本发明涉及炔醇双格氏试剂的合成领域，具体涉及一种连续制备炔醇双格氏试剂的生产系统及方法。
背景技术：
炔醇双格氏试剂可以和醛或酮等羰基化合物进行反应生成不饱和二醇，是维生素A和角黄素等相关合成工艺中的重要中间体，因而在医药及添加剂等领域有着重要应用。
如在Roche公司公开的维生素A合成路线中，采用的是C14+C6工艺，反应方程式见方程式1：
方程式1
其中C6为上述工艺中的六碳烯炔醇，该工艺制备过程中首先利用单格式试剂将C6的炔醇制备成双格氏试剂，然后再与C14醛进行亲核反应，经水解后即得到上述不饱和二醇。
单格式试剂和炔醇双格氏试剂制备过程需要在无水条件下进行，因而对溶剂除水要求较高，溶剂的水分含量很大程度地影响到所制备的炔醇双格式试剂的质量，从而影响炔醇双格式试剂参与的后续亲核反应。
目前工业上格氏溶剂除水方法主要为利用CaH2、Na等强还原性物质及单格氏试剂反应除水和利用萃取剂精馏除水。如，将预先制备好的格氏试剂与含水的乙醚反应，将乙醚中的水通过反应除去，再常压蒸馏得到无水乙醚；所使用的格式试剂通常为溴镁乙烷等，除水完成之后产生羟基溴化镁等副产物盐。该方法需要消耗大量的原材料并会产生大量副产物给经济和环保带来巨大压力；且该类除水方法常常需要单独设备进行处理，为便于下一批溶剂的除水，除水剂投料一般过量较多，从而使物料存储风险比较大。现有的这些方法未实现无水溶剂的循环套用，且除水后的溶剂中仍有0.1％左右的水分，该含水量的溶剂会一定程度地影响炔醇双格式试剂的质量。
现有的炔醇双格氏试剂生产工艺一般是间歇式的，生产效率低，产物分离效果及质量不高；且通常将制备的炔醇双格式试剂和反应溶剂一起转移至后续的亲核反应体系中，大大降低了炔醇双格氏试剂利用率和后续亲核反应产物收率及质量。
技术实现要素：
为了解决现有炔醇双格氏试剂生产效率低，产物分离效果不高的问题，本发明提供了一种连续制备炔醇双格氏试剂的生产系统及方法，该生产系统及方法实现了反应溶剂及反应物料的循环套用，实现炔醇双格式试剂的连续化生产，且能有效降低反应体系中溶剂的水分，提高原料的利用率，提高炔醇双格氏试剂的产品质量。
一种连续制备炔醇双格氏试剂的生产系统，包括物料供应装置、塔式反应器和分相槽；
所述物料供应装置用于连续提供单格氏试剂以及炔醇溶液；
所述塔式反应器由上至下依次分为进料段、反应段和分层段；
所述进料段设有可分别接收所述单格氏试剂以及炔醇溶液的进料口，在进料段顶部还设有气体出口；
所述分层段的上部侧壁设有轻相溶液出口，分层段的底部设有炔醇双格氏试剂第一出口；
所述分相槽的上部设有与所述轻相溶液出口相匹配的轻相溶液入口，所述分相槽顶部设有与物料供应装置相连通的回流管路，所述分相槽的底部设有炔醇双格氏试剂第二出口。
通过本生产系统将单格氏试剂以及炔醇溶液连续输送至塔式反应器中，借助重力作用流经反应段并进行双格式反应，反应液在分层段分相，由炔醇双格氏试剂第一出口分出下层的大部分炔醇双格氏试剂。上层的轻相溶液为反应溶剂、炔醇双格氏试剂、未反应的单格式试剂及单格氏产物等，由轻相溶液出口流至分相槽内。轻相溶液在分相槽内进一步分离，并由炔醇双格氏试剂第二出口分离出下层的炔醇双格氏试剂，分相槽上层的溶液H主要为反应溶剂和未反应的单格式试剂等，通过回流管路回流至物料供应装置中。该生产系统实现了炔醇双格氏试剂的连续化生产，反应溶剂及未反应物料循环套用，降低了生产成本；且产物分离效率高，炔醇双格氏试剂的质量较好。
为了提高生产系统的连续化水平，作为优选，所述物料供应装置为并联接入塔式反应器的至少两套，每套包括用于制备单格氏试剂的单格氏试剂反应釜以及用于溶解炔醇的混料釜，所述单格氏试剂反应釜以及混料釜的出料口分别接入塔式反应器的进料段。
单格氏试剂的制备具有一定的时间，通过设置多套并联的单格氏试剂反应釜，可连续地向塔式反应器供应新制备的单格式试剂，从而实现炔醇双格式试剂的连续化生产。
作为优选，所述的单格氏试剂反应釜与混料釜均设有用于冷却剂循环的夹套和盘管。
炔醇双格式试剂的制备过程放热比较明显，为了降低反应过程的危险，降低偶联副产物，单格式试剂及炔醇溶液在转移至塔式反应器前都需要反应设备的冷却系统进行预冷降温。
本发明还包括一种使用上述生产系统的连续制备炔醇双格氏试剂的方法，包括如下步骤：
步骤a，将来自所述物料供应装置的单格氏试剂以及炔醇溶液连续输入所述塔式反应器的进料段，且在进料段内通过分布器预混；
步骤b，预混后依重力流经反应段并进行反应，并逐渐下行至分层段；
步骤c，进入分层段后，其中的轻相溶液通过侧壁轻相溶液出口进入分相槽，产物炔醇双格氏试剂继续沉降直至通过炔醇双格氏试剂第一出口排出；
进入分相槽内的轻相溶液经再次分离后，上层的溶液H返回物料供应装置套用，下层通过炔醇双格氏试剂第二出口排出。
单格氏试剂及炔醇双格氏试剂的稳定性很差，遇水和空气都容易变质，故，实现上述物质的连续化密封生产将很大程度上降低上述物料与空气或水的接触。上述方法中，将新制的单格式试剂输送至塔式反应器，并及时与炔醇溶液反应，在分层段连续采出所制得的炔醇双格式试剂。轻相溶液在分相槽内进行二次分离，进一步收集炔醇双格式试剂，提高产物的收率和生产效率。溶液H泵送至物料供应装置，实现反应溶剂及原料的循环套用，循环的溶剂的含水量低于0.02％，反应体系水分含量低，有利于提高制备的炔醇双格式试剂的质量。该方法中，生产设备开车后，一般无需额外添加大量绝对无水的反应溶剂，有助于降低生产成本。
单格式试剂不稳定，为了实现炔醇双格式试剂的连续化，单格式试剂和炔醇溶液需要在物料供应装置中现制、备料。作为优选，各套物料供应装置的备料过程为：
向单格氏试剂反应釜中加入镁片、反应溶剂及有机卤试剂，反应得到单格氏试剂；
向混料釜中加入反应溶剂及炔醇化合物，混合均匀得到炔醇溶液。
作为优选，所述反应溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醚的一种或多种。
进一步优选，所述反应溶剂为乙醚或异丙醚。
作为优选，所述有机卤试剂为氯甲烷、氯乙烷、氯乙烯、溴甲烷、溴乙烷或溴丙烷。
格式试剂的制备方法为：向单格氏试剂反应釜内加入镁片，再加入0.1-0.2当量的有机卤试剂，待反应引发成功后，补加有机卤试剂至0.95-0.98当量，20-50℃下进行格式反应，得到单格式试剂。
炔醇溶液中，所述的炔醇化合物为式1或式2结构化合物的一种或多种；
其中，R1、R2、R3、R4为C1-5烃基。
进一步优选，式1或式2结构化合物中，所述的R1、R2、R3、R4为氢、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基的一种或多种。
所述的炔醇溶液中，炔醇化合物与反应溶剂的体积比为1:1-10。
将单格式试剂和炔醇溶液输送至塔式反应器中，采用分布器预混，进入反应段进行双格氏化反应，作为优选，步骤b中，单格氏试剂与炔醇溶液按单格氏试剂和炔醇化合物的进料摩尔比为2～10：1。
单格式试剂与炔醇溶液进行的双格式反应为一类酸碱反应，反应比较激烈，为了降低反应风险，除将炔醇化合物预先稀释外，还需对单格式试剂及炔醇溶液进行预冷降温处理。
作为优选，单格氏试剂溶液预冷至20℃以下后进料。
进一步优选，单格氏试剂溶液预冷至0℃以下进料。
作为优选，炔醇溶液预冷至20℃以下后进料。
进一步优选，炔醇溶液预冷至0℃以下进料。
进料速度根据塔内液位、温度和压力等变化情况进行自动化连锁控制。塔釜液位应控制在使分层槽中有二分之一到三分之二体积的贮液量，温度控制在0～30℃之间，压力为1～2个大气压之间。超过或接近这一范围边界时，根据设定的程序自动增大或减小进料速度，如有必要，也可进行手动操作。
经过预冷降温后的单格氏试剂溶液与炔醇溶液经过在塔式反应器的进料段预混，然后流经反应段反应，反应方程式见方程式2和方程式3：
方程式2
方程式3
在双格式反应中，单格式试剂优先和炔醇化合物的醇氢反应，生成单格式产物，单格式产物的端炔氢进一步和单格式试剂反应生成炔醇双格式试剂。
作为优选，步骤b中，预混物料在反应段的流经时间为10～50min。
双格式反应的反应液沉积在塔式反应器的分层段，由于炔醇双格式试剂的比重较大，且在该反应体系中不溶解，可通过炔醇双格氏试剂第一出口转移出生产系统。上层的轻相溶液进入分相槽中进一步分离出炔醇双格氏试剂，分离后的溶液(溶液H)水分含量很低，且含有少量未反应物料，通过输送泵回流至单格式试剂反应釜中，并随着新制的单格式试剂输送至塔式反应器中反应。
炔醇双格氏试剂第一出口与炔醇双格氏试剂第二出口采出的炔醇双格氏试剂合并，并直接输送至下一反应系统作为原料与羰基类化合物反应。
所述的羰基类化合物为C1～30的醛、酮或酯类化合物。
作为优选，所述的羰基类化合物为C1～20的醛、酮类化合物。
本发明通过炔醇双格式试剂与羰基类化合物的亲核反应产物的质量来间接指征炔醇双格式试剂的质量。
本发明实现了炔醇双格氏试剂的连续化生产，且反应体系的反应溶剂及未反应的原料循环套用。反应体系中，回流套用的溶剂的水分在0.02％以下，有效地避免了水分对单格氏试剂和双格氏试剂的破坏，不仅提高了原料利用率，还提高了所制备的炔醇双格氏试剂的质量。另外，本发明的产物分离效果好，未反应原料及未充分反应产物随溶剂一起回流套用，炔醇双格氏试剂纯度较高。
附图说明
图1为本发明提供的连续制备炔醇双格氏试剂的生产系统的设备流程图。
具体实施方式
一种连续制备炔醇双格氏试剂的生产系统，包括物料供应装置、塔式反应器3和分相槽4。物料供应装置包括用于连续提供单格氏试剂D的单格式试剂反应釜1以及用于连续提供炔醇溶液E的混料釜2。单格氏试剂反应釜1与混料釜2均设有用于冷却剂循环的夹套和盘管。
单格式试剂反应釜1上设置有反应溶剂A和有机卤试剂B的进料口，单格式试剂反应釜1的底部设有单格式试剂出料口；混料釜2设置有反应溶剂A及炔醇化合物C的进料口，混料釜2的底部设置有炔醇溶液E的出料口；塔式反应器3由上至下依次分为进料段、反应段和分层段。
进料段设有可分别接收单格氏试剂D以及炔醇溶液E的进料口，进料段的各进料口分别与单格式试剂出料口及炔醇溶液E的出料口连接。
在进料段顶部还设有气体出口，用于排出反应过程中产生的气体F。
分层段的底部设有炔醇双格氏试剂第一出口，分层段的上部侧壁设有轻相溶液出口；分相槽4的上部设有与轻相溶液出口相匹配的轻相溶液入口。分相槽4的顶部设有与物料供应装置相连通的回流管路，回流管路上还设置有输送泵5，分相槽的底部设有炔醇双格氏试剂第二出口。
本发明的工艺流程为：在单格氏试剂反应釜1中加入镁片、反应溶剂A及有机卤试剂B，反应得到单格氏试剂D，预冷后输送至反应塔3进料段；在混料釜2中加入反应溶剂A及炔醇化合物C，混合均匀得到炔醇溶液E，预冷后输送至塔式反应器3的进料段。
单格式试剂D和炔醇溶液E经分布器进入塔式反应器3的反应段进行双格式反应，产生的部分气体F经塔顶的气体出口进入气体处理系统，回收利用。塔式反应器3的分层段底部的炔醇双格式试剂第一出口采出炔醇双格氏试剂G。含有反应溶剂A、部分炔醇双格式试剂、未反应原料及单格式产物的轻相溶液经由轻相溶液出口进入分相槽4进一步分离，并由分相槽4的炔醇双格式试剂第二出口采出炔醇双格氏试剂G。上层的溶液H通过输送泵5输送至单格氏试剂反应釜1作为溶剂循环套用。炔醇双格式试剂第一出口与炔醇双格式试剂第二出口采出的炔醇双格式试剂合并进入储存槽或直接进入亲核反应釜中参与亲核反应。
以下实施例按上述连续制备炔醇双格氏试剂的生产系统来实施：
实施例1
步骤1：单格式试剂的制备：
单格式试剂反应釜1进行气密性检测，高纯N2抽换气3次，抽换气完成后，向单格式试剂反应釜1内投加镁片，加入无水异丙醚(水分含量小于0.08wt％)，使镁片完全覆盖，再加入溴乙烷(0.1eqv，用2-10倍体积的无水异丙醚稀释)，开始引发反应，待体系呈现混浊状并且温度上升后，补加剩余的溴乙烷(0.85eqv，用2-10倍体积的无水异丙醚稀释)，滴加速度以反应体系刚好沸腾为宜，滴加完成后，40-50℃下进行格式反应，反应1h，得到溴化乙基镁的异丙醚溶液(单格式试剂D)，并预冷至0℃。
步骤2：炔醇溶液E的配制：
混料釜2中加入体积比为1:2的(Z)-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇和异丙醚，充分溶解，得炔醇溶液E并预冷至0℃。
步骤3：炔醇双格式试剂的制备：
将步骤1和步骤2制备的溶液按溴化乙基镁与(Z)-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇摩尔比为2.05:1进行投料，进入塔式反应器进行双格式反应，进料速度根据塔内液位、温度和压力等变化情况进行自动化连锁控制。分相槽上层的溶液H用输送泵打回至单格式试剂反应釜1。炔醇双格式试剂第一出口与炔醇双格式试剂第二出口连续采出重相，即为对应的炔醇双格氏试剂。
所采出的炔醇双格氏试剂合并并送入下一反应工序，与3-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛反应进行亲核反应；炔醇双格氏试剂与2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛的投料摩尔比为1.2:1。反应完后进行水解并回收溶剂得到对应的二醇粗产品，其中液相色谱检测产品：对应的二醇含量为89.7％，还含有0.02％烯醛与过量单格氏试剂的反应产物及4％未反应的炔醇。以烯醛为起始原料计算，反应摩尔收率为93.5％。
本工艺中回流套用的异丙醚溶剂的水分含量低于0.02wt％，相较于初始投料的异丙醚溶剂含水量有所下降。
对比例1：
异丙醚溶剂除水：向含水量为0.5～1wt％的异丙醚加入计量的溴化乙基镁格氏试剂反应除水后，精馏得到无水异丙醚，含水量0.08wt％左右。
反应过程：在反应釜中制备好乙基氯化镁单格氏试剂的无水异丙醚溶液(单格式试剂的制备方法参见实施例1)，预冷至0℃，按单格氏试剂与(Z)-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇摩尔比为2.05:1进行投料，采出制备的对应的炔醇双格氏试剂。将采出的炔醇双格氏试剂按投料摩尔比为1.2:1与2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛进行亲核反应，反应完后进行水解并回收溶剂得到对应的二醇粗产品，其中液相色谱检测产品：对应的二醇含量为86％，还含有0.1％烯醛与过量单格氏试剂的反应产物及8％未反应的炔醇。以烯醛为起始原料计算，反应摩尔收率为91.5％。和实施例1相比，反应溶剂经过本生产系统的循环套用，溶剂的水分含量低，有助于提高炔醇双格式试剂的产品质量，从而提高炔醇双格式试剂参与的后续反应的产物收率及产品质量。
实施例2
在单格式试剂反应釜1中制备好乙基溴化镁单格式试剂的无水乙醚溶液(起始无水乙醚的水分含量为0.07wt％；单格式试剂的制备方法参见实施例1)，并预冷至-10℃；混料釜2中制备好(Z)-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇的无水乙醚溶液并预冷至-10℃，然后按单格氏试剂与炔醇化合物摩尔比为2.01:1进行进料，进料速度根据塔内液位、温度和压力等变化情况进行自动化连锁控制。分相槽上层溶剂用泵打回流至单格制备釜。连续采出炔醇双格氏试剂，送入下一反应工序与3-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛进行亲核反应。反应完后进行水解并回收溶剂得到对应的二醇粗产品，其中液相色谱检测产品：对应的二醇含量为92％，未反应的炔醇3％，未检测到烯醛与过量单格氏试剂的反应副产物。以烯醛为起始原料计算，反应摩尔收率为94.5％。
本工艺中回流套用的无水乙醚的水分含量均低于0.01％。
对比例2：
乙醚溶剂除水：向含水量为0.5～1.5％的乙醚加入计量的溴乙烷格氏试剂反应除水后，精馏得到无水乙醚，含水量0.07％左右。
反应过程：在单格式试剂反应釜1中制备好乙基氯化镁单格氏试剂的无水乙醚溶液(制备方法参见实施例1)，并预冷至-10℃，按单格氏试剂与(Z)-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇摩尔比为2.01:1投料，进行双格式反应。将采出的对应的炔醇双格式试剂按摩尔比为1.2:1与2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛进行亲核反应，反应完后进行水解并回收溶剂得到对应的二醇粗产品，其中液相色谱检测产品：对应的二醇含量为87.5％，还含有0.1％烯醛与过量单格氏试剂的反应产物及7％未反应的炔醇。以烯醛为起始原料计算，对应的二醇的收率为91.8％。
实施例3
在单格式试剂反应釜1中制备好丙基溴化镁单格式试剂的乙醚溶液(乙醚的含水量为0.07％；单格式试剂的制备方法参见实施例1)，并预冷至-5℃。混料釜2中制备好3-甲基戊-4-烯-1-炔-3-醇的乙醚溶液并预冷至-5℃，然后按单格氏试剂与炔醇摩尔比为2.4:1进行进料，进料速度根据塔内液位、温度和压力等变化情况进行自动化连锁控制。分相槽上层溶剂用泵打回流至单格制备釜。将连续采出的炔醇双格氏试剂，送入下一反应工序与3-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛进行亲核反应；反应完后进行水解并回收溶剂得到对应的二醇粗产品，其中液相色谱检测产品：对应的二醇含量为90.5％，还含有0.01％烯醛与过量单格氏试剂的反应产物及3.3％未反应的炔醇。以烯醛为起始原料计算，反应摩尔收率为93.7％。
本工艺中回流套用的乙醚溶剂的含水量低于0.01％。
实施例4
在单格式试剂反应釜1中制备好甲基氯化镁单格式试剂的异丙醚溶液(异丙醚的含水量为0.09％，单格式试剂的制备方法参见实施例1)，并预冷至-5℃，混料釜2中制备好炔丙醇的异丙醚溶液并预冷至-5℃，然后按单格氏试剂与炔醇摩尔比为4:1进行进料，进料速度根据塔内液位、温度和压力等变化情况进行自动化连锁控制。分相槽上层溶剂用泵打回流至单格制备釜。将连续采出所制备的炔醇双格氏试剂送入下一反应工序与3-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛进行亲核反应，反应完后进行水解并回收溶剂得到对应的二醇粗产品，其中液相色谱检测产品：对应的二醇含量为88.5％，还含有0.03％烯醛与过量单格氏试剂的反应产物及4％未反应的炔醇。以烯醛为起始原料计算，反应摩尔收率为93％。
本工艺中回流套用的异丙醚溶剂的含水量低于0.02％。
实施例5
在单格式试剂反应釜1中制备好甲基溴化镁单格式试剂的异丙醚溶液(起始异丙醚的含水量为0.07％，单格式试剂的制备方法参见实施例1)，并预冷至0℃，混料釜2中制备好3-甲基戊-4-烯-1-炔-3-醇的异丙醚溶液并预冷至0℃，然后按单格氏试剂与炔醇摩尔比为2.35:1进行进料，进料速度根据塔内液位、温度和压力等变化情况进行自动化连锁控制。分相槽上层溶剂用泵打回流至单格制备釜。将连续采出的所制得的炔醇双格氏试剂送入下一反应工序与3-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛反应。反应完后进行水解并回收溶剂得到对应的二醇粗产品，其中液相色谱检测产品：对应的二醇含量为90.5％，还含有0.01％烯醛与过量单格氏试剂的反应产物及3.7％未反应的炔醇。以烯醛为起始原料计算，反应摩尔收率为94％。
本工艺中回流套用的异丙醚溶剂的含水量低于0.01％。
实施例6
和实施例1相比，不同之处在于，采用两套并联的单格式试剂反应釜1和两套并联的混料釜2，将连续采出的炔醇双格式试剂与3-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛反应进行亲核反应。对应的二醇含量为93.7％，还含有0.01％烯醛与过量单格氏试剂的反应产物及1.2％未反应的炔醇。以烯醛为起始原料计算，反应摩尔收率为95.2％。
和实施例1相比，本实施例中回流套用的异丙醚溶剂的水分含量低于0.01％。炔醇双格式试剂的衍生产物的收率和纯度都有所增加，且并联设置的多套原料制备设备有助于提高炔醇双格式试剂的生产连续性，提高制备的炔醇双格式试剂的产品质量，从而提高炔醇双格式试剂参与的后续反应的产物的质量。