原子的烷基。亚烷基可以是直链或支链的。例如基团-CH(CH3)-CH2-被认为是C3-亚烷基。
在本文中，术语“氢”指是H而不是H2。
在本文中，任何单虚线表示取代基通过其与分子剩余部分键连的键。
根据R.S.Cahn,C.K.Ingold和V.Prelog所定义的规则，由标记R或S标明单个立体异构中心的手性或手性轴。用于确定立体化学中绝对构型的这种R/S-概念和规则是本领域技术人员已知的。
为简单起见，在本文中，在一个化学式中，标记的取代基(例如R、R’、R1、R2、R3、R4、R5或R6)的定义也适用于携带相同标记(例如R、R’、R1、R2、R3、R4、R5或R6)的其他(不同)化学式。
R1、R3和R4彼此独立地为氢或甲基。
R1、R3和R4的如下组合是优选的：
R1＝R3＝R4＝CH3
或
R1＝R4＝CH3，R3＝H
或
R1＝H，R3＝R4＝CH3
或
R1＝R3＝H，R4＝CH3。
R2表示氢或者酚保护基。
酚保护基是保护酚羟基(直接连接于芳环的OH)并能够容易地(即通过现有技术方法)再与酚羟基脱保护的基团。
酚保护基与分子的剩余部分形成化学官能团，该化学官能团尤其选自由酯、醚或缩醛组成的组。通过本领域技术人员已知的标准方法能够容易地除去保护基，例如P.G.Wuts,T.W.Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley-Interscience,Hoboken,NJ,2007,第3章：Protection for phenols and catechols中所描述的方法，其公开内容通过引用并入本文。
当酚保护基与分子的剩余部分形成醚时，取代基R2具体地为直链或支链C1-10-烷基或环烷基或芳烷基。优选地，取代基R2是苄基或者被取代的苄基，尤其优选苄基。尤其优选的另一取代基R2是甲基。醚脱保护得到相应的酚化合物可以具体地通过D.Woggon等,Chembiochem 2011,12,118-124所描述的使用BF3和AlCl3的方法来进行。
当酚保护基与分子的剩余部分形成酯时，酯是有机酸或无机酸的酯。
如果酯是有机酸的酯，有机酸可以是一元羧酸或者多元羧酸，即具有两个或多个COOH-基团的酸。多元羧酸优选地为丙二酸、琥珀酸、戊二酸，己二酸、马来酸或富马酸。
优选地，有机酸是一元羧酸。
因此，取代基R2优选地为酰基。酰基具体地为C1-7-酰基，优选地乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基或苯甲酰基或被取代的苯甲酰基。
如果酯是无机酸的酯，无机酸优选地为硝酸或者多质子酸，即每个酸分子能够给出超过一个质子的酸，具体地选自由磷酸、焦磷酸、亚磷酸、硫酸和亚硫酸组成的组。
当酚保护基与分子的剩余部分形成缩醛时，取代基R2优选地为
其中n＝0或1。
因此，所形成的缩醛优选地为甲氧基甲基醚(MOM-醚)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM-醚)或四氢吡喃基醚(THP-醚)。保护基团可以容易地被酸去除。
通过其中R2＝H的相应分子与保护试剂的反应来引入保护基团。
导致相应酚保护基的保护试剂以及用于这些反应的化学方法和条件是本领域技术人员已知的。如果例如酚保护基与分子的剩余部分形成酯，合适的保护试剂是例如酸、酸酐或酰基卤。
当使用保护试剂通过上述反应形成酯并且所述酯是有机多元羧酸或无机多质子酸的酯时，在本文的语意中，没有必要将所有酸基团均酯化才被认定为受保护的。优选的无机多质子酸的酯是磷酸酯。
优选的是，保护基团R2是苯甲酰基或者C1-4-酰基，具体地乙酰基或三氟乙酰基。在其中R2表示酰基、具体地乙酰基的分子能够由相应的未保护的分子通过酯化来容易地制备。相反，酚化合物可以由相应的酯通过酯水解来获得。
重要的是要认识到通过使用保护试剂引入保护基团可以发生在本文中所描述的制造方法的不同阶段。
残基R5表示直链或支链的完全饱和的C6-25-烷基或者包含至少一个碳-碳双键的直链或支链C6-25-烷基。
优选地，基团R5具有式(III)：
在式(III)中，m和p彼此独立地表示0至5的值，前提是m和p的总和为1至5。此外，由s1和s2表示的在式(III)中的子结构可以以任意顺序。虚线表示式(III)的取代基通过其与具有R5作为取代基的相应化合物的剩余部分键连的键。此外，#表示手性中心，显然不包括所述中心连接两个甲基的情况。
优选的是，基团R5具有式(III-x)：
如上文所提到，由s1和s2表示的在式(III)中的子结构可以以任意顺序。因此，显然当末端基团由子结构s2构成时，该末端子结构没有手性中心。
虽然式(III)和(III-x)中的一个或多个双碳键以E-构型示出，但此化学式也意指其Z-构型。优选的是式(III)和(III-x)中的所有双键具有E-构型。
在一个优选的实施方式中，m表示3并且p表示0。
在另一个优选的实施方式中，p表示3并且m表示0。
因此，R5优选地具有式(III-A)、具体地(III-ARR)或(III-B)。
式(XII)的化合物与Al(CH3)3反应。本领域技术人员知晓三甲基铝及其结构。由于三甲基铝容易形成二聚体，在本文中术语“三甲基铝”或“Al(CH3)3”不仅严格表示式Al(CH3)3的化合物，而且表示其二聚体，即Al2(CH3)6。三甲基铝是商业产品，例如可从Sigma-Aldrich购得。
所述反应是在Cu(I)盐存在下进行的。
已经发现，Cu(I)羧酸盐或Cu(I)磺酸盐尤其适合用于该方法。
优选的Cu(I)盐是Cu(I)-噻吩-2-羧酸盐或Cu(I)-三氟甲磺酸盐。
Cu(I)-噻吩-2-羧酸盐是已知的化合物并且常被科学界简写为“CuTC”。
Cu(I)-三氟甲磺酸盐(＝Cu(I)-三氟甲烷磺酸盐)是三氟甲磺酸(＝三氟甲烷磺酸)的铜(I)盐，并且本领域技术人员已知其也作为二聚体存在，例如铜(I)三氟甲磺酸盐(CuOTf)2，或作为其溶剂化加合物存在，例如(CuOTf)2·苯。因此，当在本文中使用术语“Cu(I)-三氟甲磺酸盐”时，也意指其二聚体。
式(XII)的化合物在式(II-A)或(II-B)的手性化合物存在下进行反应，
R’和R彼此独立地为具有1至12个碳原子的烃基，其任选地被OR6取代，或者一起形成C4-6-亚烷基，其任选地包含选自由如下组成的组的官能基团：
其中R”’和R7彼此独立地为C1-4-烷基。
因此在一个实施方式中，取代基R’和R为单个烃取代基，其任选地被OR6取代。
具体地，R’和/或R单独为C1-6烷基或芳基或芳烷基或烷氧基芳烷基。优选地，R’和/或R是甲基或苄基或1-苯乙基或4-甲氧基苄基或1-萘甲基或2-萘甲基。
在一个优选的实施方式中，R＝R’，具体地R＝R’＝甲基。
在一个非常优选的实施方式中，R表示甲基并且R’表示苄基。
在另一个实施方式中，取代基R’和R一起形成C4-6-亚烷基，其任选地包含选自由如下组成的组的官能基团：
其中R”’和R7彼此独立地为C1-4-烷基。
因此，所述亚烷基与连接于R和R’的氮原子形成五元环至八元环。优选地，所述亚烷基选自由如下组成的组：
优选地，亚烷基是C4-6-亚烷基或包含一个醚氧原子的C4-6-亚烷基，并且优选地选自由如下组成的组：
式(II-A)和式(II-B)的手性化合物是可商购的，或者可以以高产率通过如下获得：如J.Org.Chem.2005,70,943-951所描述，由(S)-或(R)-([1,1'-联二萘]-2,2'-二醇(＝(S)-或(R)-1,1'-双-2-萘酚＝(S)-或(R)-BINOL)和PCl3，随后在三乙胺存在下在THF中添加相应的胺HNRR’。
式(II-A)和(II-B)的化合物是手性化合物。式(II-A)的化合物是式(II-B)的化合物的对映体。
现已发现，需要使用化合物(II-A)来制备(I-A)的特定立体异构体，而需要使用化合物(II-B)来制备(I-B)的特定立体异构体。因此，根据反应中使用的手性化合物(即(II-A)或(II-B))的手性，以非常高的优先方式形成在化合物(I-A)或(I-B)中的期望的手性。因此，为了特定地获得或至少以高的优先方式获得在环的2-位上(即与氧原子毗邻)在立体异构中心具有期望手性(R或S)的期望产物(即化合物(I-A)或(I-B))，需要使用手性化合物的相应对映体(即分别为(II-A)或(II-B))。
已经观察到，除式(II-A)或(II-B)的化合物外，其他手性化合物、具体地其他含磷化合物不会导致所期望的立体选择性加成(addition)。
具体地，已经发现在其他手性亚磷酰胺(例如衍生自3,3’-二取代的BINOL的亚磷酰胺)或亚磷酸酯/盐或膦存在下，不会进行所期望的反应。
具体地，已经发现具有与(BINOL的)萘环直接连接的取代基的相应手性化合物也不会示出所期望的功能。因此，式(II-A)或(II-B)化合物的结构是本发明的一个关键元素。
式(II-A)或(II-B)的化合物可以由相应的BINOL生产，通过PCl3的手段使BINOL转化成氯代亚磷酸酯(chlorophospite)，并在三乙胺(Et3N)存在下与相应的仲胺HNRR’反应，如下示出式(II-A)的化合物的情形。
已经观察到，Al(CH3)3与式(XII)的化合物的摩尔比优选地在1.1:1和10:1之间、更优选地在1.5:1和5:1之间。
此外，优选的是，基于铜含量，相对于式(XII)的化合物的量，Cu(I)盐的量为1mol-％至10mol-％、更优选地2mol-％–8mol-％。
此外，优选地的是，相对于式(XII)的化合物量，式(II-A)或(II-B)的手性化合物的量为1mol-％至20mol-％、更优选地5mol-％–15mol-％。
进一步优选的是Cu(I)盐与式(II-A)或(II-B)的手性化合物的摩尔比为1:2-2:1、具体地1:1.1至1:1.9。
优选的是，反应在惰性溶剂、具体地在醚中、具体地在四氢呋喃和二乙醚中进行。
在Cu(I)盐和式(II-A)或(II-B)的手性化合物存在下，式(XII)的化合物与Al(CH3)3的反应提供具有如下结构的中间体：
在该方法的进一步步骤中，通过加热至100-190℃、具体地150-190℃的温度使该中间体进行酯水解和脱羧。
已经观察到，优选地通过在水和二甲亚砜和LiCl存在下加热至100-190℃的温度，进行脱羧。
脱羧方法的详细内容公开于P.Krapcho等的J.Org.Chem.1978,43,138-147中，其完整公开内容通过引用并入本文。
然后，该反应得到所期望的产物，即式(I-A)或(I-B)的化合物。
已经观察到，反应是高度立体选择性的。这在本文中由异构体过量(isomeric excess，“ie”)表示，异构体过量(isomeric excess，“ie”)是在2位上立体碳中心处具有R构型的异构体([2R])与在2位上立体碳中心处具有S构型的异构体([2S])的量的差的绝对值除以它们的总和；并以％表示：
我们已经能够表明，采用本发明可以容易地实现50％或更多、具体地大于75％、优选地大于92％的异构体过量，对应于大于24:1的[2R]/[2S]或[2S]/[2R]的比例。
式(I-A)或式(I-B)的化合物分别可以用于制备式(IV-A)或式(IV-B)的化合物，并分别用于制备式(V-A)或式(V-B)的化合物。因此，这些化合物的制备方法表示本发明的其他方面。
因此，本发明还涉及制备式(IV-A)或(IV-B)的化合物的方法。
该方法包括如下步骤：
a)如上文详细描述，制备式(I-A)或(I-B)的化合物；
b)通过氢化物、具体地硼氢化钠还原式(I-A)或(I-B)的化合物；
c)用酸处理；
前提是当在步骤a)中使用式(I-A)的化合物时形成式(IV-A)的化合物，并且当在步骤a)中使用式(I-B)的化合物时形成式(IV-B)的化合物。
如Kabbe和Heitzer的Synthesis 1978,888-889中或Bradley等的J.Chem.Res.,Miniprint 1993,210中所描述，具体地实现用氢化物、具体地通过硼氢化钠还原式(I-A)或(I-B)的化合物并随后用酸处理。
式(IV-A)或(IV-B)的优选化合物分别为(2R)-或(2S)-3,4-脱氢-生育酚和(2R)-或(2S)-3,4-脱氢-生育三烯酚和(R)-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-色烯-6-醇或(S)-2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-色烯-6-醇，具体地(2R)-3,4-脱氢-α-生育酚、(2S)-3,4-脱氢-α-生育酚、(2R)-3,4-脱氢-β-生育酚、(2S)-3,4-脱氢-β-生育酚、(2R)-3,4-脱氢-γ-生育酚、(2S)-3,4-脱氢-γ-生育酚、(2R)-3,4-脱氢-δ-生育酚、(2S)-3,4-脱氢-δ-生育酚；(2S)-3,4-脱氢-α-生育三烯酚、(2R)-3,4-脱氢-β-生育三烯酚、(2S)-3,4-脱氢-β-生育三烯酚、(2R)-3,4-脱氢-γ-生育三烯酚、(2S)-3,4-脱氢-γ-生育三烯酚、(2R)-3,4-脱氢-δ-生育三烯酚、(2S)-3,4-脱氢-δ-生育三烯酚；优选地(2R)-3,4-脱氢-α-生育三烯酚和(2R,4’R,8’R)-3,4-脱氢-α-生育酚。
2-甲基-2-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2H-色烯-6-醇也被称为破布木色烯(cordiachromene)，其是通过上述方法能够获得的一种尤其重要的化合物。破布木色烯已经表现出令人感兴趣的性质诸如抗菌活性或抗炎活性。
在另一个方面，本发明还涉及制备式(V-A)或(V-B)的化合物的方法。
该方法包括如下步骤：
a)如上文详细描述，制备式(I-A)或(I-B)的化合物；
b’)氢化式(I-A)或(I-B)的化合物，具体地在Pd/C催化剂存在下通过分子氢的方式或者在酸存在下通过金属锌来氢化式(I-A)或(I-B)的化合物；
前提是当在步骤a)中使用式(I-A)的化合物时形成式(V-A)的化合物，并且当在步骤a)中使用式(I-B)的化合物时形成式(V-B)的化合物。
如US 6,096,907中所公开，具体地实现式(I-A)或(I-B)化合物的氢化，其完整公开内容通过引用并入本文。
制备式(V-A)或(V-B)的化合物的一个备选方法是通过还原式(IV-A)或(IV-B)的化合物。这可以通过例如在Schudel等,Helv.Chim.Acta,46,2517-2526(1963)中所描述的方法来实现，其整个公开内容通过引用并入本文，具体地通过使用钠/醇。
式(V-A)或of式(V-B)的优选化合物分别为α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚，具体地(2R,4’R,8’R)-α-生育酚。
已经观察到，分别从式(I-A)或(I-B)的化合物出发，分别涉及产生式(IV-A)或(IV-B)的化合物或者分别产生式(V-A)或(V-B)的化合物的反应在没有进行环中2位上立体异构中心处手性的外消旋作用下进行。这有利于分别以非常高的异构体过量(ie)获得式(I-A)或(I-B)的化合物，也有利于反应链中随后的产物。
证据表明，尽管化合物(I-A)或(I-B)、(IV-A)或(IV-B)、(V-A)或(V-B)以非常高的异构体过量(ie)获得，但它们可以通过已知的方法来被进一步纯化，例如在手性相上色谱法、具体地如WO 2012/152779A1中所公开的方法，其整个公开内容通过引用并入本文。
由于式(XII)的化合物是制备式(I-A)或(I-B)的化合物的方法中所使用的关键起始材料之一，因此这种物质、其前体以及制备其的方法代表本发明的其他方面。
因此，式(XII)的化合物是本发明的另一方面
在上文中已经详细讨论了取代基R1、R2、R3、R4、R5和R6以及它们的优选实施方式。
式(XII)的化合物可以通过如下方法来生产：所述方法包括在甲磺酸中在甲醇结合试剂存在下式(XI)的分子内反应。
R6表示甲基或乙基或叔丁基，并且虚线代表一个碳-碳双键的两个备选位置。这意味着式(XI)表示两种式(XI-i)和(XI-ii)。优选的是，二个R6表示相同的取代基。
严格来看，式(XI-ii)的化合物在形式上是不正确的，因为取代基R5已经在上文中被定义为烷基，但是尽管如此，为了简单起见，仍使用式(XI-ii)的化合物。为了清楚起见，在此提出，在R5的上下文中，在“烷基”的情况下，意指前文所定义的烷基也可以通过双键与分子的剩余部分键连。
因此，具体地，式(XI-ii1)、(XI-ii2)、(XI-ii3)的化合物被认为落入式(XI)的化合物的范围内。
然而，对于上文所提到的式(XII)的制备来说，是否使用化合物(XI-i)或(XI-ii)或者(XI-i)和(XI-ii)的混合物并不重要，因为它们都得到相同的产物，即式(XII)的化合物。
甲醇结合试剂是物理或化学地结合甲醇的材料。
甲醇可以被物理地结合。例如具有足够大孔的分子筛(例如型分子筛)就是这种情形，其中甲醇被吸附其表面上的孔内。
甲醇也可以被化学地结合。在这种情况下，甲醇与甲醇结合试剂发生化学反应。优选的是，甲醇结合试剂是固体。尤其优选的甲醇结合试剂是五氧化二磷。尤其用于上文内容的是伊顿(Eaton’s)试剂。
该反应的反应温度优选地为40至70℃、具体地50至60℃。反应优选地发生10分钟至6小时、优选地0.5至3小时。
该反应的起始材料(即式(XI)的化合物)及其制备方法代表本发明的其他方面。
在上文中已经详细讨论了取代基R1、R2、R3、R4、R5和R6以及它们的优选实施方式。
式(XI)的化合物可以通过包括如下步骤的方法来制备：
-在碱存在下、具体地叔胺存在下使式(X)的化合物与磺酰卤或有机磺酸的酸酐反应；以形成烯醇磺酸酯中间体；
-在碱存在下、具体地叔胺存在下，使所述烯醇磺酸酯中间体与式(XI-a)的化合物反应。
如上文所提到，该反应导致两种不同的产物，即式(XI-i)和(XI-ii)。通常，大约获得式(XI-i)和(XI-ii)的等摩尔混合物。
式(X)的化合物与其烯醇结构式(X’)处于平衡。
为了简单起见，在本文中，当提到式(X)的化合物时，也指其烯醇形式，即式(X’)。
烷烃磺酰卤或芳烃磺酰卤是尤其合适的磺酰卤。
具体地，磺酰氯已经表现出可用作磺酰卤。优选的磺酰氯是甲苯磺酰氯。
具体地，三氟甲磺酸的酸酐(三氟甲烷磺酸酐＝三氟甲磺酸酐)尤其可用作有机磺酸的酸酐。
三乙胺已经表现出尤其适合用作叔胺。
上述反应逐步进行。在第一步中，式(X)的化合物在碱存在下与磺酰卤或有机磺酸的酸酐反应，以形成下式的烯醇磺酸酯中间体，
其中R”表示所使用的磺酰氯或有机磺酸的酸酐的有机取代基，例如在三氟磺酸酐或甲苯磺酰氯情况下其为三氟甲基或对甲基苯基(＝甲苯基)。
优选地，反应在惰性溶剂中、具体地在二氯甲烷中在-10℃至+30℃、具体地0℃至25℃的温度下进行。
在第二步中，上述中间体在碱、具体地叔胺存在下与式(XI-a)的酚化合物反应，其通常发生在10℃至50℃、具体地20℃至30℃的温度下。
式(XI-a)的化合物与式(X)的化合物的摩尔比通常为2:1至2:1、优选地0.9:1–1.5:1。
在第一步中，碱化合物与式(X)的化合物的摩尔比通常为1:1至2:1、优选地1.1:1–1.5:1.
磺酰卤或有机磺酸的酸酐的化合物与式(X)的化合物通常为1:1至2:1、优选地1.1:1–1.5:1。
该反应的起始材料即式(X)的化合物及其制备方法表示本发明的其他方面。
在上文中已经详细讨论了取代基R5和R6以及它们的优选方式。
式(X)的化合物可以通过两种不同的路线来制备。
在第一种路线中，根据如下方法制备式(X)的化合物，所述方法包括在碱金属氢化物存在下在醚、具体地四氢呋喃中使式(X-a)的化合物与式(X-b)的化合物反应的步骤。
式(X-b)的化合物中的X表示Cl或Br或优选地Cl；其中X＝Cl或Br；其中R5’表示直链或支链的完全饱和的C1-25-烷基或者包含至少一个碳-碳双键的直链或支链C2-25-烷基；具体地R5’。
合适的碱金属氢化物是本领域技术人员已知的。尤其有用的是氢化钠。
反应优选地在–10℃至30℃、具体地0℃至25℃的温度下进行。
已经观察到，碱金属氢化物与式(X-a)的化合物的摩尔比优选地为1.5至3、具体地1.8至2.2。
式(X-b)的化合物与式(X-a)的化合物的摩尔比通常为1:2-2:1、具体地0.8:1至1.2:1、优选地在1:1至1.1:1的范围内。
在第二种路线中，根据如下方法制备式(X)的化合物，所述方法包括如下步骤：
i)在碱金属氢化物存在下在醚、具体地四氢呋喃中，使式(X-a’)的化合物与式(X-b’)的化合物反应；
ii)在碱、具体地吡啶和金属盐存在下，
与式(X-c’)的化合物反应。
合适的碱金属氢化物是本领域技术人员已知的。尤其有用的是氢化钠或氢化钾。使用不同金属氢化物的混合物、具体地氢化钠和氢化钾的混合物是有利的。
合适的金属盐具体地为周期表中第2族和第13族的金属盐以及过渡金属的盐。优选地，金属盐为Mg盐、具体地MgCl2。
还已经观察到，式(XXI-A)或(XXI-B)的化合物可以通过如下方法制备，所述方法包括在Cu(I)盐和式(II-A)或(II-B)的手性化合物存在下使式(XXII)的化合物与Al(CH3)3反应的步骤；前提是化合物(II-A)被用于制备化合物(XXI-A)，并且化合物(II-B)被用于制备化合物(XXI-B)。
在上文中已经详细讨论了取代基R1、R2、R3、R4和R6以及它们的优选实施方式。
式(XXII)或(XXI-A)或(XXI-B)的化合物在结构上分别非常类似于式(XII)或(I-A)或(I-B)的化合物。
它们非常相似，具体地事实上它们二者都是色烯酮并且都携带COOR6基团，COOR6基团连接于色烯酮的C2或C3处。在这两种情况下，甲基被立体选择性地引入到色烯酮片段的C2处，分别导致式(XXI-A)或(XXI-B)的手性化合物以及(I-A)或(I-B)的手性化合物。
在上文中已经详细讨论了制备式(I-A)或(I-B)的化合物的方法的详细内容、条件和优选实施方式，并且也适用于制备式(XXI-A)或(XXI-B)的化合物的方法。
因此，为了特定地获得或至少以高的优先方式获得在环的2-位上(即与氧原子毗邻)在立体异构中心具有期望手性(R或S)的期望产物(即化合物(XXI-A)或(XXI-B))，需要使用手性化合物的相应对映体(即分别为(II-A)或(II-B))。
式(XXII)的化合物可以通过如下方法来制备，所述方法包括在碱金属乙醇盐或甲醇盐存在下使式(XX)的化合物与式(XXI-a)的化合物反应，然后用酸处理。
酸具体地为强矿物质酸，优选地H2SO4。
反应优选地在惰性溶剂中、具体地在烃中、优选地在甲苯中在80-130℃的温度下、优选地在甲苯的回流温度下进行。
式(XX)的化合物与式(XXI-a)的化合物的摩尔比通常为1:1至10:1、优选地3:1–6:1。
碱金属乙醇盐或甲醇盐的化合物与式(XXI-a)的化合物的摩尔比通常为1:1至20:1、优选地8:1–15:1。
矿物质酸的化合物与式(XXI-a)的化合物的摩尔比通常为1:1至1:20、优选地1:5 1–1:15。
具体地，式(XXII)的化合物选自由组成的组。
式(XXI-a)的化合物可以通过如下方法来制备，所述方法包括如下步骤：
-使式(XI-a)的化合物酰化以得到式(XXX)的化合物
然后
-在路易斯酸的存在下进行式(XXX)化合物的Fries-重排。
通过与相应酰化试剂的反应、优选地与酰基卤或新戊酰氯，或者与酸酐、具体地乙酸酐反应，来进行式(XI-a)化合物的酰化。
Fries-重排优选地在TiCl4路易斯酸存在下进行。此外，可以使用BF3或BF3-二乙基醚加合物或BF3-乙酸加合物。
优选的是，所使用的路易斯酸与式(XI-a)的化合物的摩尔比为至少1.5、具体地1.6至3.0。
优选地，Fries-重排在惰性溶剂中、优选地在二氯甲烷中在30至50℃的温度下、优选地在二氯甲烷的回流温度下进行。
具体地，式(XXX)的化合物选自由组成的组。
如上文中对还原式(I-A)或(I-B)的化合物得到式(V-A)或(V-B)已详细讨论的，在分别保留式(XXV-A)或(XXV-B)的化合物构型的情况下，可以还原式(XXI-A)或(XXI-B)的化合物。
然后，可以将式(XXV-A)或(XXV-B)的化合物进一步还原成式(XXVI-A)或(XXVI-B)的化合物或式(XXVII-A)或(XXVII-B)的化合物，其可以通过已知的方法来相应地被化学转化成式(V-A)或(V-B)的化合物。
附图
在下文的图中以示意的方式给出本发明各种反应的概览。然后，这不应理解为限制本发明到图中所描述的实施方式。
图1和2给出了本发明中所涉及的反应的概览。
本发明的一个主要方面是制备式(I-A)或(I-B)的化合物的方法，其包括如下步骤：在Cu(I)盐和式(II-A)或(II-B)的手性化合物存在下使式(XII)的化合物与Al(CH3)3反应，随后通过加热至100-190℃的温度进行酯水解和脱羧，前提是化合物(II-A)被用于制备化合物(I-A)，化合物(II-B)被用于制备化合物(I-B)。该反应示意性地由反应标记⑤表示于图1中并在框中突出显示。可通过标记为⑥的反应将式(I-A)的化合物用于制备式(IV-A)的化合物，相应地通过标记为⑦的反应将式(IV-A)的化合物转化成式(V-A)的化合物。得到式(V-A)的化合物的替换性路线是通过标记为⑧的反应将式(I-A)直接转化成式(V-A)的化合物。
为了简单起见，在图1的表示中，仅示出了式(I-A)的化合物并在随后仅示出了式(IV-A)和(V-A)。为了特定地获得或至少以非常高的产率获得该化合物，在由⑤标记的该反应中使用式(II-A)的手性化合物。如果使用式(II-B)的手性化合物，则会特定地获得或至少以非常高的产率获得式(I-B)的手性化合物。在此情况下，通过标记为⑥、⑦和⑧的随后反应获得式(IV-B)和(V-B)的化合物。
本发明还涉及新物质和制备化合物(XII)的方法，化合物(XII)是标记为⑤的关键反应的关键起始材料之一。
图1示出了式(XII)的化合物以及在甲醇结合试剂存在下在甲磺酸中通过式(XI)的化合物的分子内反应来制备式(XII)的化合物的方法，其通过标记为④的反应来示意性描绘。
图1示出了式(XI)的化合物以及其制备，其通过如下制备：在碱存在下使式(X)的化合物与磺酰卤或有机磺酸的酸酐反应，以形成烯醇磺酸酯中间体并在碱存在下使所述烯醇磺酸酯中间体与式(XI-a)的化合物反应，如标记为③的反应所示意性描绘。
图1示出了式(X)的化合物以及其两种制备途径。
在第一种变化形式中，式(X)的化合物通过如下来制备：在碱金属氢化物存在下在醚中使式(X-a)与式(X-b)的化合物反应，如标记为①的反应所示意性描绘。
在第二种变化形式中，式(X)的化合物通过如下来制备：在碱金属氢化物存在下在醚中使式(X-a’)的化合物与式(X-b’)的化合物反应，如标记为②的反应所示意性描绘。
本发明的另一个主要方面是制备式(XXI-A)或(XXI-B)的化合物的方法，其包括如下步骤：在Cu(I)盐和式(II-A)或(II-B)的手性化合物存在下使式(XXII)的化合物与Al(CH3)3反应，前提是化合物(II-A)被用于制备化合物(XXI-A)，化合物(I-B)被用于制备化合物(XXI-B)。该反应示意性地由反应标记表示于图1中并在框中突出显示。可通过标记为的反应将式(XXI-A)的化合物用于制备式(XXV-A)的化合物，相应地通过标记为的反应将式(XXV-A)的化合物转化成式(XXVI-A)的化合物，或者通过标记为的反应将式(XXV-A)的化合物转化成式(XXVII-A)的化合物。式(XXVI-A)的化合物和式(XXVII-A)的化合物可以通过由和标记的随后反应的方式来相应地得到式(V-A)的化合物。
为了简单起见，在图2的这种表示中，仅示出了式(XXI-A)的化合物并在随后仅示出了式(XXV-A)和(XXVI-A)和(XXVII-A)和(V-A)。为了特定地获得或至少以非常高的产率获得该化合物，在由标记的该反应中使用式(II-A)的手性化合物。如果使用式(II-B)的手性化合物，则会特定地获得或至少以非常高的产率获得式(XXI-B)的手性化合物。在此情况下，通过标记为和的随后反应获得式(XXV-B)和(XXVI-B)和(XXVII-B)和(V-B)的化合物。
本发明还涉及新物质和制备化合物(XXII)的方法，化合物(XXII)是标记为的关键反应的关键起始材料之一。
图2示出了式(XXII)的化合物以及其制备，通过如下步骤制备：在碱金属乙醇盐或甲醇盐存在下使式(XX)的化合物与式(XXI a)的化合物反应，然后用酸处理，如其通过标记为的反应来示意性描绘。
图2示出了式(XXI-a)的化合物以及其制备，其通过如下制备：如标记为，使式(XI-a)的化合物酰化，以得到式(XXX)的化合物，然后如标记为，在路易斯酸存在下进行式(XXX)的化合物的Fries-重排。
实施例
通过如下实验进一步说明本发明。
(7R,11R)-7,11,15-三甲基-3-氧代十六酸甲酯的制备(②)
用正己烷(3x)洗涤NaH(8.94g,223.5mmol,60％在石蜡油中，3.0eq.)和KH(1.08g,13.72mmol,50％在石蜡油中，0.18eq.)，并真空移除残余溶剂。将固体残余物悬浮在THF(90mL)中，然后添加碳酸二甲酯(18.8mL,223.5mmol,3.0eq.)。将所得到的悬浮液加热回流，然后经由滴液漏斗添加1mL的(6R,10R)-三甲基十五烷-2-酮(24.1mL,20.0g,74.5mmol,1.0eq.)(根据WO 2012/171969A1中的实施例19合成)在THF(四氢呋喃)(60mL)中的溶液。15min后，逐滴添加(6R,10R)-三甲基十五烷-2-酮剩余溶液。随后，将反应加热回流4小时。通过冰浴冷却后，通过添加1N HCl来使反应淬灭，导致放出气体。用叔丁基甲基醚(TBME)萃取水相，并用水和盐水洗涤有机相。用MgSO4干燥之后，真空中浓缩有机相，得到23.17g(70.9mmol,95％产率)的苍黄色油状物(7R,11R)-7,11,15-三甲基-3-氧代十六酸甲酯。
Rf(SiO2,环己烷/EtOAc 5:1)＝0.58。
FT-IR(ATR)[cm-1]＝2947(s),2929(s),2856(s),1748(s),1715(s),1652(m),1629(m),1456(s),1407(m),1375(m),1361(m),1318(m),1234(s),1151(s),1074(w),1020(w),830(w),799(w),737(w)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.73(s,3H),3.45(s,2H),2.52(t,J＝7.4Hz,2H),1.71-1.47(m,2H),1.45-0.98(m,17H),0.87-0.84(m,12H)ppm。
此外，观察到第二级低强度信号，其可被认定为产物的烯醇互变异构体：(300MHz,CDCl3):δ12.03(s)和4.99(s)。
13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ203.0,167.8,52.5,49.2,43.5,39.5,37.5,37.4,37.3,36.4,32.9,32.8,28.1,24.9,24.6,22.9,22.8,21.2,19.9,19.7ppm。
[α]D20＝-3.3,[α]54620＝-4.2。
由(7R,11R)-7,11,15-三甲基-3-氧代十六酸甲酯制备2-((5R,9R)-5,9,13-三甲基十四酰基)丙二酸二甲酯的制备(②)
将MgCl2(12.93g,61.3mmol,1.93eq.)悬浮于CH2Cl2(350mL)中并且用(7R,11R)-7,11,15-三甲基-3-氧代十六酸甲酯(23.03g,70.5mmol,1.0eq.)在CH2Cl2(50mL)的溶液处理。将所得到的悬浮液冷却到0℃并添加吡啶(21.9mL,271mmol,3.8eq.)。将混合物在0℃下搅拌20min。逐滴添加氯甲酸甲酯(10.5mL,135.5mmol,1.93eq.)，并在0℃下搅拌反应物20min，随后在室温下搅拌20min。40h后，将反应物冷却至0℃并添加额外的氯甲酸甲酯(10.5mL,135.5mmol,1.93eq.)。可以使反应物在室温下搅拌1天。将反应冷却至0℃并用2N HCl淬灭。分离有机相，并用叔丁基甲基醚(TBME)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，并随后用MgSO4干燥。过滤并真空中浓缩，得到红棕色油状物2-((5R,9R)-5,9,13-三甲基十四酰基)丙二酸二甲酯(17.2g,45.4mmol,97％产率)(根据NMR，其是纯的)。
Rf(SiO2,环己烷/EtOAc 5:1)＝0.26。
FT-IR(ATR)[cm-1]＝2950(s),2923(s),2865(s),1760(m),1723(s),1650(s),1596(s),1442(s),1372(s),1240(s),1192(s),1150(m),1085(s),1038(s),953(m),918(m),858(br,m),802(m),775(m)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ13.42(s)和4.50(s)加至1H，3.80-3.77(m,6H),2.59(td,J＝13.3,6.7Hz)和2.46-2.37(m)加至2H,1.75-1.56(m,2H),1.55-1.48(m,1H),1.41-1.03(m,16H),0.87-0.83(m,12H)ppm。
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ198.6,183.7,171.5,166.4,164.9,99.0,64.8,53.0,52.1,52.0,42.3,39.3,37.3,37.2,32.1,36.5,36.1,34.2,32.7,32.6,32.4,27.9,24.7,24.3,24.2,22.6,22.5,20.9,19.7,19.4ppm。
HRMS(ESI)对C22H44O5Na(M+Na)+计算为407.2767955，发现407.27646。
[α]36520＝-1.8,[α]40520＝-1.2,[α]54620＝-0.7。
由(5R,9R)-5,9,13-三甲基十四烷酸制备2-((5R,9R)-5,9,13-三甲基十四酰基)丙二酸二甲酯①
将(5R,9R)-5,9,13-三甲基十四烷酸(10.0g,37.0mmol,1.0eq.)溶解于CH2Cl2(150mL)。在0℃下，添加两滴DMF(二甲基甲酰胺)，然后逐滴添加草酰氯(3.8mL,44.3mmol,1.2eq.)。使反应物温热到室温并搅拌过夜。真空移除过量试剂和溶剂，得到(5R,9R)-5,9,13-三甲基十四酰基氯黄色油状残余物，其在下一步中使用时不需要进一步纯化。
在0℃下，向NaH(3.25g,81.4mmol,2.0eq.)在THF(300mL)中的悬浮液中，缓慢添加碳酸二甲酯(4.65mL,40.7mmol,1.1eq.)，随后在0℃下搅拌额外的30min。将所获得的(5R,9R)-5,9,13-三甲基十四酰基氯溶解在THF(100mL)中，并在0℃下逐滴添加到反应混合物中。将反应物在室温下搅拌5h并随后在0℃下用2N HCl淬灭。用叔丁基甲基醚(TBME)萃取反应混合物并用盐水洗涤合并的有机相，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，环己烷/EtOAc 40:1)纯化残余物，得到苍黄色油状物2-((5R,9R)-5,9,13-三甲基十四酰基)丙二酸二甲酯(13.11g,34.1mmol,92％产率)。
分析数据与下文所示的数据相符。
2-((5R,9R)-1-(4-甲氧基-2,3,5-三甲基苯氧基)-5,9,13-三甲基十四亚烷基)丙二酸二甲酯和2-((5R,9R)-1-(4-甲氧基-2,3,5-三甲基苯氧基)-5,9,13-三甲基十四碳-1-烯-1-基)丙二酸二甲酯的制备(③)
将2-((5R,9R)-5,9,13-三甲基十四酰基)丙二酸二甲酯(10.0g,26.00mmol,1.0eq.)溶解在CH2Cl2(80mL)中并用Et3N(三乙胺)(4.32mL,31.2mmol,1.2eq.)处理。在0℃下缓慢添加Tf2O(三氟甲磺酸酐)(4.95mL,31.2mmol,1.2eq.)，使亮棕色溶液温热至室温并搅拌3h。将反应冷却回0℃并添加额外的Et3N(4.32mL,31.2mmol,eq.)，然后逐份添加4-甲氧基-2,3,5-三甲基苯酚(4.32g,26.0mmol,1.0eq.)。然后在室温下搅拌深棕色溶液5天。用CH2Cl2稀释混合物，并随后用1N HCl(2x)、NaHCO3溶液(5％)和盐水洗涤。将有机相在MgSO4上干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，环己烷/EtOAc15:1)纯化残余物，得到2-((5R,9R)-1-(4-甲氧基-2,3,5-三甲基苯氧基)-5,9,13-三甲基十四亚烷基)丙二酸二甲酯和2-((5R,9R)-1-(4-甲氧基-2,3,5-三甲基苯氧基)-5,9,13-三甲基十四碳-1-烯-1-基)丙二酸二甲酯(11.04g,80％,1:1通过NMR确定)的混合物，其为苍黄色油状物。
Rf(SiO2,环己烷/EtOAc 5:1)＝0.47。
FT-IR(ATR)[cm-1]＝2948(s),2922(s),2865(s),1738(s),1718(s),1669(w),1628(m),1576(w),1474(m),1459(m),1432(m),1400(m),1376(m),1364(m),1307(s),1254(s),1227(s),1202(ss),1147(s),1087(ss),1059(s),1028(s),1004(s),946(w),908(m),871(m),825(w),796(w),755(m),731(s)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.69(s,烯醇醚A)和6.63(s,烯醇醚B)加至1H,4.61(s,0.5H,烯醇醚B)；4.41(t,3J＝7.7Hz,0.5H,烯醇醚B),3.82/3.75/3.72(均为s,加至6H),3.665/3.660(均为s,3H),2.61(t,3J＝7.9Hz,1H,烯醇醚A),2.23/2.20/2.10/2.05(均为s，加至9H),1.98-1.88(m,1H,烯醇醚B),1.59-0.97(m,18H),0.88-0.74(m,12H)ppm。
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ173.2,167.3/166.2/164.6,153.8/153.4,147.7,147.3,147.2,131.0/130.5/128.71/128.67/128.3/127.2,120.8/119.8,110.2,106.8,59.8,52.6,52.6/52.1/51.6,39.2/37.3/37.1/36.5,32.7/32.1,28.9,27.8,24.8/24.7/24.3/24.3/24.1,22.6/22.5/19.6/19.4/19.3,15.8/12.5/12.4/12.0ppm。
HRMS对C32H52O6Na(M+Na)+计算为555.3656105，发现555.36476。
[α]D20＝-2.1,[α]54620＝-2.4,[α]40520＝-6.1。
6-甲氧基-5,7,8-三甲基-4-氧代-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)-4H-色烯-3-羧酸甲酯的制备(④)
2-((5R,9R)-1-(4-甲氧基-2,3,5-三甲基苯氧基)-5,9,13-三甲基-十四亚烷基)丙二酸二甲酯和2-((5R,9R)-1-(4-甲氧基-2,3,5-三甲基-苯氧基)-5,9,13-三甲基十四碳-1-烯-1-基)丙二酸二甲酯(1.00g,1.88mmol,1.0eq.)的混合物溶解于Eaton’s试剂(3mL在MeSO3H中的7.7％P4O10)中，并在55℃下搅拌亮黄色溶液1h。将反应混合物倒入冰水中并用EtOAc(乙酸乙酯)和冰水冲洗烧瓶。用EtOAc(3x)萃取水相并用NaHCO3(5％)和盐水洗涤合并的有机相。将有机相在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(硅脱，环己烷/EtOAc 15:1)纯化残余物，得到亮黄色油状物6-甲氧基-5,7,8-三甲基-4-氧代-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)-4H-色烯-3-羧酸甲酯(626mg,67％产率)。
Rf(SiO2,环己烷/EtOAc 5:1)＝0.34。
FT-IR(ATR)[cm-1]＝2948(s),2923(s),2865(s),1732(s),1642(ss),1567(w),1458(s),1433(m),1384(s),1325(m),1272(m),1192(m),1159(m),1095(s),1054(m),1037(m),1000(m),963(w),878(w),808(w),792(w),735(w).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.92(s,3H),3.67(s,3H),2.76(s,3H),2.70(td,J＝7.5,1.4Hz,2H),2.35(s,6H),1.85-1.56(m,2H),1.56-1.06(m,17H),0.88-0.82(m,12H)ppm.
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ177.2,167.2,166.2,153.9,151.7,137.1,129.5,123.9,120.2,118.2,60.3,52.5,39.3/37.4/37.3/37.2/36.3,32.9,32.8/32.5/28.0,24.8/24.7/24.4,22.7/22.6/19.7/19.5,13.8/13.5/12.0ppm.
HRMS对C31H49O5(M+H)+计算为501.3574511，发现501.35753；对C31H48O5Na(M+Na)+计算为523.3393957，发现523.33899。
[α]58920＝-1.3,[α]54620＝-1.9,[α]40520＝-4.4。
(2R)-6-甲氧基-2,5,7,8-四甲基-4-氧代-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-3-羧酸甲酯的制备(⑤)
在氩气下将(CuOTf)2·苯(50.6mg,100μmol,5mol％)和(Sa)-N-苄基-N-甲基二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧杂磷庚英-4-胺((Sa)-N-benzyl-N-methyldinaphtho[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxaphosphepin-4-amine)(109.6mg,240μmol,12mol％)溶解于Et2O(16mL)中并在室温下搅拌1h。将悬浮液冷却至-30℃并用AlMe3(4.0mL的1M在庚烷中的溶液,4.0mmol,2.0eq.)逐滴处理。将黄色溶液在该温度下搅拌15min，然后冷却至-50℃。随后，逐滴添加6-甲氧基-5,7,8-三甲基-4-氧代-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)-4H-色烯-3-羧酸酯(1.0g,2.0mmol,1.0eq.)在Et2O(8mL)中的溶液。将反应物在-50℃下搅拌18h，然后用2N HCl淬灭。用EtOAc(2x)萃取反应混合物，并用NaHCO3水溶液(5％)和盐水洗涤合并的有机相。将有机相用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶，环己烷/EtOAc 30:1)纯化残余物，得到黄色油状物(2R)-6-甲氧基-2,5,7,8-四甲基-4-氧代-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)-色满-3-羧酸甲酯(948mg,92％产率)。
在该点不能确定非对映立体选择性。因此，在接下来的步骤中将产物脱羧，在此点确定非对映立体选择性。
Rf(SiO2,环己烷/EtOAc 5:1)＝0.58。
FT-IR(ATR)[cm-1]＝2948(s),2923(s),2865(m),2357(w),1747(s),1681(s),1588(m),1558(w),1538(w),1520(w),1505(w),1453(ss),1434(s),1391(s),1377(s),1339(s),1321(m),1286(s),1270(s),1203(m),1172(m),1130(m),1091(s),1044(m),1027(m),1004(m),926(w),907(w),879(w),804(w),773(w),759(w),734(w),667(w)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.83(s,0.65H),3.78(s,2H),3.75(s,1H),3.73(s,0.35H),3.63和3.62(均为s，加至3H),2.54(s,3H),2.25(s,3H),2.13和2.12(均为s，加至3H),1.90-1.80(m,0.7H),1.77-1.64(m,1.3H),1.56-0.98(m,22H),0.87-0.81(m,12H)ppm。
此外，观察到第二级低强度信号，其可被认定为产物的烯醇互变异构体：(500MHz,CDCl3):δ13.45(s),3.81(s),2.51(s),2.21(s),2.09(s)。
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ190.2,189.9,168.4,168.3,154.3,154.1,150.82,150.75,139.0,138.9,130.1,130.0,124.2,124.1,116.8,116.6,81.2,81.1,63.8,62.1,60.35,60.33,52.1,39.9,39.3/37.4/37.3/37.2/36.9/24.8/24.3/20.5/20.4,34.5,32.8/32.5,27.9,23.6,22.7/22.6/19.71/19.70/19.6/19.5,20.1,13.80/13.7/13.63/13.60,11.95/11.89ppm。
HRMS对C32H52O5Na计算为539.3707，发现539.3705。
(R)-6-甲氧基-2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-4-酮(⑤)
将(2R)-6-甲氧基-2,5,7,8-四甲基-4-氧代-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)-色满-3-羧酸甲酯(500mg,0.967mmol,1.0eq.)溶解在DMSO(5mL)中。添加LiCl(123mg,2.90mmol,3.0eq.)和水(0.6mL,33mmol,35eq.)。将反应物加热到150℃5小时，然后冷却至室温并用0.1N HCl和EtOAc处理。分离有机相，并用EtOAc(2x)萃取水相，用盐水洗涤合并的有机相。将有机相用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。用柱色谱法(硅胶，环己烷/Et2O 50:1)纯化残余物，得到黄色油状物(R)-6-甲氧基-2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-4-酮(391mg,90％产率)。
在C2处的差向异构体的比例通过HPLC分析(手性相Daicel OD-H，正己烷/EtOH 99.85:0.15，流速1.0mL/min)来确定:(2R,4’R,8’R):(2S,4’R,8’R)＝96.5:3.5，对应于93％的ie。
Rf(SiO2,环己烷/EtOAc 5:1)＝0.68
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.62(s,3H),2.65(mc,2H),2.55(s,3H),2.25(s,3H),2.12(s,3H),1.78-0.94(m,24H),0.87-0.82(m,12H)ppm。
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ194.8,154.9,150.4,138.2,129.5,124.1,117.1,79.7,60.4,49.2,39.8,39.7,39.3,37.4,37.3,37.1,32.8,32.6,28.0,24.8,24.4,23.7,22.7,22.6,19.7,19.6,13.9,13.6,12.0ppm。
HRMS对C30H50O3计算为481.3652，发现481.3652。
[α]D20＝-4.3。
(2R,4’R,8’R)-α-生育酚甲基醚的制备(⑧)
将(R)-6-甲氧基-2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-4-酮(160mg,0.349mmol,1.0eq.)溶解在AcOH(乙酸)(5mL)。将所得到的溶液多次脱气。添加Pd/C(40mg,0.038mmol,10wt％,10.8mol％)并在70℃在氢气气氛(1bar)下搅拌反应物96小时。使反应物冷却至室温并倒入水和叔丁基甲基醚(TBME)的混合物中。用NaHCO3水溶液(5％)和盐水洗涤有机相。随后，将有机相在Celite上过滤，在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩，得到苍黄色油状物(2R,4’R,8’R)-α-生育酚甲基醚(150mg,0.337mmol,97％产率)。
Rf(SiO2,环己烷/EtOAc 5:1)＝0.66。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.62(s,3H),2.57(t,3J＝6.8Hz,2H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),2.08(s,3H),1.86-1.70(m,2H),1.60-1.00(m,21H),1.23(s,3H),0.88-0.83(m,12H)ppm。
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ149.4,147.8,127.7,125.7,122.9,117.5,74.8,60.4,40.1,39.4,37.5,37.3,32.8,32.7,31.3,28.0,24.8,24.4,23.9,22.7,22.6,21.0,20.6,19.7,12.5,11.8,11.7。
分析数据与公开数据Ref:J.Chapelat,A.Buss,A.Chougnet,W.-D.Woggon,Org.Lett.2008,10,5123-5126相符。
式(II-A)或(II-B)的手性化合物的变形
分别根据如上所示的制备(R)-6-甲氧基-2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-4-酮和(2R)-6-甲氧基-2,5,7,8-四甲基-4-氧代-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-3-羧酸甲酯的过程(⑤)，已经由此使用含磷原子的其他手性化合物。在这些情况下使用的条件稍有不同：在四氢呋喃中的配体(20mol％)，CuTC(10mol％)。测量异构体过量(ie)并编写于表1中。
表1.包含磷原子的手性化合物在制备(R)-6-甲氧基-2,5,7,8-四甲基-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-4-酮的反应中的影响。
*上文详细描述的用于制备(2R)-6-甲氧基-2,5,7,8-四甲基-4-氧代-2-((4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基)色满-3-羧酸甲酯的条件。
(2R)-6-甲氧基-2,5,7,8-四甲基-4-氧代-2-十五烷基色满-3-羧酸甲酯的制备(⑤)
在典型的实验中，将根据表2的手性配体(20mol％)和CuTC(10mol％)溶解在THF(2mL)中，并将反应物在室温下搅拌2h。冷却至-30℃后，缓慢添加AlMe3(1N在庚烷中，2.0eq.)，并将反应物搅拌15min。缓慢添加6-甲氧基-5,7,8-三甲基-4-氧代-2-十五烷基-4H-色烯-3-羧酸甲酯(0.205mmol,1.0eq.)在THF(2mL)中的溶液，并在该温度下搅拌反应物至少18h。将反应物用1N HCl淬灭，用EtOAc萃取并浓缩。将粗反应产物在未纯化的情况下用于接下来的步骤中。
在该点不能确定对映选择性。因此，在下一步中将产物转化成色满酮，在此点确定对映选择性。
柱色谱法(硅胶,环己烷/EtOAc 20:1)纯化后获得纯的样品。
Rf(SiO2,环己烷/EtOAc 5:1)＝0.60。
Mp.77.5℃
FT-IR(ATR)[cm-1]＝2920(s),2849(s),1746(s),1680(s),1588(m),1453(s),1391(s),1377(m),1340(s),1320(m),1286(s),1270(s),1204(m),1172(m),1129(m),1090(s),1043(m),1003(m),930(w),907(w),878(w),817(w),773(w),758(w),721(w),647(w)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.82(s,0.6H),3.77(s,～2H),3.75(s,～1H),3.72(s,0.4H),3.63和3.62(均为s，加至3H),2.53(s,3H),2.25(s,3H),2.13和2.12(均为s，加至3H),1.88-1.81(m,0.5H),1.80-1.67(m,1.5H),1.55-1.45(br m,2H),1.47(s,～2H),1.43(s,～1H),1.31-1.22(m,24H),0.88(t,3J＝7.0Hz,3H)ppm。
此外，观察到第二级低强度信号，其可被认定为产物的烯醇互变异构体：(500MHz,CDCl3):δ13.45(s),3.81(s),2.51(s),2.24(s),2.08(s)ppm。
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ191.8,191.2,168.4,168.3,154.3,154.1,150.8,150.7,139.0,138.9,130.1,130.0,124.2,124.1,116.8,116.6,81.2,81.0,63.8,62.1,60.33,60.32,52.1,39.9,34.2,31.9/29.66/29.65/29.63/29.62/29.59/29.58/29.47/29.42/29.40/29.3/23.2/23.1/23.0/22.7,23.5,20.1,14.1,13.8/13.7/13.61/13.58,11.94/11.89ppm。
HR-MS(ESI)对C31H50O5计算为525.3350，发现525.3550。
(R)-6-甲氧基-2,5,7,8-四甲基-2-十五烷基色满-4-酮的制备(⑤)
将(2R)-6-甲氧基-2,5,7,8-四甲基-4-氧代-2-十五烷基色满-3-羧酸甲酯(50mg,0.1mmol,1.0eq.)悬浮于在GC小瓶中的DMSO(1mL)中，添加LiCl(9mg,0.2mmol,2.0eq.)和一滴水。将反应物加热至150℃5h，然后冷却至室温并用0.1N HCl处理。将反应物用EtOAc(2x)萃取，并用盐水洗涤合并的有机相并在MgSO4上干燥。过滤并真空浓缩后，获得苍黄色固体(R)-6-甲氧基-2,5,7,8-四甲基-2-十五烷基色满-4-酮(44mg,>98％产率)。
Rf(SiO2,环己烷/EtOAc 5:1)＝0.68。
Mp.60.3℃。
FT-IR(ATR)[cm-1]＝2920(s),285(s),1736(w),1680(s),1587(m),1453(s),1390(m),1377(m),1289(s),1267(m),1166(w),1090(s),1048(m),1006(m),904(w),877(w),789(w),722(w),690(w)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.60(s,3H),2.63(mc,2H),2.53(s,3H),2.22(s,3H),2.10(s,3H),1.72(ddd,J＝13.8,11.8,4.8Hz,1H),1.72(ddd,J＝13.8,11.8,4.8Hz,1H),1.43-1.34(m,2H),1.33(s,3H),1.31-1.23(m,24H),0.86(t,3J＝7.0Hz,3H)ppm。
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ194.8,154.9,150.4,138.2,129.5,124.1,117.1,79.7,60.3,49.2,39.5/31.9/29.69/29.67/29.65/29.63/29.53/29.50/29.4/23.5/22.7,23.7,14.1,13.9,13.6,12.0ppm。
HRMS对C29H48O3计算为467.3496，发现467.3495。
在手性固定相上进行HPLC分析：Daicel Chiralpak AD-RH,MeOH,流速0.4mL/min,tr(1)＝11.0min,tr(2)＝13.2min。
表2.含磷原子的手性化合物在制备(R)-6-甲氧基-2,5,7,8-四甲基-2-十五烷基色满-4-酮的反应中的影响。Ph＝苯基
根据上文中所示的用于制备(R)-6-甲氧基-2,5,7,8-四甲基-2-十五烷基色满-4-酮的过程(⑤)，已经使用含磷原子的其他手性化合物。当观察到发生反应时，已测量异构体过量(ie)并编写于表2中。
表2.(续)含磷原子的手性化合物在制备(R)-6-甲氧基-2,5,7,8-四甲基-2-十五烷基色满-4-酮的反应中的影响。Ph＝苯基
表2.(续)含磷原子的手性化合物在制备(R)-6-甲氧基-2,5,7,8-四甲基-2-十五烷基色满-4-酮的反应中的影响。Ph＝苯基
4-甲氧基-2,3,5-三甲基苯基乙酸酯的制备()
4-甲氧基-2,3,5-三甲基苯酚(156.2g,0.847mol,90％,1.0eq.)溶解在CH2Cl2(1.0L)中，并添加吡啶(151.7mL,1.88mol,2.0eq.)。将溶液冷却至0℃，并逐滴添加乙酰氯(87.0mL,1.22mol,1.3eq.)。室温下搅拌过夜后，将混合物用CH2Cl2稀释，用2N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤两次。在MgSO4上干燥后，在减压去除溶剂并通过柱色谱法(环己烷/EtOAc 10:1)纯化残余物，以得到174.0g(0.836mol,99％)的苍黄色油状物4-甲氧基-2,3,5-三甲基苯基乙酸酯。
Rf(SiO2,环己烷/EtOAc 5:1)＝0.39
FT-IR(ATR)[cm-1]＝2993(w),2935(w),2825(w),1754(s),1475(m),1454(m),1402(m),1366(m),1233(m),1198(ss),1094(m),1072(s),1007(s),899(m),855(w),816(w),754(w),724(w)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.67(s,1H),3.66(s,3H),2.29(s,3H),2.23(s,3H),2.19(s,3H),2.01(s,3H)ppm。
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.7,154.5,144.8,130.9,128.9,127.2,121.1,59.9,20.8,15.9,12.74,12.70ppm。
MS(EI):m/z(％)＝208([M+],30),166(100),151(100),123(10),107(12),91(15)。
HRMS对C12H16O3计算为208.1099，发现208.110。
1-(2-羟基-5-甲氧基-3,4,6-三甲基苯基)乙酮的制备()
将4-甲氧基-2,3,5-三甲基苯基乙酸酯(5.0g,24.0mmol,1.0eq.)溶解在CH2Cl2(25mL)中，并在0℃下逐步加入TiCl4(5.28mL,48.0mmol,2.0eq.)。回流72小时后后(反应仅能够通过GC-MS监测)，将整个混合物倒入冰冷却的2N HCl，并用CH2Cl2彻底萃取三次。将合并的有机萃取物用5％NaHCO3和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。将混合物在环己烷/EtOAc 10:1洗脱的硅胶上过滤。随后减压去除溶剂，得到4.21g(20.22mmol,84％)的苍黄色油状物1-(2-羟基-5-甲氧基-3,4,6-三甲基苯基)乙酮。
Rf(SiO2,环己烷/EtOAc 5:1)＝0.39。
FT-IR(ATR)[cm-1]＝2984(w),2935(m),2829(w),1693(w),1613(w),1449(m),1416(m),1391(s),1355(s),1296(ss),1253(s),1227(m),1193(m),1165(m),1087(s)；1046(m),1002(s),990(s),951(m),851(m),799(m),698(w),677(m)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ12.28(s,1H),3.60(s,3H),2.60(s,3H),2.44(s,3H),2.22(s,3H),2.12(s,3H)ppm。
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ205.9,156.5,149.4,138.3,127.5,124.2,119.7,60.2,33.0,15.7,13.5,11.6ppm。
MS(EI):m/z(％)＝208([M+],50),193(100),179(15),147(10),135(7),119(10),91(15),77(10),67(10)。
HRMS对C12H16O3计算为208.1099，发现208.110。
6-甲氧基-5,7,8-三甲基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯的制备()
将1-(2-羟基-5-甲氧基-3,4,6-三甲基苯基)乙酮(3.12g,15mmol,1.0eq.)和草酸二乙酯(10.15mL,75mmol,5.0eq.)溶解在甲苯(200mL)中。在室温下经由滴液漏斗缓慢添加NaOEt(12.25g,180mmol,12.0eq.)在EtOH(80mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物4h，之后达到完全转化。随后，缓慢添加浓H2SO4(8mL,150mmol,10.0eq.)并将反应物加热至80℃3h。冷却至室温后，添加水(大约150mL)，直到沉淀刚好完全溶解。用EtOAc(2x)萃取水相，并将合并的有机相用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶,环己烷/EtOAc 5:1)纯化残余物，得到黄色固体6-甲氧基-5,7,8-三甲基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯(4.22g,97％产率)。
Rf(SiO2,环己烷/EtOAc 5:1)＝0.68。
Mp.109℃。
FT-IR(ATR)[cm-1]＝2982(m),2936(m),2840(m),1734(s),1645(ss),1630(s),1589(m),1457(m),1383(m),1322(m),1285(s),1239(s),1177(s),1091(s),1005(s),985(s),965(m),867(m),806(m),784(m),769(m),733(w),720(w),684(w),659(w)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.96(s,1H),4.45(q,3J＝7.1Hz,2H),3.69(s,3H),2.75(s,3H),2.42(s,3H),2.36(s,3H),1.44(t,3J＝7.1Hz,3H)ppm。
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ181.1,160.7,154.1,152.0,150.3,138.1,129.0,125.1,121.5,114.9,62.6,60.3,14.0,13.8,13.5,12.1ppm。
HRMS(ESI)对C16H18O5Na(M+Na)+计算为313.1046，发现313.1047。
(S)-6-甲氧基-2,5,7,8-四甲基-4-氧代色满-2-羧酸乙酯的制备()
在典型的实例中，将根据表3的手性化合物(20mol％)和CuTC(10mol％)溶解在2mL THF(和/或其他醚)中，并在室温下在氩气下搅拌30min。将混合物冷却至0℃至-30℃的温度，并逐滴缓慢添加AlMe3(0.52mL的1M在庚烷中的溶液，0.52mmol,3.0eq.)。5min后，逐滴缓慢添加6-甲氧基-5,7,8-三甲基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯(0.172mmol,1.0eq.)在THF(和/或其他醚)中的溶液。在该温度下搅拌至少24h后，将反应物用1N HCl淬灭并用TBME(2x)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。对映体比例通过HPLC在手性固定相上分析粗产物来确定。异构体过量(ie)报告于表3中。
通过柱色谱法(硅胶,环己烷/EtOAc 6:1)纯化后，获得纯化的样品，其为黄色油状物。
Rf(SiO2,环己烷/EtOAc 2:1)＝0.63。
FT-IR(ATR)[cm-1]＝2980(w),2920(w),2915(w),2847(w),1735(s),1681(s),1589(m),1453(s),1390(m),1370(m),1289(s),1263(m),1209(m),1188(m),1170(m),1123(m),1090(s),1036(m),1009(m),950(w),914(w),863(w),796(s),763(m)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.11(q,3J＝7.1Hz,2H),3.61(s,3H),2.99(mc,2H),2.52(s,3H),2.26(s,3H),2.22(s,3H),1.69(s,3H),1.11(t,3J＝7.1Hz,3H)ppm。
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ192.1,172.1,155.5,151.3,138.7,130.1,124.5,117.5,80.4,61.6,60.3,47.1,24.9,13.94,13.87,13.6,12.0ppm。
MS(EI DIP*/MS):m/z(％)＝306([M+],47),233(100),192(40),177(47),149(27)。
HRMS(EI)对C17H22O5计算为306.1467，发现306.148。
*DIP＝直插式探针
表3.在(S)-6-甲氧基-2,5,7,8-四甲基-4-氧代色满-2-羧酸乙酯的制备中手性化合物变形。