一种骨化三醇的合成方法与流程

文档序号:11931256阅读:1148来源:国知局

本实验涉及一种治疗慢性肾功能衰竭、甲状旁腺疾病,以及抗维生素D佝偻病的新药。



背景技术:

骨化三醇,化学名:9,10-开环胆甾-5Z,7E,10(19)-三烯-1α,3β,25-三醇,化学式为

维生素D3没有活性,必须经过肝脏在其25位加上羟基形成25-羟基维生素D3,再经肾脏在其1α位上加一个羟基形成1α-25-二羟基维生素D3,即骨化三醇。老年人和肾功能不全的人体内含有较少的羟化酶,很难把维生素D3转换成1α-25-二羟基维生素D3,所以可以直接选择具有生物活性的骨化三醇进行治疗。骨化三醇是Ca2+动员激素,对人体内很多重要的生理活动都有调控作用,如血液钙磷平衡,细胞分化的诱导,细胞增殖的抑制等,并且其对神经肌肉功能和炎症也有一定的作用,因而1α-25-二羟基维生素D3的失调可引起多种疾病。如今,1α-25-二羟基维生素D3主要作为自身免疫性疾病与内源性维生素D3缺乏症的治疗以及癌症化疗辅助剂,广泛应用于慢性肾功能衰竭、甲状旁腺疾病,以及抗维生素D佝偻病等。

维生素D对钙、磷代谢以及儿童骨骼生长有着重要的影响,能促进钙、磷在肠道吸收和骨骼的正常生长。多晒日光是获取维生素D的简易方法,但其活性不高,必须通过肝脏肾脏的酵素反应生成骨化三醇。所以合成骨化三醇具有重要的商业价值。

本发明采用薯蓣皂苷元为原料,该合成路线的优势是原料廉价易得。薯蓣皂苷元是从薯蓣科植物如山药与黄精的块茎中提取的,天然来源丰富,价格低廉。



技术实现要素:

本发明的主要目的是提供骨化三醇中间体的一种合成方法,合成中间体的各成分为:

本发明所述的骨化三醇中间体的合成方法,经过以下步骤:

(1)原料置于干燥的反应釜中,加入THF和DMF将其溶解。

(2)继续加入10gNaH,搅拌0.5h。

(3)接着加入苄溴,升温至100~110℃反应12h后加水析出固体。

(4)用乙酸乙酯重结晶,母液用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,减压蒸去溶剂。

(5)粗产品经硅胶柱层析分离,洗脱剂(石油醚∶乙酸乙酯=20∶1)即得。

具体实施方式

实施例1

在容积为1m3的釜式反应器中,加入薯蓣皂苷元50g,THF和DMF的摩尔比为1∶1,萃取剂在原料液中的质量百分数为0.4%,反应温度为100℃,反应压力为1atm。先将50g薯蓣皂苷元,THF,DMF加入反应釜中预热到反应温度,再加入NaH,搅拌0.5h,继续加入苄溴加热到反应温度,然后重结晶,萃取,洗涤,干燥。薯蓣皂苷元的转化率为90.8%,薯蓣皂苷元-3-苄基醚的收率为90.2%。

实施例2

在容积为1m3的釜式反应器中,加入薯蓣皂苷元50g,THF和DMF摩尔比为1∶2,萃取剂在原料液中的质量百分数为0.4%,反应温度为100℃,反应压力为1atm,先将50g薯蓣皂苷元,THF,DMF加入反应釜中预热到反应温度,再加入NaH,搅拌0.5h,继续加入苄溴加热到反应温度,然后重结晶,萃取,洗涤,干燥。薯蓣皂苷元的转化率为96.8%,薯蓣皂苷元-3-苄基醚的收率为96.2%。

实施例3

在容积为1m3的釜式反应器中,加入薯蓣皂苷元50g,THF和DMF摩尔比为1∶3,萃取剂在原料液中的质量百分数为0.4%,反应温度为100℃,反应压力为1atm,先将50g薯蓣皂苷元,THF,DMF加入反应釜中预热到反应温度,再加入NaH,搅拌0.5h,继续加入苄溴加热到反应温度,然后重结晶,萃取,洗涤,干燥。薯蓣皂苷元的转化率为93.9%,薯蓣皂苷元-3-苄基醚的收率为93.5%。

由以上实施实例得出,在实例2中当THF和DMF的摩尔比为1∶2时,薯蓣皂苷元的反应活性最高,产率最高。

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