环组氨酰-KGRPAK,其合成,血栓相关活性及应用的制作方法

技术特征：

1.下式的4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-Lys-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys。

2.权利要求1的4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-Lys-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys的制备方法，该方法包括：

(1)在稀硫酸存在下，甲醛与L-组氨酸在60℃下反应，生成6s-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-羧酸；

(2)在DCC和HOBt存在6s-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-羧酸在无水四氢呋喃中与N^α-Boc-Lys-OBzl缩合为6s-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-L-N^α-Boc-Lys-OBzl；

(3)在Pd/C存在下6s-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-L-N^α-Boc-Lys-OBzl在甲醇溶液中脱去OBzl生成6s-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-L-N^α-Boc-Lys；

(4)在二环己基碳二亚胺存在下Boc-Pro在无水THF中与和N-羟基琥珀酰亚胺缩合为Boc-Pro-OSu，在NaHCO₃存在下Boc-Pro-OSu与Ala反应生成Boc-Pro-Ala；

(5)在DCC和HOBt存在下Boc-Pro-Ala在无水THF中与N^ω-Z-Lys-OBzl缩合为Boc-Pro-Ala-N^ω-Z-Lys-OBzl；

(6)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-Pro-Ala-N^ω-Z-Lys-OBzl脱去Boc保护基生成Pro-Ala-N^ω-Z-Lys-OBzl；

(7)在DCC和HOBt存在下Boc-N^G-NO₂-Arg在无水THF中与Pro-Ala-N^ω-Z-Lys-OBzl缩合为Boc-N^G-NO₂-Arg-Pro-Ala-N^ω-Z-Lys-OBzl；

(8)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-N^G-NO₂-Arg-Pro-Ala-N^ω-Z-Lys-OBzl脱去Boc保护基生成N^G-NO₂-Arg-Pro-Ala-N^ω-Z-Lys-OBzl；

(9)在DCC和HOBt存在下Boc-Gly在无水THF中与N^G-NO₂-Arg-Pro-Ala-N^ω-Z-Lys-OBzl缩合为Boc-Gly-N^G-NO₂-Arg-Pro-Ala-N^ω-Z-Lys-OBzl.

(10)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-Gly-N^G-NO₂-Arg-Pro-Ala-N^ω-Z-Lys-OBzl脱去Boc保护基生成Gly-N^G-NO₂-Arg-Pro-Ala-N^ω-Z-Lys-OBzl；

(11)在DCC和HOBt存在下6s-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-L-N^ω-Boc-Lys在无水四氢呋喃中与HCl·Gly-N^G-NO₂-Arg-Pro-Ala-Lys-N^ω-Z-Lys-OBzl缩合为6s-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-L-N^ω-Boc-Lys-Gly-N^G-NO₂-Arg-Pro-Ala-N^ω-Z-Lys-OBzl；

(12)将步骤(11)所制备的化合物脱去保护基，得到式I所示的化合物。

3.权利要求1的4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-Lys-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys在制备治疗缺血性中风药物中的应用。